Вещества антидеполяризующего типа действия, применяемые для лечения тахиаритмий

Вопрос №1,2,3

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды - соединения растительного происхождения, обладающие кардиотонической активностью. Содержатся во многих растениях: наперстянка, горицвет весен­ний, ландыш майский, обвойник, строфант. В структуре сердечных гликозидов можно выделить две части:

1. сахаристую (гликон) – отвечает за фармакокинетику –

· растворимость (все водорастворимые СГ действуют быстрее и выводятся через почки, а СГ с высокой липоидотропностью действуют медленнее, выводятся с желчью);

· всасывание,

· распределение органических веществ.

· от него зависит степень структурной близости СГ к естественным сахарам – чем ближе, тем лучше усваиваются.

· от него зависит связывание СГ с альбуминами: чем прочнее связь, тем дольше действует препарат.

 

Прочно фиксируется в тканях и обладает высокой степенью кумуляции - дигитоксин. Гликозиды, не образующие прочных комплексов с белками, действующие непродолжительно и мало кумулирующие - строфантин и коргликон. Промежуточное положение занимают дигоксин и целанид.

 

2. несахаристую (агликон) – оказывает кардиотоническое действие и отвечает за фармакодинамику – эффекты и механизмы их наступления. От естественных стероидов агликон отличает ненасыщенная группа, которая определяет тропизм СГ к миокарду.

Кроме гликона и агликона выделяют гормоны и холестерин в структуре сердечных гликозидов.

 

Классификация (по скорости и продолжительности действия):

1. Быстрого и короткого действия

· Препараты строфанта (строфантин, настойка строфанта)

· Препараты ландыша (коргликон, настойка ландыша)

2. Средней продолжительности действия

· Препараты горицвета (адонизид, настой травы горицвета)

· Препараты наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид, лантозид)

3. Длительного действия

· Препараты наперстянки пурпуровой (дигитоксин, гитоксин, кордигит; порошок и настой листьев наперстянки)

 

Кардиотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено агликоном.

 

Сердечные гликозиды являются основной группой лекарственных препаратов, приме­няемых для лечения острой и хронической недостаточности сердца, при которой ослабление сократительной способности миокарда приводит к декомпенсации сердечной деятельности. Снижается КПД, нарушается ионное равновесие, белковый и липидный обмен, ресурсы сердца исчерпываются. Падает ударный объем с последующим нарушением кровообращения, вследст­вие чего повышается венозное давление, развивается венозный застой, нарастает гипоксия, что способствует учащению сердечных сокращений (тахикардия), замедляется капиллярный крово­ток, возникают отеки, уменьшается диурез, появляется цианоз и одышка.

 

Фармакодинамнческие эффекты сердечных гликозидов обусловлены их влиянием на сердечно-сосудистую (кардиотоническое действие), нервную системы, почки и другие органы.

 

Механизм кардиотонического действия связывают с влиянием сердечных гликозидов на обменные процессы в миокарде.

· они взаимодействуют с транспортной Na⁺, К⁺-АТФазы мембраны кардиомиоцитов, снижая активность фермента. Из­меняется ионный баланс в миокарде: снижается внутриклеточное содержание ионов калия и повышается концентрация ионов натрия в миофибриллах. Это способствует увеличению со­держания в миокарде свободных ионов кальция за счет освобождения их из саркоплазматического ретикулума. Увеличение содержания свободных ионов кальция в миофибриллах способ­ствует образованию сократительного белка (актомиозина). Сердечные гликозиды нормализуют метаболические процессы и энергетический обмен в сердечной мышце, повышают сопряжен­ность окислительного фосфорилирования. Систола становится мощной и короткой (положи­тельное инотропное действие).

· Усиление систолы приводит к увеличению ударного объема, из полости сердца в аорту выбрасывается больше крови, повышается артериальное давление, раздражаются прессо- и ба-рорецепторы, рефлекторно возбуждается центр блуждающего нерва и урежается ЧСС – происходит удлинение диастолы. Она становится более продолжительной, что создает условия для отдыха и питания миокарда, восстановления энергозатрат (отрицательное хронотропное действие).

· сердечные гликозиды способны тормозить проведение импульсов по проводящей сис­теме сердца, вследствие чего удлиняется интервал (PQ) между сокращениями предсердий и желу­дочков (отрицательное дромотропное действие).

