Основные этапы формирования репродуктивной системы женщины

Важно отметить, что до 6-7 нед развития эмбриона гистогенез и органогенез, в том числе репродуктивной системы, не имеют половых различий и, в основном, зависят от выраженности влияния циркулирующих в плацентарно-плодовом кровотоке пептидных и стероидных гормонов. Половые отличия формирования внутренних половых органов начинают проявляться лишь после экспрессии (активации) некоторых генов, основной из которых в норме расположен на Y-хро- мосоме (Sex Region Y) и поэтому получил название RY-ген. Доказано, что этот ген непосредственно инициирует синтез фактора детерминации яичка из клеток медуллярной части бипотенциальной гонады (Testis Determination Factor). Кроме этого, получены убедительные данные о регулирующей роли SRY-гена в синтезе ароматазы, превращающей тестостерон в эстрадиол, и в экспрессии гена, включающего образование ингибирующей мюллеровые протоки субстанции. Для развития полноценного яичника необходимы следующие условия. На ранних этапах эмбриогенеза основную роль играет присутствие двух структурно полноценных Х-хромосом как в первичных половых клетках (гонадобластах), так и в клетках половых тяжей, ответственных за развитие яичников из кортикальной части бипотенциальной гонады. На 17-20-й неделе внутриутробного периода важно полноценное управление митотическим делением оогониев и образованием ооцитов 1 порядка. Не менее важна способность ооцитов 1 порядка переключать митоз на профазу первого мейотического деления для образования примордиальных фолликулов (рис. 1.1, см. вклейку).

Дифференцировка половых желёз справа и слева происходит независимо, поэтому их строение может различаться, вплоть до формирования в одном половом тяже клеток яичка, а в другом - яичника, или одновременно мужских и женских половых клеток (овотестис) с обеих сторон.

Развитие гипоталамических структур начинается с 5 нед эмбрионального развития. До развития плаценты под непосредственным влиянием хорионического гормона и материнских половых гормонов происходит активация генов, управляющих делением и дифференцировкой нейронов гипоталамуса и гипофиза.

Нейроны медиальных ядер гипоталамуса по мере дифференцировки приобретают уникальное свойство синтезировать и секретировать многочисленные пептиды, являющиеся гормонами (рилизинг-гормоны и их ингибиторы), а также могут выполнять функции нейромедиаторов (нейротрансмиттеров). Установлено, что одни и те же нейроны гипоталамуса в разные проме-

жутки времени могут синтезировать разные гормоны. В основе данного феномена лежит общность происхождения этих гормонов из крупных молекул одного предшественника. Между нейронами рассеяны поддерживающие их глиальные клетки (нейроглия), уже на первых стадиях развития плода содержащие ферменты, позволяющие продуцировать из холестерина собственные стероиды, которые включаются в локальный синтез рецепторных белков и посредством экспрессии генов могут индуцировать дифференцировку клеток мозга. У человека флюктуирующая секреция медиальными ядрами гипоталамуса высвобождающих (рилизинг) и ингибирующих гормонов, а также нейростероидов отмечается уже на 10-16-й неделе внутриутробного развития плода. Выделяемые гормоны способны контролировать функцию нейронов, секретирующих как нейротрансмиттеры, так и нейропептиды. Благодаря этому гипоталамические нейроны способны к саморегуляции синтеза нейрогормонов.

С 10-й недели жизни плода в ответ на выбросы гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) клетки передней доли гипофиза (гонадотрофы) начинают секретировать фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеонизирующий (ЛГ) гормоны. К 12-й неделе внутриутробного развития определяется полноценный ответ клеток передней доли гонадотрофов гипофиза на ГнРГ, что совпадает по времени с формированием сосудистой связи между ядрами гипоталамуса и гипофизом.

Совершенствование синаптических связей, созревание рецепторного поля нейронов в условиях прогрессирующего роста и развития их аксонов обеспечивают повышенную чувствительность (сенсетизацию) гипоталамуса к экзогенным и локальным гормональным стимулам. Импульсная секреция гонадотропных гормонов под влиянием ГнРГ возрастает к 20-28-й неделе до уровня, характерного для женщин в постменопаузальном периоде. Вместе с тем гиперсекреции гонадотропных гормонов к этому периоду внутриутробного развития начинает противостоять такой мощный эндокринный орган, как плацента. Высокие концентрации циркулирующих в крови плода половых стероидов и плацентарного лактогена обусловливают торможение секреции ГнРГ и снижение чувствительности гипофиза, достигающие наибольшей выраженности у плодов в последнюю декаду внутриутробного развития. Человеческому хорионическому гонадотропину плацентарного происхождения также отводится важная роль в ограничении синтеза гонадотропных гормонов и проявлении их биологического действия, особенно в последние два триместра беременности.

