Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019

Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019

(COVID-19)

Кампания Выживем При Сеписе:

УВЕДОМЛЕНИЕ

Эта статья прошла рецензирование и была принята для совместного опубликования в журналах Intensive Care Medicine (ICM) и Critical Care Medicine (CCM). Это еще не окончательная версия рукописи, поскольку она будет подвергаться копированию, редактированию и верстке, прежде чем будет опубликована в окончательном виде с DOI.

 

Абстрактный фон

Новый тяжелый острый коронавирусный респираторный синдром 2 (SARS-CoV-2) является причиной быстро распространяющейся болезни, коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), поражающей тысячи людей во всем мире. Необходимо срочное руководство для врачей, ухаживающих за самыми тяжелыми пациентами.

 

Методы

Мы сформировали группу из 36 экспертов из 12 стран. Все члены комиссии заполнили форму раскрытия информации о конфликте интересов Всемирной организации здравоохранения. Комиссия предложила 53 вопроса, которые имеют отношение к тактике ведения при COVID-19 в отделении интенсивной терапии. Мы искали литературу для прямых и косвенных доказательств относительно лечения COVID-19 у критически больных пациентов в отделении интенсивной терапии. Мы определили актуальные и недавние систематические обзоры по большинству вопросов, касающихся поддерживающей терапии. Мы оценили достоверность данных, используя подход GRADE, а затем выработали рекомендации, основанные на балансе между выгодами и вредом, последствиями для ресурсов и затрат, справедливостью и осуществимостью. Рекомендации были либо сильными, либо слабыми, либо в форме заявлений о наилучшей практике.

 

Результаты

Группа экспертов Surviving Sepsis Campaign COVID-19 выпустила 54 заявления, из которых 4 - заявления о наилучшей практике, 9 - сильные рекомендации и 35 - слабые рекомендации. По 6 вопросам не было предоставлено никаких рекомендаций. Темами были: 1) инфекционный контроль, 2) лабораторная диагностика и изоляты, 3) гемодинамическая поддержка, 4) вентиляционная поддержка и 5) терапия COVID-19.

 

Вывод

Surviving Sepsis Campaign COVID-19 выпустила несколько рекомендаций, чтобы помочь медицинским работникам, ухаживающими за критически больными пациентами в ОРИТ с COVID-19. Когда это будет возможно, мы предоставим новые доказательства в следующих выпусках этих руководств.

 

Введение

В конце 2019 года новый коронавирус, названный тяжелым острым коронавирусным респираторным синдромом 2 (SARSCoV-2), привел к эпидемии острых респираторных заболеваний в Ухане, Китай [1]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала эту болезнь коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19). К тому времени, когда была собрана эта группа, COVID-19 стал пандемией и охватил более 120 000 человек в более чем 80 странах, что привело к более чем 5000 смертей во всем мире [2]. ВОЗ и Центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) выпустили предварительное руководство по контролю над инфекцией, скринингу и диагностике среди населения в целом, однако, рекомендации по терапии критических пациентов с тяжелым заболеванием COVID -19 в настоящее время ограничены.

 

Область применения

В этом руководстве содержатся рекомендации по оказанию поддержки клиницистам, которые проводят лечение критически больных взрослых пациентов с COVID-19 в ОРИТ. Целевыми пользователями данного руководства являются ведущие клиницисты, смежные медицинские работники и административные работники, занимающиеся лечением пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии. Руководство

 

применимо как в странах с высокими, так и с низкими уровнями дохода на душу населения.

 

Методы

Процесс разработки руководства представлен на рисунке 1. Все действенные вопросы руководства были структурированы в формате «популяция, вмешательство, контроль и результат (ы)» (PICO) с четкими определениями, тогда как описательные вопросы - нет.

 

Эксперты по контенту и методам в каждой подгруппе участвовали в разработке вопросов руководства. Формат PICO послужил основой для определения критериев включения и исключения при поиске литературы (где она проводилась) и для определения соответствующих исследований. Чтобы облегчить быструю разработку рекомендаций, мы не проводили новую систематическую приоритизацию результатов, но использовали приоритизацию результатов, основанную на текущей работе по руководству SSC 2020 и экспертном вкладе [5]. Соответственно, мы сосредоточили внимание на смертности в стационаре и серьезных побочных эффектах для большинства вопросов, а для некоторых были включены другие результаты, которые считались критическими для принятия решений.