Таким образом, сердечные гликозиды нормализуют гемодинамические показатели (увеличивается ударный и минутный объем сердца), при этом устраняются застойные явления: исчезает тахикардия, одышка, уменьшается цианоз, снимаются отеки, увеличивается диурез.

Экстракардиальные эффекты СГ. Некоторые сердечные гликозиды оказывают седативный эффект на ЦНС (гликозиды горицвета, ландыша). Мочегонное действие сердечных гликозидов в основном обусловлено улучшением работы сердца, однако имеет значение и их прямое стимулирующее влияние на функцию почек. Сердечные гликозиды уменьшают уровень альдостерона (аналогия химического строения) и тоже увеличивают диурез.

Показания к назначению сердечных гликозидов. Острая и хроническая сердечная недоста­точность, мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия.

Лечение острой сердечной недостаточности заключается в разрыве порочного круга:

1. Назначением диуретиков;
2. Ингибиторов альдостеронпревращающих ферментов
3. Вазоделятаторами (α-адреноблокаторы)
4. Кардиотоническими веществами (β₁-адреномиметики)
5. Назначение сердечных гликозидов в последнюю очередь

 

 

При длительном назначении гликозидов возможна передозировка (кумуляция).

Симптомы интоксикации сердечными гликозидами.

1. Боль в эпигастрии, тошнота, рвота:

2. кардиальные симптомы - резкая брадикардия, тахиаритмия, нарушение атриовентрикулярной про­водимости; боль в сердце;

3. в тяжелых случаях - нарушение функции зрительного анализатора (нарушение цветового зрения - ксантопсия).

4. Снижается диурез;

5. нарушаются функции нервной системы (возбуждение, галлюцинации и др.).

Лечение интоксикации

1. начинают с отмены гликозида.
2. Назначают препараты калия
1. калия хлорид,
2. панангин, аспаркам
3. калия оротат.

так как гликозиды снижают содержание ионов калия в сердечной мышце.

3. Для того, чтобы восстановить активность тАТФазы (в качестве антагонистов сердечных гликозидов по влиянию на транспортнуюАТФазу) используют

1. унитиол
2. дифенин.

4. Поскольку сердечные глико­зиды увеличивают количество ионов кальция в миокарде, можно назначать препараты, связы­вающие эти ионы:

1. динатриевую соль этилен-диаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА)
2. цитраты.

5. Для устранения возникающих аритмий применяются

Лидокаин,

Дифенин,

Пропранолол

4. другие противоаритмические средства.

Также есть принципы назначения СГ:

· 1 фаза лечения (насыщающая) – вначале назначают такую дозу, которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта

· 2 фаза лечения (поддерживающая) – когда препараты назначают в малых дозах, достаточных для поддержания достигнутой компенсации – у некоторых больных может быть пожизненной или очень длительной. Компенсирует то количество препарата, которое подвергается элиминации.

 

Есть 3 основных метода дигитализации (достижения дозы насыщения):

· Быстрая – лечение начинается с дозы насыщения, которая быстро достигается (в течение 24-36 часов). Используется редко, так как существует вероятность передозировки.

· Умеренно быстрая – применение средних доз с достижением эффекта через 2-5-7 дней. Препарат назначается дробно.

· Медленная – малые дозы СГ, практически равные поддерживающей дозе.

 

По физико-химическим свойствам СГ делятся на 2 группы: по лярные и неполярные (принадлежность к той или иной группе определяется количеством полярных групп, содержащихся в молекуле АГЛИКОНА.

1. Полярные – строфантин, коргликон - 4-5 таких групп

2. Относительно полярные – дигоксин, целанид – 2-3 таких группы

3. Неполярные – дигитоксин – не более 1 группы

Чем больше полярна молекула СГ, тем больше ее растворимость в воде и тем меньше растворимость в липидах. Полярные молекулы (строфантин, коргликон) мало растворимы в липидах, значит плохо всасываются в ЖКТ. Поэтому их нужно вводить в/в.

Выведение гидрофильных гликозидов осуществляется через почки.

Дигитоксин является одним из основных гликозидов наперстянки (пурпуровой). Действие его начинается через 2-3 ч, максимальный эффект достигается через 8-12 ч и сохраняется до 2-3 нед. При повторном применении дигитоксин способен к накоплению (кумуляции).