Гормональная активность яичников плода остаётся крайне низкой вплоть до рождения, так как особенности структурной организации на фоне существования плаценты не дают им возможности активно превращать прогестерон и другие С21-стероиды в андрогены и эстрогены.

Важно отметить, что уровень половых стероидов, циркулирующих в крови плода, мало влияет на дифференцировку внутренних половых органов.

Основные этапы эмбриогенеза мочеполовой системы в целом, матки и влагалища в частности могут быть представлены следующим образом. Первой в эмбриогенезе формируется кишечная трубка и мочевыделительная система. По мере образования туловищной складки, приподнимающей зародыш над желточным мешком, формируется первичная кишечная трубка. Желточный мешок отделяется от тела зародыша, принимая форму расширенного выроста среднего отдела первичной кишки. Связь зародыша с желточным мешком остаётся в виде полого канатика, называемого желточным стебельком. Первичная кишка на 2- 3-й неделе внутриутробного развития в месте контакта с остатком желточного мешка делится на верхнюю часть (аллантоис) и нижнюю часть (клоаку), представляющую замкнутую полость, в которую открывается кишка вместе с каналом первичной почки. В дальнейшем дорсальная часть аллантоиса преобразуется в верхнюю часть мочевого пузыря, тогда как по вентральной части к хориону растут сосуды, разветвляющиеся в строме ворсин.

Клоака также является транзиторным органом. На 4-й неделе внутриутробного развития эмбриона клоака делится сближающимися складками (урогенитальными или половыми гребнями) своих боковых стенок на два отдела. При слиянии этих складок формируется уроректальная перегородка. Часть клоаки кпереди от уроректальной перегородки образует мочеполовой синус, а задняя часть трансформируется в прямую кишку. По мере развития эмбриона образовавшиеся трубки удлиняются в каудальном направлении до момента соприкосновения с клоакальной мембраной, перекрывающей хвостовую часть. Мочеполовой синус в дальнейшем разделяется на мочеиспускательный канал и преддверие влагалища, а верхушка мочеполового синуса с открывающимися в него мочеточниками, сливаясь с частью аллантоиса, формирует мочевой пузырь.

В глубине урогенитальных складок или половых гребней пролегают мезонефральные (вольфовы) выводные протоки, а на их поверхности - парамезонефральные (мюллеровы) тяжи. Именно поэтому при слиянии урогенитальных складок на уровне клоакального отдела эмбриона в общую перегородку парамезонефральные тяжи оказываются расположенными медиально, а мезонефральные протоки - латерально. Соединительнотканные клетки тяжей дифференцируются в базальную мембрану, так что между двумя мюллеровыми тяжами, а затем и каналами нет мезенхимы. Мезонефральные протоки (вольфовы или мужские) в начале исполняют роль первичных мочеточников и соединяются с первичной почкой (мезонефросом) эмбриона. Впоследствии из вольфовых (мезонефрических) протоков развиваются семявыносящие протоки у мужчин, а у женщин они облитерируются.

Главную роль в этом процессе играет экспрессия (активация) гена, контролирующего секрецию трансформирующего фактора роста, вызывающего регрессию мюллеровых протоков. Иначе этот ростовой фактор обозначается антимюллеровым гормоном или мюллерингибирующей субстанцией (Mullerian Inhibiting Substance или MIS). Мюллерингибирующая субстанция в норме секретируется клетками Сертоли яичка на 9-14-й неделе внутриутробного развития плода, при этом эмбриональное яичко «подавляет» развитие мюллеровых протоков только на своей стороне. Независимо от генетического пола отсутствие экспрессии гена мюллерингибирующей субстанции позволяет мюллеровому протоку с одной или с обеих сторон сформироваться в маточную трубу, половину тела матки и половину верхних двух третей влагалища. Усвоение этих закономерностей органогенеза позволяет понять причину развития матки и влагалища у особей генетически мужского пола при дисгенезии яичек.

