D83.0 Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)

Определение

ОВИН представляет собой основную клинически значимую форму ПИД у взрослых, объединяя в себя гетерогенных по клиническим фенотипам пациентов. В основе лежит нарушение синтеза антител классов IgG, IgA и/или IgM в ответ на инфекцию или вакцинацию. ОВИН в равной степени страдают как мужчины, так и женщины, при этом распространенность составляет 1:25 000–30 000 населения.

Клинические особенности:

1. Дебют в любом возрасте (но диагноз может быть установлен в возрасте старше 4х лет после исключения ПГД)

2. Помимо рецидивирующих синопульмональных инфекций характерно наличие:

· Патологической лимфопролиферации

· Энтеропатии (инфекционного и неинфекционного генеза)

· Иммунных цитопений

· Повышенного риска малигнизации (в первую очередь, лимфомы)

· Формирования гранулем в различных органах (наиболее частые

проявления - саркоидоподобные изменения в легких)

3. Критерии постановки диагноза:

I ≥1 из следующих критериев:

•Повышенная подверженность инфекциям
•Аутоиммунные проявления
•Гранулематозная болезнь
•Необъяснимая поликлональная лимфопролиферация
• ПИД с нарушением синтеза антител у членов семьи

II. выраженное снижение уровня IgG и IgA с/без снижения уровня IgM (в 2х повторных исследованиях; <2 SD от возрастных норм, для взрослых – менее 450 мг/дл);

III. ≥1 из следующих критериев:

• Неадекватный ответ на вакцинацию (и/или отсутствие изогемагглютининов)

• Малое количество переключенных В-клеток памяти (<70% от возрастной нормы)

IV. исключение вторичного генеза гипогаммаглобулинемии

V. Возраст > 4 лет (симптомы могут дебютировать раньше)

VI. отсутствие признаков глубокого нарушения T-клеточного звена (наличие не более одного из трех критериев):
• CD4+/мкл: 2–6лет<300, 6–12лет<250, старше12лет<200
• % наивных CD4: 2–6лет<25%, 6–16лет<20%, старше 16лет<10%

• Т-клеточная пролиферация отсутствует

 

Возможности генетического тестирования для подтверждения диагноза ОВИН в настоящее время ограничены, причинно-значимую мутацию удается выявить лишь у 5–12% больных.

Диагноз ОВИН является диагнозом исключения и может быть выставлен при отсутствии других причин гипогаммаглобулинемии. (алгоритм постановки диагноза: рис.3) При подозрении на ОВИН следует исключить следующие причины вторичного снижения иммуноглобулинов:

1) возрастная группа 5–55 лет – потеря иммуноглобулинов через почки или желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), побочные эффекты от приема препаратов (см. выше), особенно противосудорожных и антиаритмических;

2) лица старше 56 лет – тимома, злокачественные опухоли лимфоидной ткани, побочные эффекты препаратов, в первую очередь антиревматических и противосудорожных, потеря иммуноглобулинов через почки и ЖКТ.

Лечение ОВИН

ОВИН представляет собой вариант, эквивалентный наследственной гипогаммаглобулинемии (D80.0), и требует такого же комплекса лечебно-диагностических мероприятий, как вышеописанные наследственные агаммаглобулинемии. Алгоритм ведения больных ОВИН в зависимости от фенотипа рис.4.

1. Заместительная терапия (см. выше).

2. Профилактика и лечение инфекций (см. выше)

3. Коррекция осложнений иммунной дисрегуляции (энтеропатии, гранулематозные процессы, злокачественные новообразования и др.).

Несмотря на то, что для большинства больных ОВИН характерны тяжелые, рецидивирующие инфекции, около 10% пациентов могут не иметь клинически значимого инфекционного синдрома. В таких случаях первым и единственным симптомом в течение длительного времени могут быть проявления иммунной дисрегуляции. Несмотря на отсутствие инфекций, при постановке диагноза ОВИН обязательным условием является проведение заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормальным. В большинстве случаев требуется назначение иммуносупрессивной терапии, которую следует начинать только после достижения целевых уровней IgG на фоне продолжающейся заместительной терапии иммуноглобулинами. Утвержденных международных рекомендаций на основании доказательной медицины по лечению осложнений иммунной дисрегуляции нет.  Большинство экспертов рекомендуют перед началом проведение биопсии,  в качестве первой линии терапии использовать системные ГКС в среднетерапевтических дозах, при неэффективности рассматривать другие схемы лечения. Положительный эффект отмечается при использовании ритуксимаба, инфликсимаба, азатиоприна, микофенолата мофетила, сиролимуса). При необходимости использования длительных курсов или высоких доз иммуносупрессивной терапии (системные ГКС и др.) целесообразно тщательное мониторирование вирусных и бактериальных инфекций и при необходимости провести санацию. Начинать терапию необходимо на фоне адекватного насыщения иммуноглобулинами, обязательно контролировать претрансфузионный уровень на фоне лечения и при необходимости проводить корректировку дозы.