Дигоксин выделенный гликозид из наперстянки шерстистой, который действует быстрее и менее дли­тельно - (до 2-4 сут.), в мен ьшей степени накапливается в организме по сравнению с дигитоксином.

Целанида /изоланид/ Еще быстрее и короче действие также получаем из наперстянки шерстистой. Поскольку препараты наперстянки действуют относительно медленно, но дли­тельно, их целесообразно применять для лечения хронической сердечной недостаточности, а также при сердечных аритмиях. Целанид, учитывая его фармакокинетику, можно назначать при острой сердечной недостаточности внутривенно.

Препараты горицвета весеннего (адонизид), обладают меньшей активностью, дейст­вуют быстрее (через 2-4 ч) и короче - (1-2 сут). Учитывая успокаивающий эффект, их назначают при неврозах, повышенной возбудимости (микстура Бехтерева).

Препараты строфанта очень хорошо растворимы в воде, плохо всасываются из желу­дочно-кишечного тракта. При парентеральном введении они действуют быстро и мощно. Гли­козид строфанта строфантин вводят обычно внутривенно. Действие наблюдается через 5-10 мин. Применяется строфантин при острой сердечной недостаточности, возникающей при декомпенсированных пороках сердца, инфаркте миокарда, инфекциях, интоксикациях и т.д.

Препараты ландыша: Коргликонсодержит сумму гликозидов ландыша применяется внутривенно при острой сердечной недостаточности. Галеновый препарат - настойка ланды­ша при приеме внутрь оказывает слабое стимулирующее действие на сердце и успокаивающее на ЦНС, может увеличить активность и токсичность сердечных гликозидов.

 

Изменение ЭКГ:

1. Изменение ширины комплекса QRS (он становится уже, короче) – систолическое действие

2. Изменение интервала R-R (характеризует ЧСС) – удлинение (показатель диастолического действия).

3. PQ (время передачи сигнала от предсердий к желудочкам) – увеличивается (из-за замедления проводимости)

4. Депрессия или инверсия зубца Т

 

Вопрос №4.

Негликозидные кардиотонические средства – вещества, которые влияют на возбудимость миокарда, действуя через адренергические механизмы. Мишенью являются В1адренорецепторы сердечной мышцы.

Кардиотоническое действие связано со стимуляцией В1адренорецепторов сердца, при этом активируется аденилатциклаза, что приводит к увеличению содержания цАМФ в кардиомиоцитах и увеличивается концентрация ионов кальция – возрастает сила сердечных сокращений.

Классификация:

Средства, повышающие содержание цАМФ и ионов Са в кардиомиоцитах:

1. Средства, стимулирующие В1адренорецепторы:

· Дофамин

· Добутамин

2. Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу 3:

· Амринон

 

Дофамин – действует на дофаминовые рецепторы, стимулирует альфа и бета адренорецепторы, оказывает положительное ионотропное действие (за счет стимуляции В1адренорецепторов сердца), применяется при кардиогенном шоке, может вызывать тахикардию и аритмию.

 

Добутамин – действует более избирательно, является В1адреномиметиком, характеризуется выраженной кардиотоничской активностью, применяется при непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.

 

Амринон – повышает сократительную активность миокарда, вызывает вазодилятацию, применяют только кратковременно (в/в) при острой сердечной недостаточности, может вызывать небольшую гипотензию и иногда сердечные аритмии.

 

Вопрос №5

Противоаритмические средства – группа лекарственных средств, применяемых при нарушениях сердечного ритма, таких как экстрасистолия, мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия.

По причине возникновения аритмии подразделяются на

1. Аритмии, связанные с чрезмерной активацией клеточных мембран – тахиаритмии

2. Аритмии, связанные с чрезмерной гиперполяризацией клеточных мембран – блокады

 

Классификация:

Побочные эффекты:

1. Атаксия, нистагм, нарушение психики, артралгии, брадикардия, гипотония. При длительном использовании препарата возможны диспепсия, гиперплазия дёсен, анемия, остеопатия.