 

Поиск литературы

По некоторым вопросам, с помощью профессиональных медицинских библиотекарей, мы провели электронный поиск в основных базах данных, например, Cochrane Central и MEDLINE, чтобы определить соответствующие систематические обзоры, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), обсервационные исследования и серии случаев. Эти электронные поиски проводились с целью поиска исследований, опубликованных на английском языке до марта 2020 года. Для информирования о рекомендациях по гемодинамической и дыхательной поддержке мы использовали недавно опубликованные систематические обзоры и попросили экспертов определить любые новые соответствующие исследования.

 

Качество доказательств

Мы использовали подход GRADE для оценки качества доказательств [7], т. е. нашу уверенность в оценке эффекта в поддержку рекомендации [8]. Качество доказательств было оценено как высокое, среднее, низкое или очень низкое [9]. Мы использовали онлайновое программное обеспечение GDT (http://gdt.guidelinedevelopment.org) для создания профилей доказательств (резюме доказательств) [10].

III. Синдромная терапия

А) Поддержка гемодинамики

Б) Респираторная поддержка

Распространенность гипоксической дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19 составляет 19% [12]. Недавние сообщения из Китая показали, что от 4% до 13% пациентов с COVID-19 в этих исследованиях получали неинвазивную вентиляцию с положительным давлением (NIPPV), и что от 2,3% до 12% требовалась инвазивная искусственная вентиляция легких (Таблица 3) [1, 12 42, 43, 65]. Хотя истинная частота гипоксической дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19 не ясна, похоже, что примерно в 14% разовьются тяжелые состояния, требующие кислородной терапии, а 5% больных потребуют госпитализации в ОИТ и искусственной вентиляции легких [12]. В другом исследовании сообщалось о 52 критически больных с COVID-19; 67% из этих пациентов имели ОРДС, 33 (63,5%) получили респираторную поддержку через высокопоточные назальные канюли (HFNC), 56% больным проводилась инвазивная искусственная вентиляция легких и в 42% случаев неинвазивную ИВЛ (NIPPV) [42].

Факторы риска дыхательной недостаточности

Факторы риска, связанные с дыхательной недостаточностью, требующей искусственной вентиляции легких, не имеют четкого описания в публикациях, хотя из ограниченных имеющихся данных факторы риска, связанные с критическим заболеванием / госпитализацией в ОИТ, включают пожилой возраст (> 60 лет), мужской пол и наличие сопутствующих заболеваний, таких как диабет, злокачественные новообразования и состояние с ослабленным иммунитетом [1, 12, 42, 43]. Центр по контролю и профилактике заболеваний США сообщил, что общий коэффициент летальности (CFR) составил 2,3%, и 14,8% у пациентов в возрасте 80 лет и старше. У пациентов в критическом состоянии CFR составлял 49,0%, а у тех, кто получил инвазивную искусственную вентиляцию легких, он был выше 50%. Наличие ранее существующих сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, хронические респираторные заболевания, гипертония и рак, были связаны с более высоким риском смерти [12].

 

 

Обоснование:

Недавнее исследование описало течение болезни у 1009 пациентов с COVID-19 в Китае и показало, что 41% всех госпитализированных пациентов и более 70% пациентов с тяжелыми заболеваниями нуждаются в дополнительном кислороде [1]. У критически больных пациентов гипоксия может быть вредной и связана с плохими результатами [66]. Не существует рандомизированных или нерандомизированных исследований по использованию кислорода у взрослых с COVID-19. Тем не менее, группа использовала косвенные доказательства полученных от тяжелой популяции больных для формирования рекомендаций.

Систематический обзор и метаанализ 25 РКИ (16 037 пациентов) показал, что либеральная кислородная стратегия связана с повышенным риском госпитальной смертности (ОР 1,21, 95% ДИ от 1,03 до 1,43) у пациентов в критическом состоянии [67].

