Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов

Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов

Утверждено

Президиумом РААКИ

14.10.2018

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА АНТИТЕЛ (Д80, Д83)

Главные редакторы

Акад. РАН Р.М. Хаитов,

Проф. Н.И. Ильина

Москва 2018 г.

 

Оглавление.

Оглавление _____________________________________________2

Методология____________________________________________4     

Определение ________________________________________7    

Эпидемиология _______________________________________7   

Классификация _______________________________________7     

Диагностика ____________________________________________10         

Анамнез______________________________________________10         

Физикальное обследование______________________________11      

Лабораторные исследования_____________________________12      

Молекулярно-генетическое обследование _________________13     

Инструментальные исследования_________________________14    

Консультации специалистов _____________________________14    

Дифференциальная диагностика __________________________15    

Лечение ________________________________________________16       

Заместительная терапия__________________________________16       

Антибактериальная терапия_______________________________19           

Коррекция осложнений, обусловленных

иммунной дисрегуляцией__________________________________20     

Продолжительность стационарного лечения ________________ 21

Требования к результатам лечения_______________________ 21

Профилактика ________________________________________ 21

Прогноз _____________________________________________ 21

Скрининг ___________________________________________  22

Клинические характеристики и подходы к лечению наиболее

часто встречающихся форм ПИД с нарушением синтеза АТ ____ 22

наследственная агаммаглобулинемия_______________________22

избирательный дефицит IgA______________________________ 24

дефицит подклассов IgG _________________________________25

преходящая гипогаммаглобулинемия детей (GUL)____________26

общая вариабельная иммунная недостаточность______________27

Рисунок 1 – Алгоритм постановки диагноза ПИД с нарушением

синтеза антител _________________________________________ 30

Рисунок 2 Алгоритм ведения беременных при наличии ПИД с нарушением синтеза антител ________________________________________________ 31

Рисунок 3 Алгоритм первичного обследования после постановки диагноза

ОВИН ________________________________________________   32

Рисунок 4 Алгоритм лечения ОВИН в зависимости от клинического

фенотипа__________________________________________________33 

Список литературы__________________________________________34   

 

Авторы:

Елена Александровна Латышева, канд. мед. наук, научный сотрудник отделения иммунодефицитов взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Татьяна Васильевна Латышева, д-р мед. наук, профессор, заведующая отделением аллергии и иммунопатологии кожи ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

 

МЕТОДОЛОГИЯ

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в базы данных по классификации, диагностике и лечению ПИД, использованию иммуноглобулинов EMBASE и PubMed/MEDLINE, Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol. 2014;5:162., Primary immunodeficiencies of the B lymophocyte J. of Medicine and Life. – 2010. –Vol. 3, № 1. – P. 60-63. International Consensus (ICON) document: Common variable immunodeficiency disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4: 38-59. Joint task force on practice parameters, representing the american academy of allergy, asthma & immunology; the American College of Allergy, Asthma & Immunology; and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186–205. Classification of primary immunodeficiency diseases by International Union of Immunologic Societies (IUIS) Expert Committee on Primary Immunodeficiency 2011 Clin. and Experimental. Immunology. – 2012. – Vol. 168. – P. 58-59, ESID Registry Working Party. The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2006-2008. Clin Exp Immunol. 2009 Sep; 157 Suppl 1():3-11, Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol. 2017 Mar;139(3S):S1-S46, International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity.J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

– Консенсус экспертов;

– Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (Таблица 1).

Таблица 1. Рейтинговая схема оценки достоверности данных

A	Высокая достоверность	Основана на заключениях систематических обзоров рандомизированных контролируемых испытаний. Систематический обзор получают путем системного поиска данных из всех опубликованных клинических испытаний, критической оценки их качества и обобщения результатов методом мета-анализа
B	Умеренная достоверность	Основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний
C	Ограниченная достоверность	Основана на результатах по меньшей мере одного клинического испытания, не удовлетворяющего критериям качества, например, без рандомизации
D	Неопределенная достоверность	Утверждение основано на мнении экспертов; клинические исследования отсутствуют

Таблицы доказательств:

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций:

· Внешняя экспертная оценка

· Внутренняя экспертная оценка

Описание метода валидации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.