 

Верапамил – блокатор кальциевых каналов - угнетение входящего медленного кальциевого тока, обусловленном блоком потенциалзависимых кальциевых каналов. В итоге происходит угнетение проводимости и увеличение рефрактерного периода в предсердно-желудочковом узле. Благодаря этому эффекту верапамил препятствует поступлению к желудочкам стимулов чрезмерно высокой частоты, что нормализует их деятельность. Кроме того, он подавляет автоматизм синусно-предсердного узла, снижая скорость диастолической деполяризации.

 

Применяют при:

1. Коронарной недостаточности

2. Суправентрикулярных тахиаритмиях, предсерднфх тахиаритмиях

3. Стенокардии

Синусовый ритм может восстановиться уже сразу после в/в введения или во время

 

Побочные эффекты:

1. Ослабление сердечных сокращений, падение АД, блокады, обстипация (запор, если по-русски)

Амиодарон – блокатор калиевых каналов – выраженная противоаритмическая активность. Противоаритмическая активность развивается медленно. При длительном применении амиодарон вызывает увеличение продолжительности ПД и эффективного рефрактерного периода предсердий, желудочков и предсердно-желудочкового узла (а реполяризация замедляется). Замедление реполяризации связано с блокадой калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардиомиоцитов). Основой противоаритмической активности является снижение автоматизма, проводимости и возбудимости синусно-предсердного и предсердно-желудочкового узлов.

 

Применяют при:

1. Миокардит и ХСН

2. Суправентрикулярных и желудочковых аритмиях

3. Стенокардии

4. Фибрилляции и трепетании предсердий

Вопрос №6

Фармакологическая характеристика веществ деполяризующего типа действия:

В эту группу входят средства, повышающие процессы возбудимости и проводимости в сердечной мышце, а также средства, устраняющие тормозящее влияние на них блуждающего нерва.

1. М-холиноблокаторы (атропин) - устраняют влияние блуждающего нерва на сердце и эффективны при резкой брадикардии, обусловленной его активностью. Препарат назначают при синусовой брадикардии, интоксикации СГ, СА- и АВ-блокадах.

2. Адреномиметики – возбуждая бета1 адренорецепторы сердца, увеличивают содержание цАМФ и активность ионов кальция, что улучшает АВ-проводимость, повышает возбудимость миокарда.

Препараты этой группы назначают при резкой брадикардии, АВ-БЛОКАДЕ, приступах болезни Адама-Стокса.

Вопрос№7

Классификация антиангинальных средств:

Вопрос №8

Нитраты

Клеточное действие: они имитируют естественный расслабляющий фактор, вызывающий расширение сосудов. NO является ЭРФ, который в естественных условиях

 

1. образуется из альфа аргинина, который при участии синтазы трансформируется в альфа-цитруллин и при этом выделяется свободный оксид азота;

2. NO активирует гуанилатциклазу, которая обеспечивает превращение ГТФ в цГМФ

3. цГМФ через внутриклеточные киназы способствует связыванию кальция, что затрудняет взаимодействие актина с миозином и гладкая мускулатура расслабляется.

Нитраты служат источником NO2, который в стенке превращается в NO. Улучшается кровоток и питание нормализуется.

 

Системное действие:

1. способствуют расширению вен-понижение венозного давления-уменьшение венозного возврата к сердцу-уменьшение пренагрузки на миокард-снижение работы сердца-снижение потребности в кислороде

2. из-за того, что уменьшается преднагрузка на сердце-экстравазальная компрессия (падение диастолического давления на стенки сосудов) и расширяются субэндотелиальные сосуды-улучшается коронарное кровообращение

3. способствуют расширению артерий – падает системное АД – падает постнагрузка на миокард – сердце слабее сокращается и уменьшается потребность в кислороде

4. влияют на реологические свойства крови: обладают дезагрегантным действием (так как нитраты усиливают выработку простоциклина, который вырабатывается в эндотелии сосудов и является дезагрегантом) + снижают выработку тромбоксана в тромбоцитах = снижение вязкости крови – проходимость сосудов лучше

5. блокируют рефлексы, которые вызывают сужение коронарных сосудов

 

Нитроглицерин – быстродействующее вещество (его используют для купирования приступов стенокардди). Быстро всасывается (его действие начинается через 2-3 минуты и длится около 30 минут). Вводят под язык в таблетках или капсулах с 1% масляным раствором нитроглицерина, 1% спиртовый раствор, 2% мазь.

