Процесс разработки лекарственных средств и его Применение

Первые представители класса современных психотропных средств (например, литий, ней-ролептики, трициклические препараты, инги­биторы моноаминоксидазы) были открыты по счастливой случайности. Эти средства не раз­рабатывались с целью получения избиратель­ного действия и не обладают им. Они имеют широкий спектр действия на биохимические процессы в ЦНС и влияют на несколько нейро­трансмиттерных систем одновременно.

Данная ситуация влечет за собой многочис­ленные последствия:

• В силу разносторонности своего действия по­добные препараты могут применяться при различных состояниях.

• Целый ряд биохимических воздействий этих лекарственных веществ может быть ответ­ствен за клинический эффект, что ограни­чивает возможность пополнить наши знания о патофизиологии определенных состояний.

• Обычно подобные препараты "широкого спектра действия" переносятся больными хуже, чем средства с менее многочисленны­ми биохимическими свойствами.

Дальнейшая разработка более специфичес­ких способов лечения связана с поиском лекар­ственных веществ с более целенаправленным действием.

Представители первого поколения совре­менных психотропных средств во многом были несовершенны, но они продемонстрировали чрезвычайную эффективность и позволили понять некоторые патофизиологические процес­сы, лежащие в основе психических явлений. Изучение влияния этих препаратов на опреде­ленные биохимические процессы имело огром­ное эвристическое значение, так как способ­ствовало формированию многочисленных ги­потез, на основании которых в последующем строились новые направления в фармакологии. Ряд теорий, связанных с обоснованием клиничес­кой эффективности этих препаратов, включает:

• Дофаминовую теорию, объясняющую меха­низм действия нейролептиков.

• Катехоламиновую и индоламиновую теории, основанные на действии различных антиде­прессантов.

• Теорию адренергического-холинергического баланса и бидименсиональную гипотезу, которые возникли с учетом как биохимиче­ских действий антидепрессантов, так и взаи­мовлияния различных нейротрансмиттерных систем.

С другой стороны, были разработаны тео­рии, связанные с нежелательным или токсичес­ким действием этих препаратов:

• Теория вторичной ортостатической гипо-тензии, связанной с блокадой α-адренергических рецепторов.

• Теория кардитоксичности как следствия ста­билизации цитоплазматических мембран.

• Объяснение центрального антихолинерги-ческого синдрома в связи с мощными мускарино-холинергическими эффектами многих психотропных средств.

В настоящее время исследователи лучше могут представлять связь между химической структурой и свойствами первых психотроп­ных препаратов, что помогает им в поисках новых лекарственных средств. Это соотноше­ние уточняется в лабораторных условиях, что позволяет определять, имеет ли вновь синтези­рованное вещество желательный биохимичес­кий эффект на необходимые процессы, такие как ингибирование энзимов или блокада рецеп­торов. Одновременно можно определять побоч­ные эффекты этих препаратов и устранять не­желательные свойства с помощью изменения химической структуры вещества. После получе­ния достаточной информации о том, что вновь разработанное средство соответствует предло­женным критериям включения/исключения, наступает стадия клинических испытаний, на которой определяется наличие у данного пре­парата ожидаемого терапевтического эффекта. Анализ механизма(ов) действия данного препа­рата, обеспечиваемый результатами клиниче­ских испытаний, позволяет планировать разра­ботку последующих поколений фармакологи­ческих средств.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина (такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин) и бупропион являются примером производимых в США препара­тов, при разработке которых учитывались многочисленные побочные эффекты пред­шествующих фармакологических средств. Эти препараты, появившиеся в конце 80-х годов, имели очень важное научно-исследовательское и клиническое значение. С исследовательской точки зрения они значительно расширили наши представления о патофизиологии психичес­ких расстройств, позволив проверить предпо­ложения о биохимических различиях в струк­туре однородных состояний. Предшествующее поколение психотропных средств не позволяло этого сделать, частично из-за отсутствия на­правленного действия. К примеру, эффектив­ность применения трициклических антидепрес­сантов при таких различных расстройствах, как депрессии, состояния паники, энурез, объясня­ется возможным существованием у них несколь­ких механизмов действия. Аналогично все три-циклические препараты при соответствующем уровне концентрации в крови влияют на меха­низм обратного захвата как серотонина, так и норадреналина. Попытки разграничить две ги­потетически различные формы депрессивного состояния — "адренергическую" и "серотони-нергическую" — с помощью этих препаратов были безуспешны в связи с их неспецифиче­ским механизмом действия. Современные пре­параты классифицируются по такому важному свойству, как сродство к той или иной системе, что может служить инструментом в изучении соответствующих проблем нейробиологии.

