Врожденная цитомегаловирусная инфекция. Определение. Эпидемиология. Клиническая картина. Диагностика. Лечение.

Врожденная цитомегаловирусная инфекция – заражение плода вследствие трансплацентарной передачи цитомегаловируса от матери к плоду, реже – в интранатальном периоде. Врожденная ЦМВИ протекает в манифестной или субклинической форме и может являться причиной анте- или постнатальной гибели плода или новорожденного, а также необратимых инвалидизирующих поражений, таких как нейросенсорная тугоухость, слепота, детский церебральный паралич и задержка нервно-психического развития.

Эпидемиология:

В РФ частота серопозитивности взрослого населения составляет от 50 % до 80 %. У серопозитивных к ЦМВ женщин риск инфицирования плода и развития тяжёлых форм врождённой ЦМВИ не более 2% – вторичная ЦМВИ.

Наибольший риск инфицирования плода ЦМВ и развитие тяжелых форм заболевания отмечается в тех случаях, когда беременная переносит первичную ЦМВИ. Частота первичной ЦМВИ у женщин во время беременности не превышает 1%.

Внутриутробное инфицирование плода ЦМВ у женщин с первичной ЦМВИ достигает 40- 50%. При этом у 5-18% инфицированных детей развивается манифестная форма заболевания с тяжелым течением.

Клиническая картина

Типичный симптомокомплекс ЦМВИ:

· Гематологические нарушения (тромбоцитопения и геморрагический синдром - пурпура, петехии на коже, иногда напоминающие «пирог с черникой» - внутрикожный гемопоэз, мелена; анемия с нормобластозом)

· Неврологические нарушения – в результате перенесенного или текущего поражения головного мозга по типу энцефалита (синдром угнетения, судорожный синдром, гидроцефальный синдром)

· Хориоретинит – воспаление сосудистой оболочки и сетчатки глаза

· Поражение слухового нерва (в дальнейшем развитие нейро-сенсорной тугоухости)

· Желтуха (затяжная - может быть как гемолитическая, так и печеночная)

· Гепатоспленомегалия (следствие гепатита вызванного ЦМВ)

· Дыхательные нарушения (интерстициальная пневмония)

· Недоношенность, ЗВУР

· Образование внутричерепных кальцинатов.

Если инфицирование новорожденного происходит постнатально (при переливании инфицированной крови, через инфицированное грудное молоко) ЦМВИ протекает бессимптомно или как мононуклеозоподобный синдром, но при этом не вызывает нейросенсорных нарушений.

Клинические формы: манифестная, субклиническая. Отдельно выделяют осложнения.

Субклиническая форма характеризуется отсутствием клинических и инструментальных признаков заболевания у новорождённого.

У 15 % детей в течение первых 3-6 месяцев жизни постепенно могут формироваться осложнения: задержка психомоторного развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретинит, дефекты зубов («поздние» проявления врожденной ЦМВИ). Снижение слуха (вплоть до глухоты) может прогрессировать в течение нескольких лет. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований (ПЦР и/или ИФА).

Манифестная форма

Характеризуется поражением костного мозга, печени и нервной системы.

Клинические симптомы:

· Низкая масса при рождении

· Микроцефалия (мелкие церебральные кальцификаты вокруг желудочков),

· Геморрагический синдром:

o Сыпь по типу «черничного кекса» (внутрикожный гематопоэз)

o Мелена

o Тромбоцитопатии и коагулопатии

o Петехии или пурпура (выявляются в течение первых часов после рождения и могут персистировать несколько недель – результат геморрагического синдрома)

· Желтуха гемолитическая и печеночная (ЦМВ-ассоциированная: появляется в первые сутки после рождения и персистирует дольше физиологической)

· Гепатомегалия

· Спленомегалия

· Неврологические симптомы (угнетение безусловно рефлекторной деятельности, вплоть до комы. слабо вызываемые рефлексы, гидроцефальный синдром)

· Судороги

· Пневмония (интерстициональная)