Побочные эффекты: головная боль, которая связана с быстрым расширением сосудов ТМО; головокружение; тахикардия; артериальная гипотензия. Осложнения выражены после первых приемов препарата. Интенсивность головной боли снижается при сохранении кардиальных эффектов препарата. У пролонгированных препаратов с нитроглицерином – недостаток – к ним быстро формируется толерантность.

 

Сустак, нитронг – микрокапсулированная пролонгированная форма нитроглицерина, используют для предупреждения приступов стенокардии. Действие начинается через 1-15 минут и сохраняется около 4х часов (сустак), до 7-8 часов (нитронг).

 

Тринитролонг – пластинки с нитроглицерином на слизистую оболочку десен для предупреждения приступов стенокардии.

 

Нитросорбид, изосорбида мононитрат - сходны по строению и действию с нитроглицерином, эффективны при назначении внутрь и действуют в течение нескольких часов (нитросорбид - 4-5 ч., изосорбида мононитрат - 8-10 ч.). Применяются в основном для предупреждения приступов стенокардии. При применении этих препаратов по сравнению с нитроглицерином менее выражены артериальная гипотензия и головная боль.

 

Вопрос №9

Миотропные средства

Вопрос №10

Нитраты

Клеточное действие: они имитируют естественный расслабляющий фактор, вызывающий расширение сосудов. NO является ЭРФ, который в естественных условиях

 

4. образуется из альфа аргинина, который при участии синтазы трансформируется в альфа-цитруллин и при этом выделяется свободный оксид азота;

5. NO активирует гуанилатциклазу, которая обеспечивает превращение ГТФ в цГМФ

6. цГМФ через внутриклеточные киназы способствует связыванию кальция, что затрудняет взаимодействие актина с миозином и гладкая мускулатура расслабляется.

Нитраты служат источником NO2, который в стенке превращается в NO. Улучшается кровоток и питание нормализуется.

 

Системное действие:

6. способствуют расширению вен-понижение венозного давления-уменьшение венозного возврата к сердцу-уменьшение пренагрузки на миокард-снижение работы сердца-снижение потребности в кислороде

7. из-за того, что уменьшается преднагрузка на сердце-экстравазальная компрессия (падение диастолического давления на стенки сосудов) и расширяются субэндотелиальные сосуды-улучшается коронарное кровообращение

8. способствуют расширению артерий – падает системное АД – падает постнагрузка на миокард – сердце слабее сокращается и уменьшается потребность в кислороде

9. влияют на реологические свойства крови: обладают дезагрегантным действием (так как нитраты усиливают выработку простоциклина, который вырабатывается в эндотелии сосудов и является дезагрегантом) + снижают выработку тромбоксана в тромбоцитах = снижение вязкости крови – проходимость сосудов лучше

10. блокируют рефлексы, которые вызывают сужение коронарных сосудов

 

Нитроглицерин – быстродействующее вещество (его используют для купирования приступов стенокардди). Быстро всасывается (его действие начинается через 2-3 минуты и длится около 30 минут). Вводят под язык в таблетках или капсулах с 1% масляным раствором нитроглицерина, 1% спиртовый раствор, 2% мазь.

Побочные эффекты: головная боль, которая связана с быстрым расширением сосудов ТМО; головокружение; тахикардия; артериальная гипотензия. Осложнения выражены после первых приемов препарата. Интенсивность головной боли снижается при сохранении кардиальных эффектов препарата. У пролонгированных препаратов с нитроглицерином – недостаток – к ним быстро формируется толерантность.

 

Сустак, нитронг – микрокапсулированная пролонгированная форма нитроглицерина, используют для предупреждения приступов стенокардии. Действие начинается через 1-15 минут и сохраняется около 4х часов (сустак), до 7-8 часов (нитронг).

 

Тринитролонг – пластинки с нитроглицерином на слизистую оболочку десен для предупреждения приступов стенокардии.

 

Нитросорбид, изосорбида мононитрат - сходны по строению и действию с нитроглицерином, эффективны при назначении внутрь и действуют в течение нескольких часов (нитросорбид - 4-5 ч., изосорбида мононитрат - 8-10 ч.). Применяются в основном для предупреждения приступов стенокардии. При применении этих препаратов по сравнению с нитроглицерином менее выражены артериальная гипотензия и головная боль.