Кроме того, регрессионный анализ показал линейную связь между риском смерти и более  высокими    показателями           SPO2   [67].       Среднее значение     SPO2 в    группе либерального подхода к использованию кислорода составляло 96% (межквартильный интервал (IQR) от 96 до 98) во всех исследованиях. Недавнее руководство по клинической практике рекомендовало поддерживать уровень SPO2 не выше 96% [68]. Последующие исследования дали направления по целям оксигенации. В исследовании ICU-ROX (Conservative vs Usual O2 Therapy During Mechanical Ventilation in the ICU - Консервативная или обычная О2-терапия О2 при искусственной вентиляции) 1000 пациентов в критическом состоянии были рандомизированы на две группы, в одной

 

группе использована консервативная стратегия (на основе достижения низких значений кислорода), либо обычной помощи. Это исследование не выявило различий в смертности в течение 180 дней между двумя группами (ОШ 1,05, 95% ДИ от 0,81 до 1,37) [69]. Исследование ICU-ROX не сравнивало гипероксию с консервативной кислородной стратегией; вместо этого оно сравнило обычную помощь с консервативной кислородной стратегией.

Недавнее исследование LOCO2 (Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome) рандомизировало пациентов с ОРДС на две группы: группа консервативного использования кислорода (целевой SPO2 от 88% до 92%) и группа либерального использования кислорода (целевой SPO2 ≥96%). Исследование было остановлено на раннем этапе из-за бесполезности и возможного вреда после того, как 61 смерть произошла у 205 включенных пациентов с 28-дневной смертностью (разница рисков [RD] 7,8%, 95% ДИ от -4,8 до 20,6) [70]. Через 90 дней в группе консервативного использования кислорода был более высокий риск смерти (RD 14,0%, 95% ДИ 0,7-27,2).

Принимая во внимание связанный с этим вред, причиненный пациенту в крайних случаях целевых показателей SPO2, а также возросшую стоимость неоправданного потребления кислорода, а также возможное истощение ресурсов кислорода, группа экспертов настоятельно рекомендовала не использовать кислород для достижения целевого значения SPO2> 96%, и сильная рекомендация избегать более низких значений (SPO2 <90%). Следовательно, разумный диапазон SPO2 для пациентов, получающих кислород, составляет от 92% до 96%.

 

 

Обоснование:

Поскольку прямых данных о пациентах с COVID-19 нет, группа экспертов использовала косвенные данные из популяции больных в критическом состоянии для обоснования этой рекомендации. В РКИ, сравнивающем HFNC с обычной кислородной терапией у

 

пациентов с острой гипоксической дыхательной недостаточностью, HFNC приводил к снижению 90-дневной смертности (ОР 0,42, 95% ДИ от 0,21 до 0,85), но не снижал риск интубации [71]. Систематический обзор и метаанализ 9 РКИ (2093 пациента) показал, что HFNC снижает частоту интубацию по сравнению с обычной подачей кислорода (ОР 0,85, 95% ДИ от 0,74 до 0,99), но не влияет на риск смерти или длительность пребывания в ОРИТ [72]. -74].

Несмотря на то, что данные о смертности и продолжительности пребывания были не столь убедительны, снижение потребности в интубации является важным открытием, особенно с точки зрения пандемий, таких как COVID-19, где ресурсы, такие как койки интенсивной терапии и аппараты ИВЛ ограничены. Кроме того, при ОРВИ имеются сообщения об усилении передачи заболевания медицинским работникам, особенно медсестрам, во время эндотрахеальной интубации (ОР 6,6; 95% ДИ от 2,3 до 18,9) [29, 75, 76]. Хотя это открытие основано главным образом на ретроспективных обсервационных исследованиях, HFNC, по-видимому, не несет повышенного риска передачи заболевания. В исследованиях, оценивающих бактериальное загрязнение окружающей среды, риск загрязнения при HFNC сходен с риском обычного использования кислорода [77]. При эпидемии SARS медицинские работники, обеспечивающие HFNC, не подвергались повышенному риску развития заболевания [75]. Наконец, пациенты могут находить HFNC более комфортным или, по крайней мере, таким же удобным, как обычная кислородная терапия [71, 74]. Хотя некоторые авторы рекомендовали избегать использования HFNC у пациентов с COVID-19 из-за боязни передачи заболевания, исследования, поддерживающие этот совет, отсутствуют [78]. Хотя некоторые предлагают, чтобы пациенты носили лицевые маски во время процедуры HFNC, мы не уверены в эффективности и безопасности этого подхода. Этот вопрос может быть рассмотрен в будущих исследованиях.

