Глава 2. Преждевременное половое созревание девочек

Преждевременное половое созревание (ППС) - нарушение развития девочки, проявляющееся одним или всеми признаками половой зрелости в возрасте, который на 2,5 и более стандартного отклонения (2,5 SD или σ) ниже среднего возраста их появления в популяции здоровых детей, либо появление вторичных половых признаков у девочек до 7 лет.

Код по МКБ-10

Е22.8 Другие состояния гиперфункции гипофиза.

Е25.0 Врождённые адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов.

Е25. Адреногенитальные расстройства. Женская гетеросексуальная преждевременная ложная половая зрелость.

Е30.1 Преждевременное половое созревание. Е30.8 Другие нарушения полового созревания (преждевременное телархе). Е30.9 Нарушение полового созревания неуточнённое.

Эпидемиология

ППС встречается у 0,5% девочек в популяции. Среди всей гинекологической патологии детского возраста ППС составляет 2,5-3,0%. У 90% девочек полная форма ППС обусловлена патологией ЦНС, в том числе на фоне объёмных образований мозга (45%). Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева выявляют у 5%, эстрогенпродуцирующие опухоли яичников - у 2,6% девочек с

ППС. Преждевременное телархе встречают у 1% девочек в возрасте до 3 лет, это в 2-3 раза превышает частоту истинных форм ППС. Частота врождённой гиперплазии коры надпочечников при дефиците 21-гидроксилазы (Р450СУР21) составляет 0,3% популяции детей в возрасте до 8 лет.

Классификация

В настоящее время не существует официально принятой классификации ППС. Однако с учётом особенностей патогенеза и гетерогенности заболевания выделяют гонадотропинзависимое (центральное или истинное) и гонадотропиннезависимое (периферическое или ложное) ППС (табл. 2.1). Гонадотропинзависимое (ГТ-зависимое) ППС всегда бывает полным, так как проявляется всеми признаками половой зрелости и ускоренным закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем.

У больных с ГТ-независимым ППС в соответствии с причиной заболевания преобладают изосексуальные или гетеросексуальные клинические проявления. Частичное ГТ-независимое ППС характеризуется преждевременным развитием одного из признаков половой зрелости - молочных желёз (преждевременное телархе), лобкового оволосения (преждевременное пубархе), менструаций (преждевременное менархе), реже - 2 признаков (телархе и менархе). Преждевременное телархе - одностороннее или двустороннее увеличение молочных желёз до Ма₂ по Таннеру, чаще левой молочной железы. При этом, как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, не появляется половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов. Преждевременное пубархе - оволосение лобка у девочек 6-8 лет, не сочетающееся с развитием других признаков полового созревания. Если преждевременное пубархе появляется у девочек, имеющих вирилизацию наружных половых органов, то его относят к гетеросексуальному гонадотропин-неза-

Таблица 2.1.

Классификация преждевременного полового созревания

висимому ППС. Преждевременное менархе - наличие циклических маточных кровотечений у девочек младше 10 лет в отсутствие других вторичных половых признаков.

Этиология и патогенез

ГТ-зависимое ППС может быть вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другими патологическими процессами в гипоталамо-гипофизарной области (церебральный вариант). Редкой причиной ГТ-зависимого ППС признают наследственно обусловленный синдром Рассела-Сильвера, сопровождающийся умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства. Истинная или центральная форма образуется вследствие преждевременной активации гипоталамогипофизарно-яичниковой оси в результате многообразных органических или функциональных нарушений ЦНС - гонадотропинзависимое ППС. Механизм развития истинного ППС на фоне новообразований, аналогично другим органическим неопухолевым изменениям ЦНС, остаётся неясным. Однако в любом случае триггерным механизмом, активизирующим гонадотропную функцию у детей с преждевременным и нормальным половым развитием, является увеличение пульсовой секреции ГнРГ. Этот процесс может осуществляться за счёт включения активирующих механизмов или за счёт угнетения тормозных влияний на пульсовую активность синтеза ГнРГ. Доказано, что активация субтипа рецепторов глютамата, селективно связывающих агонист NMDA и трансформирующий ростовой фактор-α (ТРФ), эксперессирующийся клетками глии и астроцитами, приводит к активации пульсового генератора ГнРГ, в то время как γ-аминобутират (GABA) и его рецепторные агонисты обладают ингибирующим влиянием на импульсную секрецию ГнРГ. На фоне гидроцефалии происходит отёк аркуатных ядер гипоталамуса, активизируются рецепторы