Вопрос №11

Антиангинальные средства, понижающие потребность сердца в кислороде (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, вещества метаболического действия.

Понизить потребность миокарда в кислороде можно:

1. Устранить симпатические влияния на миокард, ослабить его работу, а значит понизить его потребность в кислороде, (бета адреноблокаторы)
2. Ликвидировать гипоксию можно вмешавшись в сердечный метаболизм, (см. классификацию).

Бета адреноблокаторы

Антиангинальный эффект связан с блоком бета-адренорецепторов сердца и устранением адренергических влияний. Это проявляется в уменьшении частоты и силы сердечных сокращений. Работа сердца уменьшается, в связи с чем падает потребность миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект также способствует разгрузке сердца. Определенноезначение имеет также их влияние на ЦНС в виде анксиолитического эффекта. Обладают противоаритмическим действием, антигипертензивным (за счет снижения выработки ренина), замедляют ритм, понижают постнагрузку на миокард, вызывают гипотензию но не сразу (на 2-й, 3-й день), оказывают дезагрегантное действие, увеличивают микроциркуляцию, обладают психоседативным действием.

Анаприлин - неизбирательного действия. Остальные кардиоселективные (Р1- адрсноблокаторы: метопролол, талинолол, атенолол).

Вопрос 14

Сосудорасширяющие антигипертензивные средства. Классификация. Нервная регуляция системного артериального давления. Фармакологическая характеристика антигипертензивных средств центрального и периферического нейротропного действия. Применение.

 

Сосудорасширяющие антигипертензивные средства подразделяются на 2 группы:

- нейротропного действия

- миотропного действия

 

Нейротропные средства:

1. Центрального действия:

а) стабилизаторы психоэмоционального состояния – бензодиазепиновыеанксиолитики;

б) стимуляторы центральных адренергических рецепторов – клонидин (клофелин);

в) стимуляторы имидазолиновых рецепторов – моксонидин;

 

2. Периферического действия:

а) ганглиоблокаторы (пентамин)

б) симпатолитики (препараты резерпина)

в) Альфа1 – адреноблокаторы (празозин, доксазозин); Бета – адреноблокаторы (анаприлин, атеналол, метопролол).

 

Вещества миотропного действия:

1. Миотропныеспазмолотики – натрия нитропруссид, магния сульфат, но-шпа, папаверин, дибазол.

2. Блокаторы Ca- каналов – верапамил, нифедипин, амлодипин, дилтиазем

 

Клофелин

Механизм действия: В продолговатом мозге находятся ядра солитарного тракта, нейроны которых имеют расположенные постсинаптически a₂-адренорецепторы и имидазолиновановые рецепторы. Клофелин стимулирует эти рецепторы. При возбуждении этих рецепторов возникает нервный импульс, который идет по двум путям:

1. К тормозным нейронам продолговатого мозга, которые возбуждаются и оказывают угнетающий эффект на СДЦ - тонус СДЦ снижается ® это ведет к уменьшению нисходящей стимулирующей импульсации, идущей от СДЦ к сердцу и сосудам (по пре- и постганглионарным симпатическим волокнам) - т.е. снижаются симпатические влияния на сердце и сосуды ® уменьшается работа сердца и ОПСС ® снижается АД.

2. К центру блуждающего нерва, тонус которого повышается ® соответственно повышаются парасимпатические влияния на сердце ® работа сердца уменьшается.

 

Снижение тонуса симпатических нервов ведет также к уменьшению выработки ренина клетками ЮГА почек, т.к. в них находятся b-адренорецепторы, это приводит к снижению образования ангиотензина II, обладающего сосудосуживающими свойствами. Это основной МД клофелина; кроме того он стимулирует периферические пресинаптическиеa₂-адренорецепторы, физиологическая роль которых заключается в осуществлении обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина в адренергических синапсах. При стимуляции этих рецепторов высвобождение норадреналина из варикозных утолщений уменьшается ® симпатические влияния на сердце и сосуды уменьшаются, что сопровождается снижением АД.

 

Фармакокинетика: хорошо всасывается из ЖКТ;

При приеме внутрь: начало действия - через 30-60 мин, пик действия - через 2-4 ч; продолжительность действия - 6-12 ч;

При сублингвальном приеме: начало действия - через 15-30 мин;

При в/м введении: начало действия - через 30-60 мин;

При в/в введении - начало действия - через 3-5 мин, выделяется в основном почками.