 

У взрослых с COVID-19 и острой дыхательной недостаточностью мы предлагаем использовать HFNC вместо неинвазивной масочной вентиляции (NIPPV). В РКИ, сравнивающем HFNC с NIPPV у пациентов с острой гипоксической дыхательной недостаточностью, HFNC приводил к снижению смертности через 90 дней (ОР 2,50, 95% ДИ от 1,31 до 4,78), но не оказывал значительного влияния на необходимость интубации (50% частота неудач в NIPPV против 47% обычной ингаляции кислорода и 40% в группах HFNC; p = 0,18) [71]. Другой метаанализ, сравнивающий HFNC с NIPPV, показал, что HFNC снижает потребность в интубации пациентов, но без значительного снижения смертности или продолжительности пребывания в ОИТ [72]. Кроме того, пациенты могут находить HFNC более комфортным, чем NIPPV [71]. Принимая во внимание доказательства снижения риска интубации с помощью HFNC по сравнению с NIPPV при острой гипоксической дыхательной недостаточности, а также исследования, предполагающие, что NIPPV может нести больший риск внутрибольничной инфекции среди медицинских работников, мы предлагаем HFNC по сравнению с NIPPV. Тем не менее, любые пациенты, получающие HFNC или NIPPV, должны подвергаться тщательному мониторингу и лечению в условиях, когда при нарастании дыхательной недостаточности интубация трахеи может быть облегчить состояние пациента, поскольку частота неэффективности неинвазивных подходов может быть высокой, а экстренная интубация в неконтролируемой обстановке может увеличить риск внутрибольничной инфекции среди медицинских работников [79, 80].

У взрослых, страдающих гипоксической дыхательной недостаточностью в результате COVID-19, нет прямых доказательств в поддержку использования NIPPV. Более того, некоторые предыдущие исследования показали, что этот метод может быть связан с повышенным риском передачи инфекции медицинским работникам. Мета-анализ РКИ показал снижение риска как интубации, так и смертности при использовании НИППВ при гипоксической дыхательной недостаточности. Тем не менее, эти метаанализы включали исследования, куда вошли пациенты с ослабленным иммунитетом, острым кардиогенногым отеком легких или послеоперационные пациенты; поэтому их результаты могут быть в меньшей степени применимы к пациентам с COVID-19, у которых острая гипоксическая дыхательная недостаточность и ОРДС являются более частыми проявлениями. [43, 81-83] При острой гипоксической дыхательной недостаточности с этиологией, отличной от кардиогенного отека легких, NIPPV имеет высокую частоту неудач. В одном из рандомизированных клинических испытаний неэффективность метода была отмечена у 49% пациентов с гипоксической дыхательной недостаточностью, которым проводилась NIPPV; таким пациентам необходима интубация [71]. Кроме того, у пациентов с гипоксической дыхательной недостаточностью, получавших в исследовании NIPPV, была более высокая смертность (28%, 95% ДИ 21–37%), чем у пациентов, получавших обычную кислородную терапию (23%, 95% ДИ 16% -33%) или HFNC (13%, 95% ДИ (7-20%) (р = 0,02).

У пациентов с Ближневостоным респираторным синдромом (MERS) NIPPV не ассоциировалась с улучшением показателей летальности или продолжительностью пребывания по на ИВЛ по сравнению с пациентами, которые были интубированы без применения NIPPV [79].

Тем не менее, NIPPV был связан с высокой частотой отсутствия эффекта (92,4%), что привело к интубации. Пациенты, которые получали NIPPV до интубации, имели повышенную потребность в ингаляционном оксиде азота и повышенную смертность [79]. Частота отказов при других пандемиях, таких как грипп, H1N1 и SARS, колеблется от 10% до 70%, в то время как демонстрация эффективности в основном основана на серии случаев и наблюдательных исследованиях, а не на РКИ, что приводит к изменению практики. В Китае широко распространено использование NIPPV при пандемической респираторной инфекции, в то время как рекомендации из Европы,

 

 

линии при H1N1 [84].

Существуют дополнительные опасения по поводу использования NIPPV при респираторных пандемиях, таких как COVID-19: NIPPV может усугублять тяжелые формы повреждения легких в результате повреждающего транспульмонального давления и больших дыхательных объемов [85, 86] и может задерживать начало инвазивной искусственной вентиляции легких, что приводит к экстренной или более проблемной интубации, которая может увеличить риск передачи инфекции медицинским работникам [85]. Кроме того, NIPPV является процедурой, генерирующей аэрозоль, которая может увеличить риск передачи заболевания медицинским работникам [29].