Рис 1. Алгоритм постановки диагноза ПИД с нарушением синтеза антител.

· Ведение дородового периода, родов и послеродового периода не отличается от здоровых женщин. В течение всей беременности необходимо продолжить заместительную терапию ВВИГ или ПКИГ с ежемесячной коррекцией дозы по весу пациентки · Выбор метода родоразрешения по акушерским показаниям. Любое оперативное вмешательство проводится на фоне антибактериальной терапии. В случае проведения операции кесарева сечения сроки проведения антибактериальной терапии должны в 2–3 раза превышать продолжительность стандартной антибактериальной терапии у иммунокомпетентных больных · Разрешается грудное вскармливание

Рис. 2 Алгоритмы ведения беременных женщин при наличии ПИД с нарушением синтеза антител.

		Если у больной на фоне проводимой адекватной заместительной терапии отмечается стойкая ремиссия инфекционных (вирусных, грибковых, бактериальных) заболеваний
									· Увеличить дозу вводимого иммуноглобулина до 1–1,5 г/кг с ежемесячной коррекцией дозы по данным претрансфузионного уровня, показателей контроля над инфекциями, веса пациентки · Выбор метода родоразрешения по акушерским показаниям. В случае операции кесарева сечения сроки проведения антибактериальной терапии должны в 2–3 раза превышать продолжительность стандартной антибактериальной терапии у иммунокомпетентных больных · Вопрос о грудном вскармливании решается врачом индивидуально · Курс дополнительной антибактериальной терапии во время беременности по показаниям.
	Отсутствие контроля над инфекциями на фоне проводимой заместительной терапии (4-5 обострений в год)

 

 

 

· Увеличить дозу вводимого иммуноглобулина до 1–1,5 г/кг, с ежемесячной коррекцией дозы по данным претрансфузионного уровня, показателей контроля над инфекциями, веса пациентки · До и после родоразрешения проведение адекватной антибактериальной терапии антибиотиками широкого спектра действия. Используются препараты, разрешенные к приему во время беременности, согласно инструкции по рекомендуемым дозировкам, курсами в 2–3 раза превышающими стандартные схемы антибактериальной терапии у иммунокомпетентных больных. В случае планирования родоразрешения путем операции кесарева сечения, с целью снижения вероятности инфекционных осложнений, антибактериальную терапию назначить за 2 дня до оперативного вмешательства · Выбор метода родоразрешения по акушерским показаниям · Не рекомендовано грудное вскармливание

                                                                                                                                              

непрерывно рецидивирующее течение инфекций на фоне проводимой заместительной терапии отмечается

                                                                                                       

 

Рис 3. Алгоритм первичного обследования после постановки диагноза ОВИН

Рис 4. Алгоритм лечения ОВИН в зависимости от клинического фенотипа.

 

Список литературы:

 

 

1. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Gaspar HB, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E, Picard C, Puck JM, Sullivan K, Tang ML. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol. 2014;5:162.

2. Ana Moise [et al.] Primary immunodeficiencies of the B lymophocyte J. of Medicine and Life. – 2010. –Vol. 3, № 1. – P. 60-63.

3. Bonilla FA, Barlan I, Chapel H, Costa-Carvalho BT, Cunningham-Rundles C, de la Morena MT, et al. International Consensus (ICON) document: Common variable immunodeficiency disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4: 38-59.

4. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, Chinen J, Frank MM, Hsu JT, Keller M, Kobrynski LJ, Komarow HD, Mazer B, Nelson RP Jr, Orange JS, Routes JM, Shearer WT, Sorensen RU, Verbsky JW, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Lang D, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph CR, Schuller D, Spector SL, Tilles S, Wallace D. Joint task force on practice parameters, representing the american academy of allergy, asthma & immunology; the American College of Allergy, Asthma & Immunology; and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186–205.

5. Bonilla FA. Intravenous immunoglobulin: adverse reactions and management. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1238-9.