Парамезонефральные (мюллеровы) тяжи образуются из утолщения эпителия первичной полости (целома), покрывающего поверхность половых гребней после определения пути развития организма по женскому типу. Канализация мюллеровых тяжей совпадает по времени с регрессом вольфовых протоков, в женском организме они могут сохраниться в виде рудиментарных образований - придатка яичника (эпоофорона) и продольных (гартнеровых) протоков. Эти рудименты - источник параовариальных кист и кист гартнерова хода (рис. 1.2, см. вклейку).

По мере канализации и образования эпителиальной выстилки в мюллеровых протоках скапливается секрет, сдавливающий их медиальные соприкасающиеся стенки. В результате повышающегося в каналах давления происходит истончение стенок с последующим слиянием протоков в один непарный утеровагинальный тракт. Слияние мюллеровых каналов начинается с их нижней части на 8-11-й неделе, где образуется шеечная часть будущей матки и верхняя часть влагалища. К 12-й неделе образуется двурогое тело матки, а влагалищная часть протоков соединяется с мочеполовой (урогенитальной) складкой наружных половых органов. Уже на 12-14-й неделе начинает формироваться мышечная оболочка внутренних половых органов в противоположных направлениях: перешеек и тело матки - в проксимальном, шейка и влагалище - в дистальном.

В месте соприкосновения утеровагинального канала со стенкой мочеполового синуса скапливающийся секрет выпячивает стенку синуса в виде бугорка (мюллеров бугорок), который под давлением секрета эпителия каналов прорывается отверстием в расширенный и ультракороткий дистальный отрезок мочеполового синуса с образованием перфорированного отверстия. О том, что девственная плева - это остатки перфорированной перегородки мочеполового синуса, свидетельствует большое разнообразие размеров, форм отверстий и толщины свободного края девственной плевы. Отверстие в среднем появляется на 19-20-й неделе внутриутробного развития девочки. К 16-й неделе матка принимает седловидную форму, не слившиеся в верхней трети мюллеровы протоки преобразуются в маточные трубы. По мере развития матки и влагалища на 12-16-й неделе происходит рассасывание срединной перегородки в месте слияния протоков с образованием единой матки, шейки матки и влагалища. К 24-й неделе внутриутробного развития матка и шейка матки сформированы практически окончательно, а на 27-32-й неделе завершается гистогенез эндометрия, эндоцервикса и миометрия.

Таким образом, из мюллеровых производных развиваются практически все внутренние половые органы: маточные трубы, матка и большая часть влагалища. Лишь 1/5 часть влагалища, а также преддверие влагалища и влагалищная сторона складки девственной плевы - производные урогенитального синуса.

Существует несколько теорий отсутствия или частичного слияния мюллеровых каналов. В соответствии с одной из них нарушение слияния мюллеровых каналов происходит вследствие транслокации гена, активирующего синтез мюллер-ингибирующей субстанции, на Х-хромосому, а также из-за спорадических генных мутаций и воздействия тератогенных факторов. Предполагают также, что к нарушению формирования мюллеровых тяжей может привести замедленная пролиферация эпителия, покрывающего половые гребни со стороны целома. Как известно, развитие внутренних и наружных половых органов по женскому типу связано с генетически обусловленной потерей реакции ткани на андрогены. Именно поэтому отсутствие или дефицит развития рецепторов эстрогенов в клетках мюллеровых протоков могут затормозить их формирование, что приведет к таким изменениям, как аплазия матки. Представляет особый интерес теория о роли ранней перфорации стенки мочеполового синуса. Давление в просвете влагалища и мюллеровых каналов падает, и исчезает одна из причин, приводящих к гибели клеток перегородки между парамезонефральными каналами. Более позднее сближение мюллеровых каналов друг с другом и врастание между ними мезенхимальных кровеносных сосудов приводит к сохранению клеток медиальных стенок каналов и формированию перегородки, двурогой или двойной матки. Кроме того, сближению и рассасыванию соприкасающихся стенок мюллеровых каналов могут помешать аномалии развития соседних органов - пороки мочевыделительной системы (у 60% больных) или нарушения костно-мышечной системы (у 35% пациенток с пороками развития матки и влагалища).

При отсутствии условий роста мюллеровых протоков формируется полная аплазия матки и влагалища. Отсутствие или замедленное продвижение урогенитального тракта до урогенитального синуса приводит к аплазии влагалища при функционирующей матке. При этом протяжённость аплазии обусловлена выраженностью задержки роста протоков. Воздействие факторов, препятствующих рассасыванию стенок мюллеровых каналов, способствует образованию разных вариантов удвоения матки и влагалища. Почти во всех случаях полная аплазия влагалища при наличии матки сочетается с аплазией её шейки и цервикального канала. Иногда у девочек выявляются две рудиментарные функционирующие матки, имеющие неполноценное строение эндометрия и очаги эндометриидной ткани в миометрии.