Предварительная была выставлена для широкого обсуждения на сайте РААКИ для того, чтобы лица, не участвующие в совещании, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, вносимые в рекомендации изменения регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для обсуждения на совещании рабочей группы, Президиума РААКИ и членов профильной комиссии.

Консультация и экспертная оценка:

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии на Конгрессе__февраль_2018 года. Предварительная версия была выставлена для широкого обсуждения на сайте РААКИ для того, чтобы лица, не участвующие в Конгрессе, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематической ошибки при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Первичные иммунодефициты (ПИД) с преимущественным нарушением синтеза антител представляют собой генетически детерминированные заболевания, характеризующиеся нарушением процесса антителообразования в ответ на перенесенную инфекцию или вакцинацию.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

· Дефекты с преимущественным нарушением синтеза антител представляют собой самую распространенную форму ПИД (около 60% от всех пациентов, страдающих ПИД).

· Частота встречаемости различных форм ПИД с нарушением синтеза антител варьирует в широких пределах и зависит от формы ПИД

КЛАССИФИКАЦИЯ

МКБ –10

ДИАГНОСТИКА

Диагноз ПИД с нарушением синтеза антител устанавливается на основании сбора анамнеза, данных физикального осмотра и лабораторного обследования. (алгоритм см. рис. 1)

Анамнез

Скрининг пациентов на наличие ПИД проводится на основании выявления клинических симптомов, обусловленных инфекциями и осложнениями иммунной дисрегуляции:

1. Рецидивирующие синопульмональные инфекции, торпидные к стандартным схемам терапии

2. Рецидивирующие гнойные отиты

3. Стойкий диарейный синдром (в том числе с развитием синдрома мальабсорбции)

4. Инфекционные артриты

5. Эпизоды тяжелых системных инфекций (менингит, сепсис)

6. Симптомы патологической лимфопролиферации (стойкая лимфоаденопатия нескольких групп лимфоузлов, спленомегалия, лимфоцитарная инфильтрация легких и других органов, нодулярная гиперплазия слизистой ЖКТ и др)

7. Аутоиммуные проявления (в первую очередь, цитопении)

8. Гранулематозное воспаление в органах (в первую очередь, саркоидоподобные изменения в легких)

9. Выявление бронхоэктазов, особенно у молодых

10. Злокачественные образования лимфоидной ткани

 

Физикальное обследование

обращают внимание на следующие параметры:

· Для большинства больных с нарушением синтеза антител характерно нормальное физическое развитие. При раннем дебюте и неадекватной терапии может наблюдаться отставание в росте и весе. Пациенты с тяжелым диарейным синдром, также часто имеют дефицит массы тела.

· Патология периферических лимфоидных органов: а) гипоплазия небных и глоточных миндалин характерна для наследственных агаммаглобулинемий б) лимфоаденопатия, спленомегалия и/или гепатомегалия – для ПИД с клиническим фенотипом общей вариабельной иммунной недостаточности (см. классификацию - выраженное снижение 2 и более классов иммуноглобулинов с нормальным или сниженным количеством В-лимфоцитов).

· Наличие признаков хронических инфекционных процессов: например, симптома «барабанных палочек» и «часовых стекол», увеличение передне-заднего размера грудной клетки и др.

· Поражение кожи, напоминающее таковое при системной красной волчанке может наблюдаться при селективном дефиците IgA; дерматомиозит характерен для больных Х-сцепленной агаммаглобулинемией.

· Могут иметь место деформации крупных суставов, как следствие перенесенных инфекционных артритов..