Несколько других исследований и мета-анализов при SARS также выдвинули на первый план риск внутрибольничного распространения заболевания при использовании NIPPV [76, 87]

Баланс между пользой и вредом при использовании NIPPV у взрослых с COVID-19 неясен. Если у некоторых пациентов с COVID-19, как известно, причиной дыхательной недостаточности могут быть другие формы дыхательной недостаточности, такие как острая гиперкапническая дыхательная недостаточность или острый кардиогенный отек легких, NIPPV может быть полезной [88, 89]. Однако, поскольку ограниченный опыт применения NIPPV при пандемиях предполагает высокую частоту неудач, мы рекомендуем тщательно следить за любым пациентом, получающим NIPPV, и лечить его в обстановке, где интубация может быть выполнена без проблем в случае декомпенсации [79, 80]. Однако, когда в условиях ограниченных ресурсов, может быть недостаточно возможностей для обеспечения инвазивной вентиляции, и даже умеренные шансы на успех с NIPPV могут оправдать его использование.

Если используется NIPPV, то шлем для NIPPV является привлекательным вариантом. Одноцентровое РКИ показало снижение интубации и снижение смертности от НИППВ, при использовании шлема, у пациентов с ОРДС [90]. Особую роль в условиях пандемии, такой как COVID-19, играет то, что NIPPV с помощью шлема уменьшает рассеивание выдыхаемого воздуха, тогда как маски для лица были для этого не годились [91]. Однако шлем NIPPV стоит дороже, и без прямых доказательств пользы у пациентов с COVID-19, ресурсы не должны использоваться для приобретения этого оборудования,

 

если оно еще не доступно. Рисунок 2 суммирует рекомендации по HFNC и NIPPV у пациентов с COVID-19.

 

IV. Терапия COVID-19

В этом разделе мы обсудим возможные варианты терапии SARSCoV-2 и его осложнений, включая противовирусные препараты, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы и другую терапию.

Синдром Цитокинового Шторма

Синдром цитокинового шторма – это состояние гипервоспаления, которое характеризуется фульминантной полиорганной недостаточностью и подъемом уровня цитокинов. Недавное исследование, выполненное в Китае, показало, что COVID-19 ассоциирован с профилем повышенного уровня цитокинов, что напоминает течение вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH) [44]. Некоторые авторы даже предполагают, что мы должны проверять пациентов с COVID-19 в критическом состоянии на вторичный HLHиспользуя так называемую H-шкалу [140], а также что у пациентов, у которых течение болезни наиболее сильно напоминает HLH, в лечении могут применяться кортикостероиды и другие иммунодепрессанты [141]. Прежде чем мы сможем давать рекомендации по вариантам терапии цитокинового шторма требуется накопление большей доказательной базы.

 

 

Примечание: Большинство наших авторов поддерживают слабые рекомендации (т.е. предложения) по применению стероидов у самых тяжелобольных пациентов с COVID- 19 и ОРДС. Однако, из-за очень низкого качества доказательств, некоторые эксперты из авторского коллектива предпочли бы не давать такие рекомендации до тех пор, пока не станут доступны прямые доказательства более высокого качества.

 

Обоснование:

Контролируемых клинических исследований по применению кортикостероидов у пациентов с COVID-19 или другими коронавирусами нет. В опубликованном, но не отрецензированном докладе о 26 пациентах с тяжелым COVID-19 сообщается, что применение метилпреднизолона в дозе 1-2 мг/кг/день в течение 5-7 дней было ассоциировано с более короткой продолжительностью применения дополнительной кислородотерапии (8,2 дней vs 13,5 дней; P<0,001) и улучшением рентгенологической картины [142]. Мы решили, что данные предварительные отчеты, хотя и представляющие интерес, являются недостаточной основой для формулировки рекомендаций, из-за риска введения специалистов в заблуждение. Таким образом, для определения наших рекомендаций мы использовали косвенные доказательства, разработанные на моделях внебольничной пневмонии, ОРДС и других вирусных инфекциях.