6. Chapel, H. Classification of primary immunodeficiency diseases by International Union of Immunologic Societies (IUIS) Expert Committee on Primary Immunodeficiency 2011 / H. Chapel // Clin. and Experimental. Immunology. – 2012. – Vol. 168. – P. 58-59.

7. Gathmann B, Grimbacher B, Beauté J, Dudoit Y, Mahlaoui N, Fischer A, Knerr V, Kindle G, ESID Registry Working Party. The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2006-2008. Clin Exp Immunol. 2009 Sep; 157 Suppl 1():3-11.

8. Hernandez-Trujillo H, Chapel H, Lo R. Comparison of American and European practices in the management of patients with primary immunodeficiencies. Clin Exp Immunol 2012;169:57-69.

9. Immune Deficiency Foundation. Immune Deficiency Foundation Patient Survey. Available at: www.primaryimmune.org/pid/survey.htm. Accessed December 4, 2016.

10. K. F. Brinker, H. J. Silk Common variable immune deficiency and treatment with intravenous immunoglobulin during pregnancy Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2012. – Vol. 108. – P. 464-465.

11. Krudewig J, Baumann U, Bernuth von H, Borte M, Burkhard-Meier U, Dueckers G, Foerster-Waldl E, Franke K, Habermehl P, Hönig M, Kern W, Kösters K, Kugel K, Lehrnbecher T, Liese J, Marks R, Müller GA, Müller R, Nadal D, Peter HH, Pfeiffer-Kascha D, Schneider M, Sitter H, Späth P, Wahn V, Welte T, Niehues T; Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie e. V. (API). [Interdisciplinary AWMF guideline for the treatment of primary antibody deficiencies.

12. Lucas M, Lee M, Lortan J, Lopez-Granados E, Misbah S, Chapel H. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1354-60.

13.  Notarangelo LD [et al.] Primary immunodeficiencies: 2009 update. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies J. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – Vol. 124, № 6 (Dec.). – P. 1161-1178.

14. Perez EE, Orange JS, Bonilla F, Chinen J, Chinn IK, Dorsey M, El-Gamal Y, Harville TO, Hossny E, Mazer B, Nelson R, Secord E, Jordan SC, Stiehm ER, Vo AA, Ballow M. Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol. 2017 Mar;139(3S):S1-S46.

15. Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck JM, Sullivan KE, Tang ML, Franco JL, Gaspar HB. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015;35(8):696–726.

16. Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Crow YJ, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck J, Tang MLK, Tangye SG, Torgerson TR, Sullivan KE  International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity.J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128.

17. Quinti I, Soresina A, Agostini C, Spadaro G, Matucci A, Sfika I, et al. Prospective study on CVID patients with adverse reactions to intravenous or subcutaneous IgG administration. J Clin Immunol 2008;28:263-7.

18. Shehata N, Palda V, Bowen T, Haddad E, Issekutz TB, Mazer B, Schellenberg R, Warrington R, Easton D, Anderson D, Hume H. The use of immunoglobulin therapy for patients with primary immune deficiency: an evidence-based practice guideline. Transfus Med Rev. 2010;24(Suppl 1):S28–50.

19. Yong PL, Boyle J, Ballow M, Boyle M, Berger M, Bleesing J, Bonilla FA, Chinen J, Cunninghamm-Rundles C, Fuleihan R, Nelson L, Wasserman RL, Williams KC, Orange JS. Use of intravenous immunoglobulin and adjunctive therapies in the treatment of primaryimmunodeficiencies: A working group report of and study by the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy Asthma and Immunology. Clin Immunol. 2010 May;135(2):255-63.

20.  D. J. Bogaert [et al.] Genes associated with common variable immunodeficiency: one diagnosis to rule them all? // J. Med. Genet. – 2016. – Vol. 53, № 9 (Sep.). – P. 575-590.

21. Koterba, A. P. Initiation of immunoglobulin therapy by subcutaneous administration in immunodeficiency patients naive to replacement therapy / A. P. Koterba, M. R. Stein // Allergy Asthma Clin Immunol. – 2014. – Vol. 11, № 1 (Dec.). – P. 63.

22. Kumar, Y. Comment on "Common variable immunodeficiency in adults: current diagnostic protocol and laboratory measures" / Y. Kumar, A. Bhatia // Expert. Rev. Clin. Immunol. – 2014. – Vol. 10, № 2 (Feb.). – P. 187-188.