Таблица 3. Лабораторная диагностика ПИД с нарушением синтеза антител

	Норма	ХLA и другие агаммаглобу-линемии	Селективный дефицит IgA	Гипер-IgM	ОВИН
IgA (мг/дл)	100–350	<20	<7	<7	Снижение
IgM (мг/дл)	80–250	<20	Норма	>300	Снижение или норма
IgG (мг/дл)	900–1800	<200	Норма	Снижение	<450-500 мг/дл (у взрослых), снижение на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы (у детей)
В-лимф. (%)	5–19	<1%	Норма	Норма	Изменения вариабельны (от нормальных значений до резкого снижения <1%)
Т-лимф.	55–80%	Норма	Норма	вариабельно	вариабельно

В таблице представлены нормы иммуноглобулинов для взрослых (коррекция нормальных значений для детей проводится в соответствии с возрастом).

ЛЕЧЕНИЕ

Основными направлениями в лечении больных ПИД с нарушением синтеза антител являются:

1) заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами (иммуноглобулин человека нормальный);

2) профилактика и/или терапия инфекционных проявлений;

3) терапия проявлений иммунной дисрегуляции;

4) трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (при некоторых формах ПИД).

I. Заместительная терапия.

 Все больные с нарушением синтеза антител нуждаются в проведении пожизненной заместительной терапии донорскими иммуноглобулинами (иммуноглобулин человека нормальный). Согласно рекомендациям ВОЗ, Препараты различных производителей не могут рассматриваться как эквивалентные. Препараты иммуноглобулина не являются дженериками, так как имеют разный способ производства, состав, содержание IgA и IgM, состав субклассов IgG, способы и количество стадий инактивации и элиминации вирусов. Процесс производства иммунобиологических препаратов влияет на их качество. Таким образом, вопрос клинической эффективности препарата выбора для проведения заместительной терапии является критически важным.

Для достижения наилучшего результата лечения препарат ВВИГ следует подбирать, исходя из индивидуальных особенностей пациента.

Требования, предъявляемые к препаратам заместительной терапии при лечении ПИД:

1. В связи с потенциальным риском развития жизнеугрожающих инфекций, обусловленных парвовирусом В19, у пациентов с ПИД, необходимо выбирать препараты иммуноглобулина человека нормального, в инструкции по применению которых указаны этапы вирус элиминации, включающие инактивацию парвовируса В19

2. Учитывая риск развития жизнеугрожающих анафилактических реакций, обусловленных наличием антител к иммуноглобулину класса А, уровень IgA должен быть прописан в инструкции к препарату и не превышать заявленный.

3. Не рекомендуется применять препараты, в инструкциях которых не содержится четких сведений о содержании IgG, ввиду невозможности точного расчета терапевтической дозы.

4. Содержание подклассов IgG должно быть прописано в инструкции к препарату и соответствовать физиологическому распределению. Подклассы IgG имеют специфическую направленность действия в отношении определенных патогенных возбудителей, в связи с чем только сохранение физиологического процентного соотношения подклассов IgG позволяет обеспечить оптимальный терапевтический эффект.

5. Для лиц грудного возраста следует выбирать препараты иммуноглобулина человека нормального, разрешенного к использованию с 0 лет, согласно инструкции к препарату

Таблица 2. Антибактериальные препараты, рекомендуемые для лечения больных с инфекционными заболеваниями при ПИД с дефектом в гуморальном звене

Антибактериальная терапия (возрастные дозировки)	Продолжительность терапии
Цефалоспорины	2–4 нед
Аминогликозиды:	2–4 нед
Пенициллиновый ряд: аминопенициллины, защищенные клавуланатом пенициллины	2–4 нед
Карбапенемы	2 нед
Сульфаниламиды: комбинированные препараты – ко-тримоксазол+триметоприм	больше 1 мес

В комплекс лечебных мероприятий больных входит симптоматическая терапия сопутствующей патологии.