Глава 1. Общие принципы

Эти препараты также имеют следующие клинические преимущества:

• В целом более безопасны и легче переносятся больными.

• Имеют более направленное фармакологиче­ское действие.

• Позволяют оценить функциональную целост­ность отдельных нейротрансмиттерных систем.

Таким образом, первый этап современной психофармакотерапии (период удачных, инту­итивных открытий) предопределил направле­ние ее развития на втором этапе, когда разра­ботка новых лекарственных средств основыва­ется на знаниях о биохимических процессах. Это соответственно ведет нас к следующему этапу, когда прицельно будут синтезироваться соединения с заданным, узконаправленным действием на вновь открываемые отдельные мельчайшие компоненты структуры нейрона. Появление подобных препаратов позволит раз­работать экспериментально проверенную схему терапевтических мероприятий. Это предпола­гает обоснование лекарственных средств пер­вого выбора и при неудовлетворительных ре­зультатах или возникновении индивидуальной непереносимости рекомендации наиболее эф­фективных альтернативных вариантов терапии. Мы надеемся, что наши читатели согласятся с подобными представлениями о развитии пси­хофармакологии и смогут воспользоваться ее достижениями на каждом из упомянутых этапов.

Диагностическая оценка

Процесс диагностики является основой для понимания жалоб, предъявляемых больным, и разработки терапевтических мероприятий. Поэтому в нашей книге каждому терапевти­ческому разделу предшествует обсуждение основных психопатологических диагности­ческих категорий (см. Приложение А). В дальнейшем мы будем включать в эти раз­делы также обсуждение тех факторов, ко­торые часто влияют на оценку эффектив­ности лечения. К ним относятся:

• Этап болезни, на котором проводится лечение.

• Сложные диагностические вопросы, такие как сопутствующие психические или соматиче­ские заболевания, часто ставящие врача в за­труднительное положение.

• Социально-психологическое воздействие в той степени, в какой оно может влиять на проявление симптоматики и результатив­ность проводимого лечения.

Наша модель предполагает, что современ­ные представления об этиологии и патофизи­ологии психических болезней находятся в за­чаточном состоянии. Поэтому уточнение ди­агностических суждений о состоянии любого больного должно постоянно проводить­ся на всех этапах терапевтического процесса.

Подобная многократная повторная оценка предполагает дополнительную информацию в рамках катамнестического наблюдения, вклю­чая сведения о реакции на проводимую тера­пию (полная, частичная, недостаточная). Новые диагностические суждения могут также возни­кать по мере накопления данных в области пси-хофармакологиии.

Процесс диагностики включает следующие этапы:

• Сбор субъективной информации, получаемой от больного, включая личный и семейный анамнез.

• Объективные показатели, включая психи­ческий статус больного.

• Первичная клиническая диагностика, закан­чивающаяся формулировкой предваритель­ного диагноза.

• Планирование лечения, включая дальнейшее уточнение диагноза, выбор первоначальной терапевтической стратегии и разъяснение особенностей состояния и тактики лечения больному и его родственникам. СУБЪЕКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ ДИАГНОСТИКИ

Данный аспект психиатрической оценки пред­полагает различные источники информации, включая сведения, полученные со слов самого больного, его родственников и знакомых, ха­рактеристики и любую предшествующую ин­формацию, в том числе и выписки из предше­ствующих историй болезни. Существенными являются паспортные данные (возраст, пол, национальность, семейное положение), взаи­моотношения в семье, материальные условия, профессия, трудовая занятость в настоящее вре­мя, источники доходов. Характер описания боль­ным своего состояния в целом, или так называ­емые основные жалобы, позволяет оценить по­следовательность развития болезни и ответить на вопрос, почему именно сейчас больной об­ратился за помощью. Вслед за этим требуется подробный разбор сведений о предшествую­щих психических расстройствах и их лечении как у самого больного, так и у его родственни­ков. Аналогично требуется оценка настоящих или перенесенных ранее соматических заболе­ваний у больного или в его семье, а также вы­яснение возможного злоупотребления лекар­ственными препаратами, алкоголем или нарко­тическими веществами.