NMDA, провоцируя этим преждевременную цирхоральную секрецию ГнРГ. Возможной причиной активации генератора ГнРГ у детей с гипоталамическими глиомами-астроцитомами, может быть высокая экспрессия клетками опухоли ТРФ.

Ложное (периферическое) ППС обусловлено гиперсекрецией половых гормонов гормонсекретирующими опухолями половых желёз, надпочечников и не зависит от секреции гонадотропинов (ГТ).

Преждевременное пубархе может быть вызвано избыточной секрецией адреналовых андрогенов при неклассической форме ВДКН, андрогенпродуцирующими опухолями яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома) или надпочечников (аденома, андробластома).

Преждевременное телархе и менархе (встречается крайне редко) способно возникнуть на фоне персистирующих фолликулярных кист, гранулёзоклеточных опухолей яичников, врождённого и/или нелеченного гипотиреоза (синдром Ван Вика-Громбаха), опухолей, продуцирующих эстрогены, хорионический гонадотропин и гонадотропины, а также при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами. ГТ-независимое изосексуальное ППС возникает при синдроме Мак-КьюнаОлбрайта-Брайцева, когда преждевременное телархе и менархе развиваются в результате врождённой мутации гена рецепторного белка (GSa-протеина). Это обусловливает неуправляемую активацию синтеза эстрогенов без повышения уровня гонадотропинов.

У девочек с парциальным ППС возможен спонтанный регресс вторичных половых признаков, и дальнейшее развитие ребёнка происходит в соответствии с возрастными нормативами. С другой стороны, фоновое состояние, вызвавшее появление вторичного полового признака, может по принципу обратной связи активировать гипоталамические структуры и привести к развитию полной формы заболевания со всеми признаками прогрессирующего пубертата.

Патоморфология

Гипоталамическая гамартома - образование, ограниченное сферической формой, располагающееся в большинстве случаев ниже серого бугра, прилегая к нему на широком основании (сесильный тип) или соединяясь с ним тонкой ножкой (педункулярный тип). Гамартомы обычно имеют небольшие размеры и редко превышают 1,5 см. Гистологическое исследование гипоталамической гамартомы позволяет выявить наличие нейросекреторных гранул, содержащих ГнРГ. Концентрация ГнРГ в ткани гамартомы намного выше, чем в других участках мозга.

Глиомы, как правило, относятся к низкоградуированным глиомам-астроцитомам (Grade 1-2) но возможны и злокачественные высокоградуированные формы опухолей этого типа. Чаще глиомы не выходят за пределы хиазмы и распространяются вдоль оптического тракта, однако могут инвазировать область гипоталамуса. Глиомы представляют однородную массу, сходную по плотности с веществом мозга. Кальцификаты не характерны для данного типа опухолей.

ХГЧ-секретирующие опухоли имеют трофобластное происхождение за счёт аберрантной миграции герминативных клеток у плода. С этим же связано широкое распространение герминативно-клеточных опухолей, имеющих интракраниальную, гонадную и экстрагонадную локализацию. С наибольшей частотой в педиатрической практике встречаются ХГЧ-секретирующие гепатобластомы. Гигантские мультиядерные клетки гепатобластом, секретирующие ХГЧ, морфологически подобны синцитотрофобластическим клеткам.

При ВДКН определяется гиперплазия клеток сетчатой и пучковой зоны коры надпочечников. Среди гормонально-активных опухолей коркового слоя, провоцирующих ППС по гетеросексуальному типу, выделяют андростерому - тёмноклеточную адренокортикальную аденому, продуцирующую андрогены, или адренокарциному - чрезвычайно злокачественную

опухоль, склонную к быстрому росту и метастазированию. Эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников - кортикоэстромы - чрезвычайно редки и вызывают клиническую картину изосексуального ППС.