Существуют ряд РКИ посвященных использованию системных кортикостероидов у пациентов, госпитализированных с внебольничной пневмонией, большинство из них не требовало перевода в ОРИТ, исключая нескольких с сепсисом или септическим шоком. Систематический обзор и мета-анализ РКИ показали, что применение

 

кортикостероидов может снизить потребность в искусственной вентиляции (5 РКИ; 1060 пациентов; RR 0,45, 95% CI 0,26 to 0,79),частоту развития ОРДС (4 РКИ; 945 пациентов; RR 0,24, 95% CI0,10 to0,56) и продолжительность госпитализации (6 РКИ; 1499 пациентов; MD -1,00 день, 95% CI-1,79 to-0,21), но увеличивает риск развития гипергликемии, требующей коррекции [143]. Однако, данные исследования включали в себя различные популяции больных, влияние тактики на летальные исходы оставалось неясным, а также были использованы различные препараты и режимы дозирования. К тому же существуют некоторые опасения по поводу применения кортикостероидов при вирусных пневмониях. Таким образом, полученные результаты не могут быть применимы к популяции зараженных COVID-19.

Существует много опубликованных обсервационных исследований по использованию кортикостероидов при вирусных пневмониях (вызванных вирусом гриппа, коронавирусами и др.), но они способны скорее запутать читателя, так как пациенты, болеющие тяжелее, обычно и так получают кортикостероиды. Мы обновили недавний Кохрановский обзор по применению кортикостероидов при гриппе [144] и искали исследования по иным коронавирусам. Мы остановились в итоге на 15 когортных исследованиях по гриппу и 10 по коронавирусам. Наш мета-анализ со скорректированным отношением шансов показал взаимосвязь между использованием кортикостероидов и увеличившимся уровнем летальности(ОР 2.76, 95% ДИ 2.06 - 3.69), более того, эффект от лечения у пациентов с другими коронавирусами был неясен (ОР 0.83, 95% ДИ 0.32 - 2.17). Также данные исследования были ограничены значительной гетерогенностью выборки пациентов. Мы обнаружили значительную гомогенность выборки сравнивая обсервационные исследования по применению кортикостероидов при ОРДС, вызванном коронавирусами и исследования среди пациентов с ОРДС просто вирусной природы в целом (I²=82% и 77% соответственно). Но при этом в обоих случаях статистика в целом в большей степени свидетельствовала о развитии вредных эффектов при использовании стероидов.

Мы обновили недавний Кохрановский обзор [145] и обнаружили новое РКИ [146] посвященное ОРДС. В целом мы остановились на 7 РКИ, включающих 751 пациента с ОРДС. Применение кортикостероидов снизило уровень смертности (ОР 0.75, 95% ДИ

0.59 - 0.95) и продолжительность искусственной вентиляции легких (MD -4.93 дней, 95% ДИ -7.81 - -2.06). Однако, данные исследования не были сфокусированы на вирусном ОРДС, что ограничивает возможность распространения их результатов на

 

пациентов с COVID-19. Мы также проанализировали заново обсервационные исследования по использованию кортикостероидов при вирусном ОРДС и обнаружили

4 новых когортных исследования. Хотя точечная оценка показала, что уровень смертности в них увеличился, доверительный интервал (ДИ–confidenceinterval) включал в себя и значительный вред и значительную пользу (ОШ 1.40, 95% ДИ 0.76 - 2.57). В недавнем РКИ (исследование INTEREST) применение рекомбинантного интерферона β1b (rIFN β1ba) не снижало смертность у пациентов с ОРДС, но в подгруппе пациентов, получающих кортикостероиды, использование rIFN β1ba было ассоциировано с увеличением уровня смертности (ОШ, 2.53, 95% ДИ 1.12 - 5.72) [147].Единственное прямое доказательство пользы стероидов исходит от ретроспективного когортного исследования среди 201 пациентов с COVID-19 пневмонией. Это исследование показало взаимосвязь между применением кортикостероидов и снижением уровня смертности у пациентов с COVID-19 и ОРДС (HR 0.38, 95%ДИ 0.20 - 0.72). Однако, такая оценка не была скорригирована с учетом возможных привходящих факторов [148].