В случаях наличия очагов хронической инфекции (бронхоэктазы) обосновано назначение антибактериальной терапии более продолжительными курсами (в непрерывном или интермиттирующем режиме). Согласно данным рандомизированных международных исследований, препаратом выбора при длительных курсах является азитромицин.

Требования к результатам лечения

Купирование клинических проявлений (осложнений) у больных с нарушением синтеза антител. Поддержание претрансфузионных сывороточных уровней IgG у пациентов не ниже 8,0 г/л (или 800 мг/дл.).

ПРОГНОЗ

 

Использование регулярной заместительной терапии в адекватной дозе и более агрессивное назначение антибактериальных средств значительно улучшает прогноз заболевания, приближая продолжительность и качество жизни больных к показателям здоровой популяции. Своевременно начатая адекватная заместительная терапия позволяет избежать формирования необратимых изменений в органах, вызванных хроническим течением инфекционного процесса, значительно уменьшить количество эпизодов клинически-значимых инфекций, частоту развития других осложнений, количество госпитализаций. Большинство пациентов с нарушением синтеза антител, при своевременно поставленном диагнозе и адекватной терапии не имеют признаков стойкой нетрудоспособности.

В мировой литературе имеются данные о проведении трансплантации у пациентов с нарушением синтеза антител (ОВИН) при развитии малигнизации или тяжелой аутоиммунной патологии, торпидной к консервативной терапии. Выживаемость на сегодняшний день составляет около 48%. В случае успешного лечения, происходит удовлетворительная реконструкция иммунной системы, позволяющая отменить дальнейшую заместительную терапию.

ПРОФИЛАКТИКА

Первичная профилактика:

Для форм ПИД с известным генетическим дефектом возможно проведение:

· Пренатального скрининга и медико-генетического консультирования.

· Методом перинатального скрининга наследственных агаммаглобулинемий, транзиторной гипогаммаглобулинемии детского возраста, некоторых форм гипер-IgM синдромов и ОВИН с ранним дебютом является определение TREC и  КREC в лимфоцитах. Данный метод позволяет осуществлять как пренатальную диагностику, так и используется в постнатальном периоде, существенно ускоряя сроки постановки диагноза.

Вторичная профилактика включает следующие мероприятия:

· Профилактику инфекционных осложнений

· Раннее выявление и терапия неинфекционных проявлений иммунодефицита

· Исключение воздействия неблагоприятных профессиональных факторов

· Социальную адаптацию больных с ПИД

СКРИНИНГ

· Обследование кровных родственников (родителей, братьев, сестер, детей) пациентов с гуморальными формами ПИД;

· Обследование пациентов, страдающих рецидивирующими инфекциями тяжелого течения, стойким диарейным синдромом, аутоиммунными (в первую очередь, цитопениями) заболеваниями, пациентов, имеющих симптомы патологической лимфопролиферации и гранулематозного воспаления.

Эпидемиология

· Распространенность варьирует в различных этнических группах и составляет  1:100–700 человек.

Клинические особенности:

Особенности терапии

Селективный дефицит IgA относится к ПИД, не требующим специфической коррекции. Лечебные мероприятия сводятся к лечению вторичных осложнений инфекционной, аллергической или аутоиммунной природы. Хороший эффект в целях достижения контроля над инфекциями имеет вакцинация и иммуномодулирующая терапия с использованием бактериальных лизатов

Внимание! Введение препаратов крови и ВВИГ должно проводиться с осторожностью. При селективном дефиците IgA возможна выработка антител к IgA, в связи с чем у пациентов могут развиваться аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, представляющего угрозу для жизни. При необходимости использования ВВИГ предпочтение отдается препаратам с минимальным содержанием IgA, а так же подкожному пути введения, рекомендовано проведение премедикации со включением системных ГКС. При необходимости переливания крови – препаратом выбора являются отмытые эритроциты.