· Патология со стороны органа зрения: хориоретинит (воспаление сосудистой оболочки глаза и сетчатки), ретинальные кровоизлияния, атрофия зрительного нерва, катаракта

· Менингоэнцефалит

· Внутрижелудочковые кровоизлияния

· Перивентрикулярные лейкомаляции

· Интерстициальный нефрит

Манифестная форма по тяжести проявлений подразделяется на:

· Легкая форма – изолированные проявления (1 или 2), клинически незначимые или транзиторные петехии, невыраженная гепато- и спленомегалия, малый размер к сроку гестации без микроцефалии, транзиторные биохимические и гематологические показатели (тромбоцитопения, анемия, повышение АЛТ и АСТ до верхних границ нормы, конъюгационная гипербилирубинемия)

· Среднетяжелая форма – персистирование (более 2 нед) биохимических/гематологических показателей или наличие 2-х легких проявлений ЦМВИ.

· Тяжелая форма – клинически и инструментальные признаки поражения ЦНС и/или жизнеугрожающее течение, в т.ч. при моноорганном поражении.

Поздние осложнения клинически проявляются по окончанию периода новорожденности:

· нейросенсорная глухота,

· энцефалопатия,

· детский церебральный паралич,

· задержка психомоторного развития и развития речи,

· трудности при учебе в школе,

· хориоретинит, атрофия зрительного нерва,

· пневмосклероз,

· цирроз печени

· поражения кишечника, почек (нефротический синдром), желез внутренней секреции – сахарный диабет (у предрасположенных лиц),

· болезни щитовидной железы. Обсуждается связь с развитием бронхиальной астмы, атеросклероза, гипертонической болезни.

Диагностика

В антенатальном периоде первичное лабораторное обследование беременных на наличие/отсутствие ЦМВ в организме проводится при постановке беременной на учет по клинико-эпидемиологическим показаниям:

 - возраст беременной младше 25 лет;

 - беременные, перенесшие (особенно, в первой половине беременности) ОРВИ-подобное заболевание с незначительными катаральными проявлениями, в сочетании с лимфаденопатией, гепатолиенальным синдромом, обнаружением в крови атипичных мононуклеаров;

 - беременные, работающие в организованных детских коллективах (ясли, детский сад, школа и др.), а также беременные, чьи дети посещают эти коллективы;

- по результатам инструментальных исследований (ультразвуковые признаки ЦМВИ плода, многоводие, увеличение плаценты)

· Изменения в коре головного мозга плода не визуализируются при УЗИ до 26 недель гестации. УЗИ следует повторять позднее данного срока. Отсутствие патологических изменений по данным УЗИ плода не гарантирует отсутствие патологии при рождении ребенка, но наличие патологических изменений по данным нейросонографии означает наличие поражения ЦНС у ребенка в 85-90% случаев.

· Исследование плода методом магнитно-резонансной томографии - более чувствительный метод диагностики. МРТ может быть проведена и до 26 недель гестационного возраста, но оптимальный срок 32–34 недели беременности.

· Проводится определение в сыворотке крови величины специфических антител классов IgM и IgG, величины авидности IgG

· определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической крови

· При наличии лабораторных и клинико-инструментальных признаков (ультразвуковые признаки ЦМВ-инфекции у плода) первичной (реактивации латентной, суперинфекции) ЦМВИ рекомендуется исследование амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе (выполняется не ранее 7 недель от предполагаемого времени начала заболевания/обострения/суперинфекции и не ранее 21-й недели гестации), методом ПЦР или вирусологическим методом (культивирование ЦМВ).