Действие кортикостероидов у пациентов с COVID-19 и сепсисом либо септическим шоком может быть другим. Недавние систематические обзоры и мета-анализы РКИ выполненные у больных с сепсисом показали, что при использовании кортикостероидов по сравнению с теми ситуациями, когда от их применения отказывались отмечалось небольшое уменьшение уровня смертности и более быстрое разрешение клиники шока[63, 149, 150] (смотри предыдущий раздел по гемодинамической поддержке).

Является общепризнанным, что у кортикостероидов есть целый ряд побочных эффектов. При течении пневмонии в стенах ОРИТ несколько исследований показали увеличение выделения вируса в окружающую среду при использовании кортикостероидов [151-153], что вероятно может свидетельствовать об усилении репликации вируса, но клиническое значение увеличенного вирусовыделения остается неясным.

Учитывая вышеперечисленное, коллектив авторов опубликовал предложение против рутинного применения системных кортикостероидов при дыхательной недостаточности в случае COVID-19, а также предложение все же использовать кортикостероиды в наиболее тяжело болеющей популяции, когда COVID-19 течет с

 

ОРДС. Если клиницисты применяют кортикостероиды при ОРДС, они должны использовать более низкие дозы и более короткие курсы лечения.

 

 

Обоснование:

Контролируемых клинических исследований оценивающих применение эмпирически подобранных антимикробных средств для больных COVID-19 или другими коронавирусами не существует. Эта рекомендация, таким образом, основывается на экстраполяции данных, полученных в отношении других вирусных пневмоний, в частности гриппозной [154]. Определить бактериальную ко-инфекцию или суперинфекцию у пациентов с COVID-19 достаточно непросто, так как симптомы могут быть схожи с теми, что характерны для основного заболевания – вирусной инфекции. Трудности диагностики отражает тот факт, насколько часто назначались внутривенные антибиотики в Ухане: в 53% случаях легкого течения заболевания и в >90% случаев пациентам, госпитализированным в больницу или сразу в ОРИТ [1, 42, 43]. Данные по распространенности бактериальной суперинфекции у пациентов с COVID-19 ограничены, поскольку даже в настолько крупных исследованиях клиницисты зачастую были слишком перегружены объемом работы чтобы систематически отбирать на анализ пробы высокого качества [1].

У пациентов в критическом состоянии с MERS, в 18% случаев были бактериальные и в 5% вирусные ко-инфекции [155]. Ко-инфекция Staphylococcus aureus является широко распространенной при гриппозной пневмонии и может быть особенно вирулентной

 

[154]. Недавние клинические практические руководства рекомендуют начинать эмпирическую антибактериальную терапию у взрослых с внебольничной пневмонией, которые оказались «тест-положительными» по гриппу [154]. Данные, полученные от пациентов в критическом состоянии продемонстрировали присоединение вторичной инфекции в 11% случаев, хотя общее цифры заболевших были маленькими. Изоляты микроорганизмов включали в себя такие Грамотрицательные микроорганизмы как K. pneumoniae, P. aeruginosa, and S. Marcescens. На основе этих ограниченных данных достаточно трудно определить закономерности суперинфекции, включая в себя риск инфекции S.aureus, обычно регистрируемой при гриппе.

У пациентов с COVID-19 и гипоксической дыхательной недостаточностью требующей искусственной вентиляции легких, авторский коллектив предлагает эмпирическое антимикробное лечение на том основании, что суперинфекция довольно распространена в таковой популяции и способная привести к значительному увеличению смертности, так же как и при пандемии гриппа [156-158]. Таким образом, пациенты в критическом состоянии с подозрением COVID-19 или подтвержденным заражением должны получать эмпирическую антибактериальную терапию сообразно клинической симптоматике (разной, например, при внебольничной и нозокомиальной пневмонии). Вторичные инфекции встречаются у пациентов с COVID-19, но их частота неизвестна, учитывая, что ограниченные данные [159].Такие инфекции должны лечиться согласно клиническим и микробиологическим данным.