Пороки, проявляющиеся атрезией заднего прохода, экстрофией мочевого пузыря и сохранением клоаки, обусловлены аномалиями закладки кишечника и каудальных отделов мочеполовой системы до 8-й недели внутриутробного развития, а не нарушениями генетического или гонадного пола. Причина полной аплазии матки и влагалища (синдром Рокитанского-Кюстера) - ингибирование роста каудальных отделов обоих мюллеровых протоков к урогенитальной складке на 8-12-й неделе внутриутробного развития плода генетически женского пола. Сохранение девственной плевы и входа во влагалище в виде слепого углубления при полной аплазии матки и влагалища обусловлено тем, что нижняя 1/5 часть влагалища и наружные половые органы развиваются из эпителия клоаки. Отсутствие слияния каудальных отделов обоих мюллеровых протоков с урогенитальными складками приводит к аплазии влагалища в его верхних двух третях, при этом протяжённость аплазии будет зависеть от сроков инициации и выраженности задержки роста каудальных отделов протоков. Отсутствие рассасывания общей стенки протоков приводит к полному удвоению матки и влагалища.

Половое различие наружных половых органов обусловлено не генотипом, а уровнем половых гормонов, циркулирующих в крови плода. Наружные половые органы развиваются с 8-й недели из клеток урогенитального синуса; он, как и первичная гонада, бипотенциален. При генотипе 46,ХХ, отсутствии андрогенов и нормальной секреции эстрогенов урогенитальный синус преобразуется в женские половые органы. Половой бугорок разрастается в клитор, мочеполовые (урогенитальные) складки - в малые половые губы и девственную плеву, губно-мошоночные (лабио-скротальные) валики - в большие половые губы (рис. 1.3, см. вклейку).

Наоборот, в присутствии тестостерона, при наличии рецепторов к андрогенам и нормальной активности фермента 5α-редуктазы, превращающей тестостерон в активный андроген (дегидротестостерон), урогенитальный синус трансформируется в мужские наружные половые органы. Наиболее интенсивно формирование наружных половых органов происходит с 12-й по 20-ю неделю внутриутробного развития. Положение наружного отверстия мочеиспускательного канала определяется к 14-й недели развития эмбриона. Именно поэтому врождённая вирилизация, возникшая до 14-йнедели органогенеза, обусловливает не только появление гипертрофии клитора, вплоть до микропениса, но и мошонкообразное увеличение больших половых губ и их срастание и слияние мочеполовых складок в урогенитальный синус с полным перекрытием входа во влагалище и расположением наружного отверстия уретры на передней стенке влагалища. Гиперандрогенемия у плода после 14-й недели беременности приводит только к гипертрофии клитора без изменения формы и размеров половых губ. Следует отметить, что клитор может увеличиваться под действием андрогенов не только во внутриутробном периоде, но и после рождения.

Рождение девочки - точка отсчёта постнатального совершенствования её репродуктивной системы. С момента рождения падение уровня гормонов маточноплацентарного происхождения обусловливает рефлекторное повышение выработки гипофизарных гормонов. У новорождённых концентрация гормона роста (ГР) значительно выше, чем у детей других возрастных групп. Постнатальная гиперсекреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) вызывает более активную дифференцировку постоянной (дефинитивной) коры надпочечников. Значительный выброс тиреотропного гормона (ТТГ) в первые часы после родов обусловливает резкую активацию функции щитовидной железы. В течение первых двух месяцев жизни у детей сохраняется гиперпролактинемия с уровнями пролактина иногда выше 1000 мМЕ/л. Секреция гонадотропных гормонов также повышена (рис. 1.4).

Важно отметить, что гонадотропины (ФСГ, ЛГ и ХГ) и ТТГ являются глюкопротеинами, их молекулы состоят из двух ковалентно связанных субъединиц α и β. α-Субъединицы этих гормонов идентичны, и различия их биологического действия обусловлены специфичностью β-субъединицы. Более того, биологический эффект возможен только при условии ассоциации а- и β-цепей молекулы каждого конкретного глюкопротеина.