Диагностика врожденной ЦМВИ у новорожденных

Показания к углубленному лабораторно-инструментальному обследованию для исключения/верификации врожденной ЦМВИ у детей:

 − наличие у новорожденного клинических признаков врожденной инфекции безотносительно к возможной этиологии (в т.ч. лейкопения, тромбоцитопения, повышение АЛТ, АСТ, ГГТ, прямого билирубина у новорожденного)

− отрицательный результат первичного аудиологического скрининга (отрицательный аудиотест)

− выявленные во время беременности случаи первичной ЦМВИ, реактивации латентной или суперинфекция новым штаммом ЦМВ

 − субфебрилитет, гриппоподобное заболевание у матери во время беременности, не относящееся к другой специфической инфекции

 − угроза преждевременных родов

 − малый вес для ГВ в сочетании с микроцефалией

 − гистологические признаки поражения плаценты, характерные для ЦМВИ, обнаруженные при патоморфологическом исследовании последа, включая выявление антигенов ЦМВ в иммуногистохимическим или иммуноцитохимическим методами

 − признаки внутриутробной инфекции, выявленные антенатально при УЗ и МРТ исследовании плода.

Первичные исследования для этиологической верификации заболевания при подозрении на врожденную ЦМВИ у новорожденных:

1) определение ДНК ЦМВ методом ПЦР р режиме реального времени в слюне, моче, крови (при необходимости в ликворе)

Исследование необходимо провести в первые 2-3 недели жизни, лучше в первые 3 дня.

При выделении вируса после 3 недель нельзя исключить интра- и постнатальное инфицирование.

Предпочтительно исследование слюны (буккального соскоба) или мочи – большая концентрация вируса, чем в крови.

Взятие слюны необходимо проводить через 90 мин после кормления.

2) Исследование сыворотки крови новорожденного одновременно количественно на Ig M и Ig G к антигенам ЦМВ методом ИФА

Специфические Ig M в первые дни жизни свидетельствуют о первичной инфекции, но они не всегда выявляются при врожденной ЦМВИ, и встречаются ложноположительные результаты.

Специфические Ig G у новорожденного нередко присутствуют в высоком титре, однако концентрация трансплацентарно переданных антител уменьшается уже в течение 3 нед.

Персистенция или повышение титра специфических Ig G может указывать на наличие инфекции (при условии отсутствия трансфузии препаратов иммуноглобулинов).

Дополнительно используется определение авидности Ig G.

Дообследование с целью исключения органных поражений:

1. Клиника – исключить пороки развития, неврологическую симптоматику, нарушения гемостаза, патологическую желтуху, гепато- и спленомегалию, симптомы холестаза, энтероколита, пневмонии.

2. Лабораторная неспецифическая диагностика: клинический анализ крови (тромбоцитопения, нейтропения и др.), биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубин и фракции, общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, глюкоза, электролиты). По показаниям - коагулограмма, ликворограмма, иммунный статус.

3. Инструментальная диагностика - верификация органных поражений: рентгенография органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, почек, НСГ, ЭХО-КГ, ЭКГ, ОАЭ, МРТ головного мозга.

4. Консультация инфекциониста (в спорных случаях, факультативно), невролога, офтальмолога (хориоретинит), сурдолога в катамнезе.

Критерии диагностики врожденной ЦМВИ

Диагноз «Врожденная ЦМВИ, манифестная форма» устанавливается новорожденному при наличии клинико-лабораторных проявлений заболевания и этиологической верификации любым из перечисленных способов:

 - положительной ПЦР в биологических субстратах у новорожденного (слюна, моча, кровь и, при необходимости, ликвор). ПЦР тест мочи обладает 100% чувствительностью и 99% специфичностью;

 - отсутствием снижения величины специфических Ig G в сыворотке крови ребенка при их определении в возрасте 6 недель (в сравнении с исходным уровнем величина снижается менее чем на 40%);

 - сероконверсией (нарастание специфических Ig G и/или появление Ig M) при условии выполнения исследования в ОДНОЙ и ТОЙ ЖЕ лаборатории, ОДНИМ и ТЕМ ЖЕ методом.

Диагноз «Врожденная ЦМВИ, субклиническая форма» устанавливается ребенку первого года жизни при отсутствии клинических проявлений заболевания в период новорожденности и этиологической верификации способом, перечисленным для манифестной формы врожденной острой ЦМВИ.