Дефицит подклассов иммуноглобулина G [ IgG ]

Распространенность данной формы варьирует от 4,8-8% от всех форм ПИД. Если при наличии серьезных рецидивирующих бактериальных инфекций дыхательных путей общий уровень IgG в норме, незначительно снижен или выявляется изолированный дефицит IgA, показано определение подклассов IgG. Учитывая, что IgG4 представляет собой менее 5% от общего количества IgG сыворотки крови, изолированный его недостаток клинического значения не имеет. Основное клиническое значение имеет дефицит IgG2-подкласса. Дефицит IgG1-не рассматривается в данной группе ПИД, так как, составляя основную часть общего IgG, дефицит IgG1 приводит к снижению уровня общего IgG и рассматривается в рамках других гипогаммаглобулинемий (см. выше). Дефицит IgG3, как правило, сочетается с дефицитом других подклассов или дефицитом IgA, а изолированный дефицит IgG4 может иметь клиническое значение в сочетании с дефицитом IgG2 или селективном дефиците IgA.

Клиническая картина: представлена преимущественно рецидивирующими инфекциями ЛОР-органов и дыхательных путей инкапсулированными бактериями

Лечение: симптоматическое. В редких случаях, при выраженных тяжелых инфекционных процессах, особенно сопровождающихся образованием бронхоэктазов, показано проведение заместительной терапии донорскими IgG.

D 80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей (ПГД)

Определение

ПГД (синонимы: транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия, транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста) – иммунодефицитное состояние, характерно для детей в возрасте от 1 года до 5 лет при снижении сывороточной концентрации одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов при исключении других иммунодефицитных состояний. ПГД является ПИД доброкачественного течения и, по существу, представляет собой затяжной (пролонгированный) вариант физиологического состояния гипогаммаглобулинемии, свойственной детям в возрасте 3–6 мес, когда запасы полученных внутриутробно материнских IgG истощаются, а собственный синтез еще недостаточен. ПГД может протекать бессимптомно. В ряде случаев, проявлением ПГД может быть повышенная частота респираторных инфекций, инфекций ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочеполовых и кишечных инфекций.

ПГД имеет хороший прогноз, бессимптомное течение лечения не требует. При наличии клинических проявлений проводится симптоматическая терапия по стандартам соответствующих нозологий. В редких случаях при тяжелых инфекционных процессах целесообразно использование ВВИГ.

Определение

ОВИН представляет собой основную клинически значимую форму ПИД у взрослых, объединяя в себя гетерогенных по клиническим фенотипам пациентов. В основе лежит нарушение синтеза антител классов IgG, IgA и/или IgM в ответ на инфекцию или вакцинацию. ОВИН в равной степени страдают как мужчины, так и женщины, при этом распространенность составляет 1:25 000–30 000 населения.

Клинические особенности:

1. Дебют в любом возрасте (но диагноз может быть установлен в возрасте старше 4х лет после исключения ПГД)

2. Помимо рецидивирующих синопульмональных инфекций характерно наличие:

· Патологической лимфопролиферации

· Энтеропатии (инфекционного и неинфекционного генеза)

· Иммунных цитопений

· Повышенного риска малигнизации (в первую очередь, лимфомы)

· Формирования гранулем в различных органах (наиболее частые

проявления - саркоидоподобные изменения в легких)

3. Критерии постановки диагноза:

I ≥1 из следующих критериев:

•Повышенная подверженность инфекциям
•Аутоиммунные проявления
•Гранулематозная болезнь
•Необъяснимая поликлональная лимфопролиферация
• ПИД с нарушением синтеза антител у членов семьи

II. выраженное снижение уровня IgG и IgA с/без снижения уровня IgM (в 2х повторных исследованиях; <2 SD от возрастных норм, для взрослых – менее 450 мг/дл);

III. ≥1 из следующих критериев:

• Неадекватный ответ на вакцинацию (и/или отсутствие изогемагглютининов)

• Малое количество переключенных В-клеток памяти (<70% от возрастной нормы)

IV. исключение вторичного генеза гипогаммаглобулинемии

V. Возраст > 4 лет (симптомы могут дебютировать раньше)

VI. отсутствие признаков глубокого нарушения T-клеточного звена (наличие не более одного из трех критериев):
• CD4+/мкл: 2–6лет<300, 6–12лет<250, старше12лет<200
• % наивных CD4: 2–6лет<25%, 6–16лет<20%, старше 16лет<10%

• Т-клеточная пролиферация отсутствует

 

Возможности генетического тестирования для подтверждения диагноза ОВИН в настоящее время ограничены, причинно-значимую мутацию удается выявить лишь у 5–12% больных.

