Средства, уменьшающие массу или объём циркулирующей крови (ОЦК).

- диуретики

- «петлевые» диуретики (фуросемид, этакриновая кислота)

- тиазиды (гидрохлортиазид, циклометиазид).

 

Вопрос 14

Сосудорасширяющие антигипертензивные средства. Классификация. Нервная регуляция системного артериального давления. Фармакологическая характеристика антигипертензивных средств центрального и периферического нейротропного действия. Применение.

 

Сосудорасширяющие антигипертензивные средства подразделяются на 2 группы:

- нейротропного действия

- миотропного действия

 

Нейротропные средства:

1. Центрального действия:

а) стабилизаторы психоэмоционального состояния – бензодиазепиновыеанксиолитики;

б) стимуляторы центральных адренергических рецепторов – клонидин (клофелин);

в) стимуляторы имидазолиновых рецепторов – моксонидин;

 

2. Периферического действия:

а) ганглиоблокаторы (пентамин)

б) симпатолитики (препараты резерпина)

в) Альфа1 – адреноблокаторы (празозин, доксазозин); Бета – адреноблокаторы (анаприлин, атеналол, метопролол).

 

Вещества миотропного действия:

1. Миотропныеспазмолотики – натрия нитропруссид, магния сульфат, но-шпа, папаверин, дибазол.

2. Блокаторы Ca- каналов – верапамил, нифедипин, амлодипин, дилтиазем

 

Регуляция системного артериального давления

Осуществляется за счет изменений сосудистого тонуса, работы сердца и ОЦК. Высшим регуляторным центром является гипоталамический сосудодвигательный центр, который контролирует бульбарный сосудодвигательный центр, который в свою очередь связан со спинальным сосудодвигательным центром. Гипоталамус находится под влиянием коры головного мозга с одной стороны и лимбических структур - с другой. На периферии системное АД регулируется ганглиями симпатической нервной системы, затем пресинаптическая часть и постсинантичеекие образования в адренергическом синапсе, где заложены а-адренорецепторы. Кроме того, важную роль играет ионный состав (содержание магния, калия) вазопрессин. Симпатические нервы, иннервируя почки возбуждают Бета - адренорецепторы, в результате выделяется ренин, который контролирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который в свою очередь под влиянием ангиотензинпревращающего фермента превращается в ангиотензин II, который воздействует на ангиотензиновые рецепторы, заложенные в сосудах и вызывает их сужение. Кроме этого ангиотензин II усиливает выброс альдостерона корой надпочечников и выход катехоламинов мозговым вещеетвом. Альдостерон, влияя на почки, вызывает задержку натрия и жидкости и как следствие увеличивается ОЦК и следовательно происходит повышение АД. Катехоламины вызывают сужение сосудов и повышение АД. Ангиотензин II усиливает выработку вазопрессина.

 

Клофелин

Механизм действия: В продолговатом мозге находятся ядра солитарного тракта, нейроны которых имеют расположенные постсинаптически a₂-адренорецепторы и имидазолиновановые рецепторы. Клофелин стимулирует эти рецепторы. При возбуждении этих рецепторов возникает нервный импульс, который идет по двум путям:

1. К тормозным нейронам продолговатого мозга, которые возбуждаются и оказывают угнетающий эффект на СДЦ - тонус СДЦ снижается ® это ведет к уменьшению нисходящей стимулирующей импульсации, идущей от СДЦ к сердцу и сосудам (по пре- и постганглионарным симпатическим волокнам) - т.е. снижаются симпатические влияния на сердце и сосуды ® уменьшается работа сердца и ОПСС ® снижается АД.

2. К центру блуждающего нерва, тонус которого повышается ® соответственно повышаются парасимпатические влияния на сердце ® работа сердца уменьшается.