Подъём концентрации ФСГ у девочек первых дней жизни превышает секрецию ЛГ, что приводит к заметному росту и созреванию фолликулярного аппарата яичников.

 

Рис. 1.4. Динамика секреции гонадотропных гормонов в течение внутриутробного периода и первых 2-х лет жизни девочки

Яичники новорождённых девочек представляют цилиндрические, реже призматической формы, образования длиной от 10 до 20 мм, шириной в 5 мм и толщиной от 1 до 4 мм. Яичники имеют гладкую, местами выпуклую поверхность, за счёт зреющих фолликулов и располагаются на границе малого таза и брюшной полости. Структура яичников в этом периоде жизни представлена преимущественно корковым слоем, содержащим от 1 до 2 млн примордиальных фолликулов. Мозговой слой выражен слабо. У девочек с рождения и до 12 мес жизни размеры отдельных фолликулов иногда достигают 15 мм, а фолликулярная жидкость содержит стероидные гормоны и протеины. Наряду с примордиальными и зреющими, можно обнаружить множество фолликулов в состоянии атрезии.

Матка у новорождённой девочки располагается в брюшной полости и из-за удлиненной шейки имеет форму цилиндра с седловидным дном. Внутренний зев не сформирован, а в области наружного зева можно обнаружить эктопию цилиндрического эпителия цервикального канала. Под влиянием гормонов яичников новорождённых девочек эндометрий на 1-й неделе жизни имеет пролиферативное или даже секреторное

строение, а в цервикальном канале выявляется скопление густой слизи.

Слизистая оболочка влагалища новорождённой девочки состоит из нескольких слоёв плоского эпителия промежуточного типа. Однако под влиянием эстрогенов и прогестерона, попавших к плоду из маточно-плацентарного кровотока, эпителиальные клетки способны продуцировать гликоген, поддерживая этим жизнедеятельность молочнокислых бактерий. Существует мнение, что сразу после рождения влагалище заполнено густой слизью и поэтому стерильно. Лишь спустя 3-4 ч неонатального периода, когда замечено усиление процесса десквамации эпителия и помутнение шеечной слизи, во влагалище обнаруживаются лактобациллы, бифидобактерии и коринебактерии, единичная кокковая микрофлора. Накопление в процессе жизнедеятельности лактофлоры молочной кислоты обусловливает смещение кислотно-щелочного равновесия среды влагалища новорождённой девочки в кислую сторону (рН=4,0-4,5). Бифидобактерии, аналогично лактобактериям, защищают слизистую оболочку влагалища от воздействия не только патогенных, но и условно-патогенных микроорганизмов и их токсинов, препятствуют распаду секреторного иммуноглобулина (sIg), стимулируют интерферонообразование и выработку лизоцима. Резистентности организма новорождённой девочки способствует высокое (1031 ± 200) содержание иммуноглобулинов G (IgG), поступивших через плаценту от матери.

Снижение уровня эстрогенов у новорождённых девочек происходит в течение первых 7-14 дней, это приводит к появлению так называемого десквамационного вульвовагинита (4-8-е сутки), а у 10-15% девочек - менструальных выделений (5-8-е сутки после рождения). Скудность и кратковременность кровяных выделений, как правило, не требуют врачебного вмешательства. Кроме того, возникает значительное усиление гонадотропной функции гипофиза. Гиперпролактинемия новорождённых, сочетающаяся с гиперсекрецией ГР и остающимися эстрогенными влияниями, обусловливает

увеличение и нагрубание молочных желёз (3-8-е сутки), иногда даже появление молозива из сосков. По мнению педиатров, гормональные кризы бывают только у здоровых детей, быстро проходят и не требуют лечения. Отмеченные особенности индивидуальны и, за исключением увеличения и нагрубания молочных желёз, исчезают у большинства к 10, а у некоторых девочек (15-20%) к 28-му дню жизни. Однако у 1,5-2% младенцев увеличение молочных желёз сохраняется до 3-6, а иногда до 8-ми мес жизни.

С окончанием периода новорожденности и полной элиминацией женских половых гормонов из организма девочек размеры внутренних половых органов уменьшаются. Матка при эхографическом исследовании определяется в виде трубки, длиной 2-2,4 см, расположенной над входом в малый таз. Эндометрий становится тонким и не визуализируется.

Эпителиальные клетки влагалища теряют способность к пролиферации и синтезу гликогена. К концу первого месяца жизни девочки тонкий и легко ранимый влагалищный эпителий оказывается представленным только базальными и парабазальными клетками. Реакция влагалищного содержимого становится щелочной, рН повышается до 7,0-8,0. Лактобактерии исчезают.