Диагноз ОВИН является диагнозом исключения и может быть выставлен при отсутствии других причин гипогаммаглобулинемии. (алгоритм постановки диагноза: рис.3) При подозрении на ОВИН следует исключить следующие причины вторичного снижения иммуноглобулинов:

1) возрастная группа 5–55 лет – потеря иммуноглобулинов через почки или желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), побочные эффекты от приема препаратов (см. выше), особенно противосудорожных и антиаритмических;

2) лица старше 56 лет – тимома, злокачественные опухоли лимфоидной ткани, побочные эффекты препаратов, в первую очередь антиревматических и противосудорожных, потеря иммуноглобулинов через почки и ЖКТ.

Лечение ОВИН

ОВИН представляет собой вариант, эквивалентный наследственной гипогаммаглобулинемии (D80.0), и требует такого же комплекса лечебно-диагностических мероприятий, как вышеописанные наследственные агаммаглобулинемии. Алгоритм ведения больных ОВИН в зависимости от фенотипа рис.4.

1. Заместительная терапия (см. выше).

2. Профилактика и лечение инфекций (см. выше)

3. Коррекция осложнений иммунной дисрегуляции (энтеропатии, гранулематозные процессы, злокачественные новообразования и др.).

Несмотря на то, что для большинства больных ОВИН характерны тяжелые, рецидивирующие инфекции, около 10% пациентов могут не иметь клинически значимого инфекционного синдрома. В таких случаях первым и единственным симптомом в течение длительного времени могут быть проявления иммунной дисрегуляции. Несмотря на отсутствие инфекций, при постановке диагноза ОВИН обязательным условием является проведение заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормальным. В большинстве случаев требуется назначение иммуносупрессивной терапии, которую следует начинать только после достижения целевых уровней IgG на фоне продолжающейся заместительной терапии иммуноглобулинами. Утвержденных международных рекомендаций на основании доказательной медицины по лечению осложнений иммунной дисрегуляции нет.  Большинство экспертов рекомендуют перед началом проведение биопсии,  в качестве первой линии терапии использовать системные ГКС в среднетерапевтических дозах, при неэффективности рассматривать другие схемы лечения. Положительный эффект отмечается при использовании ритуксимаба, инфликсимаба, азатиоприна, микофенолата мофетила, сиролимуса). При необходимости использования длительных курсов или высоких доз иммуносупрессивной терапии (системные ГКС и др.) целесообразно тщательное мониторирование вирусных и бактериальных инфекций и при необходимости провести санацию. Начинать терапию необходимо на фоне адекватного насыщения иммуноглобулинами, обязательно контролировать претрансфузионный уровень на фоне лечения и при необходимости проводить корректировку дозы.

Рис 1. Алгоритм постановки диагноза ПИД с нарушением синтеза антител.

· Ведение дородового периода, родов и послеродового периода не отличается от здоровых женщин. В течение всей беременности необходимо продолжить заместительную терапию ВВИГ или ПКИГ с ежемесячной коррекцией дозы по весу пациентки · Выбор метода родоразрешения по акушерским показаниям. Любое оперативное вмешательство проводится на фоне антибактериальной терапии. В случае проведения операции кесарева сечения сроки проведения антибактериальной терапии должны в 2–3 раза превышать продолжительность стандартной антибактериальной терапии у иммунокомпетентных больных · Разрешается грудное вскармливание

Рис. 2 Алгоритмы ведения беременных женщин при наличии ПИД с нарушением синтеза антител.