Применение: 1) при гипертензивных кризах

                  2) при обострении АГ

Назначается по 0,075 - 0,3 мг ´ 3-4 раза в сутки не более 4-х недель.

Побочные эффекты:

- седативный и снотворный эффекты (в больших дозах может вызвать наркотическое состояние);

- задержка Na и воды в организме;

- понижение активности слюнных и желудочных желез;

- запоры.

К клофелину быстро развивается привыкание. При его резкой отмене может наблюдаться синдром отмены, по клинике напоминающий ГК при феохромацитоме (резкое повышение АД, тахикардия, мышечная дрожь, бессонница, потливость), что обусловлено гиперсимпатикотонией (т.к. понижение АД при приеме клофелина вызывает компенсаторные реакции в организме, направленные на повышение АД, которые проявляют себя лишь при отмене клофелина). Нередко на фоне приема клофелина заболевание приобретает кризовый характер. Отменять препарат следует постепенно.

В России клофелин необоснованно широко включается в терапию АГ, тогда как в большинстве стран он служит преимущественно для купирования кризов. Гуанфацин, Моксонидин действуют более продолжительно (их принимают 1 раз в сутки), Метилдофу - 2-3 раза в сутки.

 

Моксонидин стимулирует в основном имидазолиновые рецепторы в продолговатом мозге, у него отсутствует седативный эффект.

 

Ганглиоблокаторы (пентамин)

Механизм действия: блокируют Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны в вегетативных ганглиях ® тем самым нарушают проведение импульсов по ВНС к эффектору. Гипотензивное действие обусловлено блокадой постсинаптческих Н-холинорецепторов в симпатических ганглиях, что ведет к снижению импульсации в постганглионарном адренергическом волокне ®< возбуждаются a₁-адренорецепторы в сосудах, b₁-адренорецепторы в миокарде ® понижается тонус ГМК сосудов и миокрда® уменьшаются ОПСС и работа сердца ® понижается АД (основной эффект все же расширение сосудов). Гипотензивный эффект очень выраженный, но непродолжителен.

 

Фармакокинетика: - при в/в введении - начало действия через 3-5 мин;

- при в/м введении - начало действия через 20-30 мин;

- продолжительность действия бензогексония, пентамина - 2-6 ч, гигрония - 10-15 мин (после прекращения в/в инфузии).

Применение: - гипертензивные кризы (т.к. действие яркое, но непродолжительное и много ПЭ). Инъекции бензогексония, пентамина можно повторять - 3-4 раза в сутки.

Побочные эффекты: 1) связанные с блокадой парасимпатических ганглиев:

- понижение моторной и секреторной функций ЖКТ (вплоть до развития кишечной непроходимости - паралитического имуса; дисфагии)

- понижение тонуса мышц мочевого пузыря ® нарушение мочеиспускания;

- нарушение аккомодации; мидриаз;

2) ортостатическая гипотензия.

 

К ганглиоблокаторам относительно быстро развивается привыкание.

 

Вопрос 15

Миотропные средства

а) Блокаторы кальциевых каналов

Механизм действия: блокируют Са-каналы ГМК сосудов и миокарда ® нарушают поступление Са²⁺ в клетки (т.к. гипокальцигистия), а ионы Са²⁺ необходимы для поддержания тонуса ГМК сосудов и миокарда ® в результате сосуды расширяются; активность сердечной мышцы угнетается ® понижаются и ОПСС и СВ ® понижается АД. (Верапамил, дилтиазем способны также угнетать проводящую систему сердца, пейснейкерную активность СУ)

Фармакокинетика: нифедипин хорошо всасывается, принимается внутрь: начало действия - через 30-60 мин, продолжительность действия - 4-7 ч; сублингвально: начало действия - через 1-5 мин, продолжительность - 2-4 ч. Принимается по 10-20 мг ´ 3-4 раза в сутки.

 

Применение: АГ, ГК

 

Побочные эффекты:

- головная боль, головокружение;

- гиперемия лица;

- пастозность голеней;

- увеличение массы тела;

- учащение мочеиспускания;

- гиперплазия слизистой десен;

- тахикардия (при применении нифедипина);

- брадикардия, АВ-блокады, СН (при применении верапамила);

- слабость.     