К 2-4 мес жизни младенца секреция гонадотропных гормонов возвращается к уровню, имеющемуся у плода накануне родов. Однако постнатальное снижение содержания ФСГ в плазме крови у девочек происходит медленнее и требует большего времени, чем падение уровня ЛГ. Стабильное снижение уровня ФСГ наступает только после 2-х лет. На протяжении всего периода детства секреторная активность центральных отделов репродуктивной системы поддерживается на минимальном уровне.

В периоде детства можно выделить несколько стадий, отличающихся друг от друга преобладающим влиянием разных половых гормонов.

Особенность первых 3-х лет жизни (раннее детство) - активная трансформация надпочечников ребёнка.

Через 2 года после рождения полностью исчезает эмбриональная кора, а к 3-м годам жизни окончательно дифференцируется зрелая кора надпочечников. В ней чётко различаются три зоны - клубочковая, пучковая и сетчатая. Наружная, клубочковая, зона содержит клетки, не способные синтезировать 17β-гидроксилазу (Р450с17). Этот фермент необходим для преобразования начальных продуктов синтеза стероидов (прегненолона и прогестерона) в 17-гидроксилированные метаболиты (17-гидроксипрегненолон и 17-гидроксипрогестерон) и андрогенные гормоны (дегидроэпиандростерон и андростендион) надпочечника. Именно поэтому эта зона становится основным местом синтеза альдостерона. В средней пучковой зоне содержатся все ферменты, необходимые для синтеза кортизола и андрогенов, но нет фермента 18-гидроксилазы (Р450с18), необходимого для синтеза альдостерона. Третья зона - сетчатая, тесно соприкасается с мозговым веществом надпочечника. В ней также происходит синтез кортизола, но преимущественно образуются андрогенные метаболиты - дегидроэпиандростерон (ДЭА) и андростендион.

Формирование зрелой коры надпочечников знаменует собой начало следующего периода формирования репродуктивной системы человека (период среднего детства). Начиная с этого периода, уровень среднесуточной секреции кортизола и альдостерона позволяет организму ребёнка адекватно реагировать на угрожающие жизни воздействия. На фоне низкого уровня эстрогенов и андрогенов эффект свободного кортизола начинает преобладать в комплексе гормональных влияний. Кортизол ингибирует секрецию ГнРГ, кортикотропин-рилизинггормона, угнетает клеточную пролиферацию путём подавления продукции ростовых факторов, интерлейкинов и цитокинов. По принципу короткой обратной связи кортизол способен вызвать десенсетизацию клеток пучковой зоны надпочечников и подавить активность ферментов своего собственного синтеза, в основном 21-гидроксилазу (Р450с21). Подавление кортизолом секреции кортикотропин-рилизинггормона приводит к замедлению образования и расщепления проо-

пиомеланокортина - предшественника АКТГ, липотропина, меланоцитстимулирующего гормона и эндорфинов. Последние на фоне низкого содержания эстрогенов поддерживают слабую чувствительность гонадотрофов

к ГнРГ.

По данным Н.Д. Фанченко и соавт. (1986), средние величины секреции ЛГ у девочек в возрасте от 3 до 6 лет разбросаны между 1,3 и 2,5 мМЕ/л, а ФСГ - между 1,2 и 1,5 мМЕ/л. Следует, однако, отметить, что в данный период развития у девочек возможны кратковременные повышения секреции ФСГ, ЛГ, АКТГ и ГР. Это обусловлено окончанием формирования архитектоники гипоталамуса и совершенствованием связей гипоталамо-гипофизарной области с органами-мишенями. D. Apter (1997) по результатам 24-часового скрининга секреции ЛГ в плазме крови у 100 здоровых девочек 2-7 лет показал, что и днём и ночью бывают случайные выбросы ЛГ. При этом, во время сна повышается как среднее содержание ЛГ (в 5 раз) и амплитуда выбросов (в 6 раз), так и частота выбросов (в 3 раза). Хаотичные и низкоамплитудные выбросы гонадотропинов, в первую очередь ФСГ, не могут активизировать яичники.

В яичниках активно продолжаются процессы атрезии фолликулов. В возрасте от 1-го года до 6 лет количество примордиальных фолликулов снижается вдвое по сравнению с периодом новорожденности. Содержание эстрадиола в плазме крови девочек периода раннего и среднего детства колеблется на очень низком уровне (от 10 до 80 пмоль/л). Яичники расположены высоко у стенок малого таза, а их размеры варьируются от 8x6x5 мм до 13x11x15 мм.