		Если у больной на фоне проводимой адекватной заместительной терапии отмечается стойкая ремиссия инфекционных (вирусных, грибковых, бактериальных) заболеваний
									· Увеличить дозу вводимого иммуноглобулина до 1–1,5 г/кг с ежемесячной коррекцией дозы по данным претрансфузионного уровня, показателей контроля над инфекциями, веса пациентки · Выбор метода родоразрешения по акушерским показаниям. В случае операции кесарева сечения сроки проведения антибактериальной терапии должны в 2–3 раза превышать продолжительность стандартной антибактериальной терапии у иммунокомпетентных больных · Вопрос о грудном вскармливании решается врачом индивидуально · Курс дополнительной антибактериальной терапии во время беременности по показаниям.
	Отсутствие контроля над инфекциями на фоне проводимой заместительной терапии (4-5 обострений в год)

 

 

 

· Увеличить дозу вводимого иммуноглобулина до 1–1,5 г/кг, с ежемесячной коррекцией дозы по данным претрансфузионного уровня, показателей контроля над инфекциями, веса пациентки · До и после родоразрешения проведение адекватной антибактериальной терапии антибиотиками широкого спектра действия. Используются препараты, разрешенные к приему во время беременности, согласно инструкции по рекомендуемым дозировкам, курсами в 2–3 раза превышающими стандартные схемы антибактериальной терапии у иммунокомпетентных больных. В случае планирования родоразрешения путем операции кесарева сечения, с целью снижения вероятности инфекционных осложнений, антибактериальную терапию назначить за 2 дня до оперативного вмешательства · Выбор метода родоразрешения по акушерским показаниям · Не рекомендовано грудное вскармливание

                                                                                                                                              

непрерывно рецидивирующее течение инфекций на фоне проводимой заместительной терапии отмечается

                                                                                                       

 

Рис 3. Алгоритм первичного обследования после постановки диагноза ОВИН

Рис 4. Алгоритм лечения ОВИН в зависимости от клинического фенотипа.

 

Список литературы:

 

 

1. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Gaspar HB, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E, Picard C, Puck JM, Sullivan K, Tang ML. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol. 2014;5:162.

2. Ana Moise [et al.] Primary immunodeficiencies of the B lymophocyte J. of Medicine and Life. – 2010. –Vol. 3, № 1. – P. 60-63.

3. Bonilla FA, Barlan I, Chapel H, Costa-Carvalho BT, Cunningham-Rundles C, de la Morena MT, et al. International Consensus (ICON) document: Common variable immunodeficiency disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016;4: 38-59.

4. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, Chinen J, Frank MM, Hsu JT, Keller M, Kobrynski LJ, Komarow HD, Mazer B, Nelson RP Jr, Orange JS, Routes JM, Shearer WT, Sorensen RU, Verbsky JW, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Lang D, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph CR, Schuller D, Spector SL, Tilles S, Wallace D. Joint task force on practice parameters, representing the american academy of allergy, asthma & immunology; the American College of Allergy, Asthma & Immunology; and the Joint Council of Allergy, Asthma & Immunology. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186–205.

5. Bonilla FA. Intravenous immunoglobulin: adverse reactions and management. J Allergy Clin Immunol 2008;122:1238-9.

6. Chapel, H. Classification of primary immunodeficiency diseases by International Union of Immunologic Societies (IUIS) Expert Committee on Primary Immunodeficiency 2011 / H. Chapel // Clin. and Experimental. Immunology. – 2012. – Vol. 168. – P. 58-59.

7. Gathmann B, Grimbacher B, Beauté J, Dudoit Y, Mahlaoui N, Fischer A, Knerr V, Kindle G, ESID Registry Working Party. The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2006-2008. Clin Exp Immunol. 2009 Sep; 157 Suppl 1():3-11.