Лечение

При выявлении признаков острой первичной (обострения латентной/суперинфекции новым штаммом) ЦМВИ у беременной для предупреждения вертикальной трансмиссии показано лечение:

 - на любом сроке гестации: иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный – 1 мл (100 МЕ)/кг массы беременной внутривенно один раз в сутки с интервалом между введениями 48 часов, на курс – три введения

 При невозможности назначения антицитомегаловирусного иммуноглобулина допустимо введение нормального человеческого иммуноглобулина с учетом наличия в препарате антицитомегаловирусных антител в силу высокой встречаемости в популяции в дозе 25-50 мг в/в 1 раз в 24 часа. Курс 3-5 введений;

Антенатальная терапия

Применение гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина (Неоцитотект) 200 МЕ/кг/сут в/в в течение 3 дней

Лечение тяжелой формы врожденной ЦМВ-инфекции (энцефалит, гепатит, миокардит, хориоретинит и другие поражения внутренних органов)

· Принимается после врачебного консилиума

· Старт терапии: Ганцикловир 5 мг/кг массы тела в сутки путем двукратных внутривенных инфузий 14-21 день.

· С последующим переходом на валганцикловир, внутрь разовая доза 5 мг/кг 2 раза в сутки.

· Длительность лечения до 6 месяцев.

· При поражении ЦНС длительность лечения 6 месяцев. Ганцикловир – очень токсичный препарат (миелотоксичен), поэтому применяется только при тяжелых формах заболевания. Механизм действия – торможение репликации вируса путем блокирования ДНК-полимеразы вируса.

· Одновременно возможно назначение антицитомегаловирусного иммуноглобулина - (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) - всего 3-6 введений

Лечение среднетяжелой формы врожденной ЦМВ-инфекции:

· Принимается после консилиума с привлечением специалистов (врач-инфекционист).

· Длительность лечения определяется консилиумом от 6 недель до 6 месяцев.

· В случае обнаружения изолированного снижения слуха рекомендовано лечение ганцикловиром или валганцикловиром длительностью 6 месяцев.

· Одновременно возможно назначение антицитомегаловирусного иммуноглобулина (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) - всего 3-6 введений.

Лечение легкой формы врожденной ЦМВ-инфекции:

· При развитии легкой формы (изолированное повышение трансаминаз, желтуха, петехиальная сыпь, изолированная ЗВУР) не более, чем с 2-мя перечисленными изменениями, лечения не требуется.

· Возможно назначение антицитомегаловирусного иммуноглобулина (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) - всего 3-6 введений

Лечение субклинической формы врожденной ЦМВИ:

· НЕ рекомендуется лечение противовирусными препаратами

· Возможно назначение антицитомегаловирусного иммуноглобулина (1 мл/кг капельно каждые 48 часов) - всего 3-6 введений.

Инфа для любознательных

Патогенез:

Источник инфекции – инфицированная мать, причем имеет место как первичная инфекция матери (инфицирование матери ЦМВ во время беременности), так и вторичная инфекция матери (существующий в организме матери ЦМВ активизируется при условиях относительного имунодефицита, каким является беременность). Наиболее высок риск инфицирования плода и развития у него тяжелых проявлений цитомегалии при первичном инфицировании матери во время беременности. Инфицирование матери возможно воздушно-капельным путем, контактным путем (через слюну при поцелуях), половым путем.

Пути передачи:

· антенатальный – трансплацентарное проникновение вируса в организм плода с кровью;

· интранатальный – в процессе родов при аспирации плодом окололодных вод и секретов родовых путей содержащих ЦМВ.

Попадая в организм вирус сливается с мембраной клеток и попадает внутрь клетки, где происходит его репликация (при этом пораженные цитомегаловирусом клетки имеют характерный вид – «совиный глаз» - резко увеличенное ядро и тонкая протоплазма), после репликации в кровоток выходят дочерние вирусные частицы покрытые толстой оболочкой из компонентов мембран разрушенной клетки и поражают другие клетки. Цитомегаловирус поражает печень, почки, головной мозг и другие паренхиматозные органы, а также органы кроветворения.