У девочек до 3 лет матка остаётся цилиндрической формы, шейка матки чётко не дифференцируется. Длина матки, по данным УЗИ, изменяется от 24 мм в возрасте до 1-го года до 28 мм у девочек 3 лет. К 3-летне- му возрасту дно матки опускается до уровня плоскости входа в малый таз. После 3 лет начинается увеличение матки не только в длину, но и в ширину и дифференциация шейки матки. Средняя величина длины матки увеличивается с 28±1 мм в 3 года до 32±1 мм в 5 лет.

Эндометрий на эхограмме не визуализируется. Важная особенность топографии органов малого таза у девочек до 6 лет - расположение маточной артерии на 10-12 см латеральнее маточных рёбер, а также тесное соприкосновение мочеточника со средней частью шейки матки и передней стенкой влагалища.

Период относительного преобладания секреции кортизола и альдостерона, максимум которого наблюдается в 5-летнем возрасте, сменяется у девочек 6-8-лет- него возраста увеличением содержания андрогенных метаболитов стероидогенеза, ДГЭА и его сульфата, а затем и андростендиона. Возможно, физиологическое подавление активности 21-гидроксилазы, инициирующей превращение 17-гидроксипрогестерона в кортизол в пучковой зоне коры надпочечников, является одним из основных механизмов, смещающих стероидогенез в сторону андрогенов. Другое объяснение изменения синтеза стероидов в сторону андрогенов у девочек старше 5 лет - данные о постепенном увеличении доли сетчатой зоны в структуре постоянной коры надпочечников.

Возраст, в котором начинается заметное увеличение секреции андрогенов надпочечниками, называют адренархе, чаще всего он приходится на период позднего детства.

Повышение андрогенпродуцирующей активности у девочек 6-8 лет совпадает с увеличением общего объё- ма яичников за счёт увеличения массы стромальных и тека-клеточных их компонентов.

Следует также отметить, что адренархе опережает повышение гонадотропинов приблизительно на 2 года и не связано с повышением чувствительности гонадотрофов к ГнРГ или увеличением амплитуды и частоты ночных выбросов ЛГ. Важно отметить, что адренархе не проявляется половым оволосением, а создаёт предпосылки к появлению роста волос вначале на лобке, а затем в подмышечных областях.

В последние годы показано, что ДГЭА и его метаболиты в центральной нервной системе (ЦНС) оказывают эстрогеноподобное действие, занимая рецепторы опиа-

тергических и дофаминергических нейронов. Это проявляется снижением синтеза опиоидов и дофамина.

Начало повышенного синтеза андрогенных стероидов отражается на физическом развитии, но ещё не влияет на половое созревание девочки. Андрогенные стероиды за счёт своего анаболического действия стимулируют липонеогенез, способствуют увеличению мышечной массы и наращиванию мышечной силы. В этом периоде жизни наблюдается кратковременный, так называемый детский скачок роста, который не определяется на стандартной кривой скорости роста, но его можно заметить при регулярной регистрации роста у одного и того же ребёнка. Увеличение роста девочки прямо сопряжено с возрастными изменениями массы её тела. До 6 лет основная прибавка массы тела происходит за счёт увеличения массы скелета и так называемой тощей массы (масса мышечной ткани) и не различается у мальчиков и у девочек. С началом периода адренархе наблюдаются первые половые различия в составе тела. Масса тела у девочек увеличивается, в основном, за счёт накопления жира, это проявляется у девочек 8-9 лет увеличением окружности нижней половины туловища и бёдер. За счёт разрастания жировой ткани наружные половые органы девочки приобретают более выпуклые очертания и зрелый вид.