8. Hernandez-Trujillo H, Chapel H, Lo R. Comparison of American and European practices in the management of patients with primary immunodeficiencies. Clin Exp Immunol 2012;169:57-69.

9. Immune Deficiency Foundation. Immune Deficiency Foundation Patient Survey. Available at: www.primaryimmune.org/pid/survey.htm. Accessed December 4, 2016.

10. K. F. Brinker, H. J. Silk Common variable immune deficiency and treatment with intravenous immunoglobulin during pregnancy Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2012. – Vol. 108. – P. 464-465.

11. Krudewig J, Baumann U, Bernuth von H, Borte M, Burkhard-Meier U, Dueckers G, Foerster-Waldl E, Franke K, Habermehl P, Hönig M, Kern W, Kösters K, Kugel K, Lehrnbecher T, Liese J, Marks R, Müller GA, Müller R, Nadal D, Peter HH, Pfeiffer-Kascha D, Schneider M, Sitter H, Späth P, Wahn V, Welte T, Niehues T; Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie e. V. (API). [Interdisciplinary AWMF guideline for the treatment of primary antibody deficiencies.

12. Lucas M, Lee M, Lortan J, Lopez-Granados E, Misbah S, Chapel H. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1354-60.

13.  Notarangelo LD [et al.] Primary immunodeficiencies: 2009 update. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies J. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – Vol. 124, № 6 (Dec.). – P. 1161-1178.

14. Perez EE, Orange JS, Bonilla F, Chinen J, Chinn IK, Dorsey M, El-Gamal Y, Harville TO, Hossny E, Mazer B, Nelson R, Secord E, Jordan SC, Stiehm ER, Vo AA, Ballow M. Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol. 2017 Mar;139(3S):S1-S46.

15. Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck JM, Sullivan KE, Tang ML, Franco JL, Gaspar HB. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015;35(8):696–726.

16. Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Crow YJ, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck J, Tang MLK, Tangye SG, Torgerson TR, Sullivan KE  International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity.J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128.

17. Quinti I, Soresina A, Agostini C, Spadaro G, Matucci A, Sfika I, et al. Prospective study on CVID patients with adverse reactions to intravenous or subcutaneous IgG administration. J Clin Immunol 2008;28:263-7.

18. Shehata N, Palda V, Bowen T, Haddad E, Issekutz TB, Mazer B, Schellenberg R, Warrington R, Easton D, Anderson D, Hume H. The use of immunoglobulin therapy for patients with primary immune deficiency: an evidence-based practice guideline. Transfus Med Rev. 2010;24(Suppl 1):S28–50.

19. Yong PL, Boyle J, Ballow M, Boyle M, Berger M, Bleesing J, Bonilla FA, Chinen J, Cunninghamm-Rundles C, Fuleihan R, Nelson L, Wasserman RL, Williams KC, Orange JS. Use of intravenous immunoglobulin and adjunctive therapies in the treatment of primaryimmunodeficiencies: A working group report of and study by the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy Asthma and Immunology. Clin Immunol. 2010 May;135(2):255-63.

20.  D. J. Bogaert [et al.] Genes associated with common variable immunodeficiency: one diagnosis to rule them all? // J. Med. Genet. – 2016. – Vol. 53, № 9 (Sep.). – P. 575-590.

21. Koterba, A. P. Initiation of immunoglobulin therapy by subcutaneous administration in immunodeficiency patients naive to replacement therapy / A. P. Koterba, M. R. Stein // Allergy Asthma Clin Immunol. – 2014. – Vol. 11, № 1 (Dec.). – P. 63.

22. Kumar, Y. Comment on "Common variable immunodeficiency in adults: current diagnostic protocol and laboratory measures" / Y. Kumar, A. Bhatia // Expert. Rev. Clin. Immunol. – 2014. – Vol. 10, № 2 (Feb.). – P. 187-188.

 

 

Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов

Утверждено

Президиумом РААКИ

14.10.2018

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