Активаторы калиевых каналов

Механизм действия: активируют К-каналы ГМК сосудов ® К⁺ выходит из клеток ®гиперполяризация ЦПМ ® понижение поступления Са²⁺ внутрь клеток (гипокальгистия) ® понижение тонуса ГМК сосудов ® понижение ОПСС ® снижение АД.

 

Фармакокинетика: хорошо всасываются из ЖКТ, принимаются внутрь по 20-60 мг в сутки (в 2 приема).

 

Применение: артериальная гипертензия

 

Побочный эффект: - повышение потребности миокарда в кислороде, рефлекторная тахикардия;

- задержка жидкости (из-за активации РААС) ® отеки;

- гипертрихоз.

-

Донаторы окиси азота (NO)

 Механизм действия: из натрия нитропруссида высвобождается NO, которая стимулирует клеточную гуанилатциклазу® повышается содержание цГМФ в ГМК резистивных (артериолы) и емкостных (везикулы) сосудов ® понижение тонуса этих сосудов ® понижение ОПСС, (понижение пред- и постнагрузки на сердце) ® понижение АД.

 

Фармакокинетика: применяются в/в - эффект возникает немедленно после начала инфузии, сохраняется приблизительно 15 мин.

 

Применение: ГК.

 

Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия, головная боль, диспепсические расстройства.

 

Разные миотропные средства

Апрессин

Механизм действия: расширяет резистивные (артериолы) сосуды ® понижается ОПСС ® понижается АД.

 

Фармакокинетика: при приеме внутрь (хорошо всасывается) - начало действия - через 45 мин; при в/м введении - НД через 20-30 мин; при в/в введении - НД через 15-20 мин; продолжительность действия - 2-6 ч.

 

Применение: АГ (чаще в комбинации с диуретиками и b-блокаторами), ГК.

 

Побочный эффект: рефлекторная тахикардия, боли в области сердца; задержка натрия и воды в организме; аутоиммунные реакции (острый ревматоидный синдром, волчаночно-подобный синдром); головная боль.

 

Дибазол

Механизм действия: оказывает спазмолитическое действие на все ГМ-органы, в т.ч. ГМК сосудов ® расширение сосудов ® снижение ОПСС (кроме того несколько снижает СВ) ® понижение АД. Эффект невыраженный и непродожительный.

 

Применение: при ГК вводится в/м и в/в.

 

Побочные эффекты очень редки.

 

Магния сульфат

Механизм действия: прямое миотропное действие ® понижение ОПСС, кроме того - бл-да высвобождения АцХ в симпатических ганглиях ® снижение симпатической иннервации сердца и сосудов; тормозное действие на СДЦ.

 

Применение: при ГК в/м, в/в.

 

Побочные эффекты: депрессия ДЦ, угнетение нервно-мышечной передачи.

 

Диуретики

(применяются в основном тиазидовые)

Механизм действия: вызывая увеличение диуреза, 1) снижают ОЦК, 2) кроме того, вымывая натрий из организма, способствуют снижению возбудимости ГМК сосудов, ® что ведет к расширению сосудов и снижению ОПСС. В результате АД снижается.

 

Гипотиазид: внутрь по 12,5-50 мг 1 раз в сутки (НД - через 2 ч, продолжительность - 6-12 ч).

Арифон: гипотензивный эффект к концу 1-ой недели, принимается внутрь по 2,5-7,5 мг 1 раз в сутки.

Применение: АГ, ГК (фуросемид внутрь и парентерально)

 

Побочный эффект: гипоКемия, гипоМgемия®НРС; гипеурикемия (тиазид); повышение глюкозы в плазме; повышение холестерина и липопротеидов низкой плотности в плазме; обезвоживание организма.  

 

При выборе препарата для лечения АГ используют 2 подхода: ступенчатый (поэтапный) и индивидуализированный (с учетом возраста, состояния органов-мишеней и сопутствующих заболеваний).

 

Ступенчатый подход предполагает разделение лечения на несколько этапов: 1) изменение образа жизни; 2) медикаментозное лечение, включая сопутствующие заболевания (при отсутствии последних начинают с диуретика или b-блокатора); 3) увеличение дозы