 

Снижение тонуса симпатических нервов ведет также к уменьшению выработки ренина клетками ЮГА почек, т.к. в них находятся b-адренорецепторы, это приводит к снижению образования ангиотензина II, обладающего сосудосуживающими свойствами. Это основной МД клофелина; кроме того он стимулирует периферические пресинаптическиеa₂-адренорецепторы, физиологическая роль которых заключается в осуществлении обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина в адренергических синапсах. При стимуляции этих рецепторов высвобождение норадреналина из варикозных утолщений уменьшается ® симпатические влияния на сердце и сосуды уменьшаются, что сопровождается снижением АД.

 

Фармакокинетика: хорошо всасывается из ЖКТ;

При приеме внутрь: начало действия - через 30-60 мин, пик действия - через 2-4 ч; продолжительность действия - 6-12 ч;

При сублингвальном приеме: начало действия - через 15-30 мин;

При в/м введении: начало действия - через 30-60 мин;

При в/в введении - начало действия - через 3-5 мин, выделяется в основном почками.

Применение: 1) при гипертензивных кризах

                  2) при обострении АГ

Назначается по 0,075 - 0,3 мг ´ 3-4 раза в сутки не более 4-х недель.

Побочные эффекты:

- седативный и снотворный эффекты (в больших дозах может вызвать наркотическое состояние);

- задержка Na и воды в организме;

- понижение активности слюнных и желудочных желез;

- запоры.

К клофелину быстро развивается привыкание. При его резкой отмене может наблюдаться синдром отмены, по клинике напоминающий ГК при феохромацитоме (резкое повышение АД, тахикардия, мышечная дрожь, бессонница, потливость), что обусловлено гиперсимпатикотонией (т.к. понижение АД при приеме клофелина вызывает компенсаторные реакции в организме, направленные на повышение АД, которые проявляют себя лишь при отмене клофелина). Нередко на фоне приема клофелина заболевание приобретает кризовый характер. Отменять препарат следует постепенно.

В России клофелин необоснованно широко включается в терапию АГ, тогда как в большинстве стран он служит преимущественно для купирования кризов. Гуанфацин, Моксонидин действуют более продолжительно (их принимают 1 раз в сутки), Метилдофу - 2-3 раза в сутки.

 

Моксонидин стимулирует в основном имидазолиновые рецепторы в продолговатом мозге, у него отсутствует седативный эффект.

 

Ганглиоблокаторы (пентамин)

Механизм действия: блокируют Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны в вегетативных ганглиях ® тем самым нарушают проведение импульсов по ВНС к эффектору. Гипотензивное действие обусловлено блокадой постсинаптческих Н-холинорецепторов в симпатических ганглиях, что ведет к снижению импульсации в постганглионарном адренергическом волокне ®< возбуждаются a₁-адренорецепторы в сосудах, b₁-адренорецепторы в миокарде ® понижается тонус ГМК сосудов и миокрда® уменьшаются ОПСС и работа сердца ® понижается АД (основной эффект все же расширение сосудов). Гипотензивный эффект очень выраженный, но непродолжителен.

 

Фармакокинетика: - при в/в введении - начало действия через 3-5 мин;

- при в/м введении - начало действия через 20-30 мин;

- продолжительность действия бензогексония, пентамина - 2-6 ч, гигрония - 10-15 мин (после прекращения в/в инфузии).

Применение: - гипертензивные кризы (т.к. действие яркое, но непродолжительное и много ПЭ). Инъекции бензогексония, пентамина можно повторять - 3-4 раза в сутки.

Побочные эффекты: 1) связанные с блокадой парасимпатических ганглиев:

- понижение моторной и секреторной функций ЖКТ (вплоть до развития кишечной непроходимости - паралитического имуса; дисфагии)

- понижение тонуса мышц мочевого пузыря ® нарушение мочеиспускания;

- нарушение аккомодации; мидриаз;

2) ортостатическая гипотензия.

 

К ганглиоблокаторам относительно быстро развивается привыкание.