Влагалище и внутренние половые органы в период адренархе изменяются незначительно. Стенки влагалища у девочек всего периода детства тонкие, без складок, своды не выражены. Вагинальная часть шейки матки имеет вид валика. По данным D. Bennet (1997), D.M. Plourd (1998) источник белей, увлажняющих тонкую слизистую оболочку наружных половых органов и влагалища, у здоровых девочек - незначительная транссудация из сосудистой и лимфатической сети подэпителиального слоя влагалищной стенки и наружных половых органов. Очищение влагалища происходит благодаря фагоцитарной функции макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов. Следует отметить, что автономные иммунные механизмы защиты (секреторные иммуноглобулины, лизоцим, система комплемента,

фагоцитоз) у девочек находятся в стадии функционального становления и их защитная роль минимальна. Компенсацией сниженного уровня внутренней защиты выступают особенности строения наружных половых органов. Вульварное кольцо зияет за счёт тонкой полулунной или кольцевидной ригидной девственной плевы, но его расположение в глубокой ладьевидной ямке и отграничение от анального отверстия высокой задней спайкой в норме препятствуют массивному заселению нижних половых путей экзогенной микрофлорой.

Колонизационную резистентность влагалища здоровых девочек на протяжении всего периода детства обеспечивают ассоциации 4-5 видов микроорганизмов с высокой частотой встречаемости грамположительных палочек рода Bifidobacterium и кокковой флоры. Микроскопическая картина отделяемого влагалища характеризуется наличием свободных эпителиальных клеток парабазального и промежуточного слоя с признаками цитолиза, тяжей слизи при отсутствии лейкоцитарной реакции (лейкоциты отсутствуют или представлены единичными клетками в поле зрения). При культуральном исследовании вагинального отделяемого у здоровых девочек было установлено, что средняя геометрическая логнормального распределения показателя общей микробной обсеменённости у здоровых девочек составила 4,8 lg КОЕ/г с колебаниями индивидуальных значений от 3,7 до 6,1 lg КОЕ/г. Среди выделенных микроорганизмов превалируют факультативные анаэробы, представленные стафилококками, стрептококками и коринебактериями, существенно реже - энтерококками и кишечной палочкой. В группе стрептококков преобладают негемолитические штаммы, но до трети штаммов могут быть β-гемолитическими. Определение принадлежности этих штаммов к серогруппам показало, что для здоровых детей характерно выявление стрептококков серогрупп C и F. Доминирующий вид среди коагулазоотрицательных стафилококков - Staphylococcus simulans, реже могут выделяться S. еpidermidis, S. haemolyticus, S. caseolyticus, S. hominis. Среди строгих

анаэробов основное место занимают бифидобактерии, значительно реже - бактероиды и пептострептококки. Микроаэрофил Gardnerella vaginalis выявляется примерно у 10% здоровых девочек. Дрожжеподобные грибы и золотистый стафилококк не входят в состав микробиоценоза здоровых девочек в период детства.

Накопление жировой ткани у девочек в период адренархе способствует активации экстрагландулярного превращения андростендиона в эстрон, что приводит к увеличению содержания суммарных эстрогенов до уровня, обеспечивающего повышение чувствительности гонадотрофов аденогипофиза к импульсной секреции ГнРГ. Эстрогены и ароматизированные андрогены оказывают сильное стимулирующее влияние на развитие нейроэндокринных связей гипоталамуса. Увеличение эстрогенных влияний в ЦНС способствует возобновлению роста аксонов, образованию новых синапсов, синтезу рецепторных белков и изменению активности нейротрансмиттеров и нейропептидов, обеспечивает формирование нейроэндокринных и поведенческих функций ЦНС. Воздействие половых гормонов на ЦНС опосредуется катехолэстрогенами, аллопрегнанолоном и ДГЭА. Обнаружено, что модулируемое ими изменение секреции нейропептидов (нейропептида-Y, галанина, опиоидов, кортикотропин-рилизинг-гормона) и нейротрансмиттеров (норадреналина, допамина, серотонина, мелатонина и γ-аминомасляной кислоты) имеет определяющее значение в окончательном формировании полноценных синаптических связей нейросекреторных нейронов, высвобождающих ГнРГ, с другими клетками гипоталамуса и волокнами проводящих путей мозга.

Половое созревание в прямом смысле этого слова начинается с препубертатного периода, в течение которого организм женщины готовится к возможности продолжения рода. Именно поэтому верхней границей этого периода целесообразно считать возраст, в котором у девочки возникает первая менструация, т.е. менархе.

В препубертатном периоде (с 8 лет до менархе) концентрация тропных гормонов гипофиза (ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ) и пролактина существенно не меняется, несмот-

ря на это, в течение суток, особенно в ночные часы, у половины детей обоего пола обнаружена импульсная секреция ЛГ. За 1-2 года до менархе выбросы гонадотропинов во время сна, а затем и в дневные часы становятся более частыми, но ночные выбросы продолжают преобладать над дневными импульсами по амплитуде.