Основные опухоли, вызывающие клиническую картину ложного ППС у девочек, - гранулёзоклеточные опухоли яичников, автономно синтезирующие эстрогены. Арренобластомы - злокачественные образования стромы яичника - чаще встречаются у девочек в постпубертатном возрасте. Эти опухоли секретируют андрогены.

Клиническая картина

Общие жалобы для всех больных с ППС - появление вторичных половых признаков у девочек в возрасте до 8 лет.

Полные формы ППС центрального генеза характеризуются:

■ преждевременным появлением всех признаков зрелости репродуктивной системы;

■ ускорением линейного роста и дифференцировки скелета (опережение костного возраста более чем на 2 года) или закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем. У детей отмечают особенности психического статуса (насильственный смех при гипоталамических гамартомах, расторможенное поведение);

■ нарушениями неврологического статуса (как правило, у всех детей с ППС на фоне церебральной органической патологии) - общемозговыми (головные боли, рвота, сонливость, судороги) и очаговой (снижение зрения, нистагм);

■ при гипоталамических гамартомах у 70% детей обнаружением клинических проявлений ППС в первые 3 года жизни.

В то же время для пациенток с полными формами ППС периферического генеза характерна извращён-

ная последовательность появления признаков полового созревания. Так, при недиагностированной ВДКН у девочек сначала появляется вторичное половое оволосение (в норме первые симптомы начала полового созревания у девочек - нагрубание и увеличение молочных желёз), при фолликулярных кистах яичников вслед за увеличением молочных желёз возможно появление менархе (в норме после увеличения молочных желёз у девочек появляется половое оволосение и лишь затем наступает менархе).

Парциальные формы ППС характеризуются:

■ изолированным развитием вторичного оволосения - преждевременное пубархе;

■ изолированным увеличением молочных желёз - преждевременное телархе, при этом отсутствуют признаки эстрогенизации (ареолы молочных желёз бледно-розового цвета, железа не напряжённая, при пальпации безболезненная, слизистая оболочка влагалища бледно-розовая, складчатость слизистой не выражена, гимен тонкий, выделения из половых путей скудные), размеры матки и яичников соответствуют возрастным нормативам;

■ изолированным пубархе, способным возникнуть на фоне аномального строения наружных гениталий.

Для большинства таких детей характерна гиперпигментация кожных покровов. С первых месяцев жизни у этих больных отмечается существенное ускорение физического развития. Степень костной дифференцировки значительно опережает ускорение линейного роста, зоны роста могут быть близки к закрытию уже к 9-10 годам. При выраженном дефиците минералокортикоидов у детей уже в первые недели жизни, до появления симптомов андрогенизации, развиваются гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. Дегидратация усугубляется частыми массивными рвотами. При незначительной минералокортикоидной недостаточности у ребёнка может наблюдаться лишь избыточная потребность в соли, но стресс или тяжёлое интеркуррентное заболевание способно привести к развитию криза.

Клинические проявления синдрома Мак-КьюнаОлбрайта-Брайцева (МОБ):

■ волнообразное течение преждевременного полового развития;

■ множественная фиброзная остеодисплазия - определяется в 85% случаев;

■ географические пятна кофейного цвета на кожных покровах - основной клинический «маркёр» заболевания, встречаются у всех больных в разной степени выраженности;

■ овариальные кисты, диагностируют у 100% девочек с синдромом МОБ;

■ разнообразная эндокринная патология (узловой зоб, узелковая гиперплазия коры надпочечников - 7% случаев, ГР и пролактин-секретирующие аденомы гипофиза в 7% случаев).

Диагностика

Основные цели диагностики ППС:

■ определение формы заболевания (полная, парциальная);

■ выявление характера активации ППС (ГТ-зависимое и ГТ-независимое);

■ определение источника избыточной секреции гонадотропных и стероидных гормонов.