 

 

Обоснование:

У большинства пациентов с COVID-19 лихорадка развивается во время госпитализации (у 92% тяжелых больных). В крупнейшем отчете из Китая средняя температура среди 1 099 пациентов была 38,3 С (IQR 37.8 – 38.9) [1]. Доступны данные по пациентам в критическом состоянии в целом. Мы проанализировали литературу и обнаружили 12 РКИ (1 785 пациентов) в которых оценивалось влияние контроля температуры на

 

популяцию больных в критическом состоянии, за исключением неврологических показаний к контролю температуры [160-171]; активное управление температурой (фармакологическое или нефармакологическое) не снижало риск смерти (RR 1.03, 95% ДИ 0.81 до 1.31), продолжительность пребывания в ОРИТ (MD -0.07 дней, 95% ДИ -

0.70 до 0.56), но приводило к снижению температуры тела (MD - 0.36 °C, 95% ДИ -0.42 до -0.29). Учитывая безопасность ацетаминофена и минимум вредных эффектов согласно общему объему данных, улучшение комфортного состояния пациента посредством контроля температуры может быть важным моментом. Таким образом, мы опубликовали предложение для клиницистов рассмотреть применение фармакологических средств для контроля лихорадки у пациентов с COVID-19. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов для коррекции лихорадки у пациентов с COVID-19 остается дискутабельным вопросом. До тех пор, пока больше доказательств недоступно, мы предлагаем использовать ацетаминофен/парацетамол для коррекции лихорадки.

 

 

Обоснование:

Сообщалось о некотором числе пациентов сCOVID-19, которым вводили внутривенный иммуноглобулин(IVIG), но при этом нет никаких данных об эффективности этого [172]. При отсутствии достаточных титров нейтрализующих антител стандартный иммуноглобулин для внутривенного введения вряд ли будет обладать биологическим влиянием на COVID-19. В то время как IVIG обладает иммуномодулирующим действием, его применение редко, но может быть ассоциировано с увеличением риска серьезных побочных эффектов, включающих анафилактические реакции, асептический менингит, почечную недостаточность, тромбоэмболию, гемолитические реакции, посттрансфузионное повреждение легких и другие поздние реакции [173]. Методология приготовления анти-SARS-CoV-2 поликлональных или моноклональных антител разрабатывается в настоящий момент. Однако, данные недавних исследований по

 

использованию методов лечения на основе антител (иммунной плазмы, гипериммунного глобулина, моноклональных антител к гемаглютининовой последовательности)[173] у госпитализированных пациентов с сезонным гриппом не продемонстрировали улучшений исходов [174-176].

 

 

Обоснование:

Плазма конвалецентов, полученная от тех, кто выздоровел от COVID-19, была предложена в качестве возможной терапии, которая способна обеспечить пассивную иммунизацию от SARS-CoV2-специфичных антител [177]. Плазма конвалесцентов была использована для лечения некоторых других вирусных инфекций, включая те, которые были вызваны SARS коронавирусом, вирусом птичьего гриппа А (H5N1) и вирусом А (H1N1) pdm09 [178-182]. Недавний мета-анализ обсервационных исследований по применению пассивной иммунотерапии для лечения тяжелых острых респираторных инфекций вирусной природы позволил предположить, что терапия плазмой конвалесцентов была ассоциирована со снижением смертности (ОШ 0.25, 95% ДИ 0.14 - 0.45)[183].У некоторых пациентов с COVID-19 во время текущей эпидемии в Китае была использована плазма конвалеcцентов [184]. Однако, данные по эффективности и безопасности конвалесцентной плазмы ограничены, и целевой достаточный уровень титров нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 неизвестен. Исследование MERSпозволило заключить, что применение плазмы конвалесцентов может быть доступной методикой, но достаточно проблематично, из-за маленького контингента возможных доноров с достаточно высокими титрами антител [185]. РКИ, выполненное у пациентов с подтвержденной лихорадкой Эбола вирусной природы, показало, что применение плазмы конвалесцентов с неизвестным уровнем нейтрализующих антител не было ассоциировано с улучшением выживаемости [186]. Другое РКИ, выполненное у пациентов с сезонным гриппом, которых лечили противогриппозной иммунной плазмой с высокими и низкими титрами антител было прекращено из-за безрезультатности в связи с отсутствием эффекта на основной исход,

 

который измерялся по линейной шкале из 6 пунктов связанных с клиническим статусом на 7 день [187]. Учитывая дефицит убедительных доказательств из РКИ и сомнения вокруг технологии приготовления плазмы конвалесцентов и касательно безопасности, мы предлагаем, что она не должна использоваться рутинно при лечении пациентов с COVID-19 до тех пор, пока не получена большая доказательная база.

 

 

 

Обоснование: