Из всего вышесказанного можно выделить кардинальные признаки лейкозного /злокачественного/ роста, к которым относятся: лейкозная пролиферация, метаплазия и инвазивность.

Во-первых –  Возникшая и выжившая в организме /костном мозге/ злокачественная клетка для развития должна размножиться – пролиферировать, причем, эта пролиферация носит генерализованный, непрерывный и неопластический характер.

Лейкозная пролиферация, продолжается до смерти организма хозяина, чем отличается от реактивных пролифераций, представляющих временное явление.

Вторая отличительная характеристика лейкозов – метаплазия, т.е. такое изменение ткани лейкона или эритрона, когда она в морфологическом и функциональном отношении приобретает характер другой ткани, а иммунологически со знаком «чужой»

Третий неотъемлемый признак лейкозов – инвазивность клеточных элементов. Инвазия кроветворных органов при лейкозе явление закономерное. Тем не менее, также как и при других формах опухолевого роста для периферической крови лейкозная картина не является постоянным признаком. Достаточно изучены основные этапы такой формы инвазивности как метастазирование и лейкозная пролиферация в негемопоэтических органах и тканях.

Четвертое, обязательное условие развития злокачественного роста иммунодефицит, который чаще носит функциональный характер, а не тяжелой формой  органической патологии. Это требует осторожности при назначении иммунодепрессантов и цитостатиков.

ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ

В настоящее время доминируют три теории лейкогенеза: канцерогенная, лучевая и вирусно-генетическая.

1. Канцерогенная теория развития лейкозов является наиболее ранней и наиболее изученной. Многочисленные экспериментальные и клинические данные говорят о том, что лейкоз, как и злокачественные опухоли, можно вызвать канцерогенным воздействием.

В 1937 году Н.Д. Юдиной удалось воспроизвести лейкозы введением курам бензантрацена. С тех пор лейкоз был воспроизведен у большинства известных лабораторных домашних и диких животных. Количество известных лейкогенов достигло десятков тысяч и продолжает расти /бензол, цитостатики, иммунодепресанты и др./. Современные ГОСТы предусматривают санитарно-гигиеническую аттестацию на канцерогенез вновь появляющихся химических пищевых, лекарственных, бытовых, строительных и другого назначения веществ. При необходимости на канцерогенность проверяются отдельные серии и партии выпускаемой продукции.

Известный советский онколог Л.М. Шабад разработал и систематизировал взгляды на роль химических веществ в этиологии лейкозов. В частности ему принадлежит теория эндогенных бластомогенов, к которым относится в частности метилхолантрен, образующийся в организме из желчных кислот.

По данным ВОЗ 85–90% случаев злокачественных заболеваний вызваны химическими факторами.

2. Лучевая теория. Бесспорно доказано влияние ионизирующей радиации в происхождении лейкозов. Основным лейкозогенным эффектом считается мутагенный. Нарушение состава и структуры хромосомного аппарата может быть как наследственное, так и приобретенное. Мутагенный эффект может быть связан с нарушением митоза, что и наблюдается чаще всего при лейкозах. Кроме хромосомных, возможны и генные мутации.

В 1925 году Вейль указал на возможность индуцировать лейкоз у человека лучами Рентгена. Локальное фракционированное облучение рентгеновскими лучами позвоночника по поводу спанделеза в суммарной дозе 2250 рад резко повышает заболеваемость острым лейкозом. Также локальное облучение тимомы увеличивает заболеваемость лейкозом через 8–11 лет. Облучение животных в чрезвычайно низких дозах – 5 рентген, но в течение длительного срока – 5 лет, приводит к развитию лейкоза. Следует подчеркнуть, что лейкогенный эффект может быть не только соматическим, но и генетическим, вызывая лейкоз не только у облученного организма, но и у нескольких поколений. И.А. Кассирский приводит данные о роли генетической патологии в происхождении лейкозов у однояйцевых близнецов.

3. Наиболее распространенной и признанной в настоящее время является вирусно-генетическая теория механизмов лейкогенеза.

Эта теория упрощенно сводится к трем механизмам воздействия вируса на лейкоцит:

1.1. Обычное инфицирование лейкогенным вирусом, интеграция двухнитчатой ДНК вируса с ДНК клетки. В результате репликаций образуется трансформированная ДНК, содержащая вирогены /вирусные гены в составе ДНК клетки/, которые обуславливают лейкозный синтез и воспроизводство вирусов. РНК-ковые вирусы встраиваются в геном клетки через ревертазу /обратную транскриптазу.

1.2. Латентный вирус – участок генома вирусного происхождения, который может быть активирован различными путями. Например, ионизирующей радиацией, канцерогенами, интеркуррентной инфекцией и др., с последующими транскрипцией, трансформацией и лейкосинтезом.

1.3. Представление о протовирусе отличается от предыдущих вариантов происхождением вируса. Предполагается филогенетическое внедрение вируса в геном клетки с последующим активированием любым из известных способов./

ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ

Механизм развития лейкозов, как и весь канцерогенез, связан с нарушениями в геноме клетки. Генетические нарушения сводятся к тому, что протоонкоген, инициирующий и регулирующий функции роста и дифференцировки клеток превращается, в онкоген, что в свою очередь приводит к количественному увеличению транскрипции

 

Причинами трансформации протоонкогена в онкоген являются:

вирус,

транспозон (прыгающий ген),

мутация промотора или супрессора,

амплификация гена (умножение копий гена (до 1500 копий) с увеличением синтеза онкобелка)

Трансформация клетки процесс многоступенчатый:

Инициация: протоонкоген превращается в онкоген, что приводит к увеличению синтеза ядерных структур (повышается активность транскрипции).

Промоция – накопление следующих нарушений:

Значительное повышение количества онкобелков, которые выполняют функцию факторов роста, дифференцировки, рецепторов роста, но могут быть и инертными структурами и чем угодно.

Эти изменения приводят к тому, что клетка приобретает такое свойство как иммортабельность, т.е. бессмертие через утрату механизма апоптоза.

Клиника лейкозов

Формы, стадии, синдромы

1. Основная классификация лейкозов базируется на морфологических, цитохимических и кариологических особенностях лейкозных клеток. По этим характеристикам все лейкозы делятся на острые и хронические. К острым лейкозам относят опухоли с полной остановкой дифференцировки родоначальных кроветворных клеток на каком-то уровне созревания, т.е. по данному ростку сохраняется только лейкозный гемопоэз. При хронических лейкозах – сохраняется 2 лейкопоэза: нормальный и лейкозный. На этом основании можно сказать, что основывается эта классификация на цитологических признаках. При микроскопии мазков крови при остром лейкозе обнаруживаются только лейкозные клетки (бласты), при хроническом лейкозе – клетки нормальные (созревающие и зрелые) и лейкозные.

Лейкозные клетки, подобно всем опухолевым, характеризуются атипизмом и анаплазией разной степени выраженности. Однако они сохраняют при этом основные морфологические и гистохимические особенности, свойственные тем кроветворным элементам, на чьем уровне произошла задержка созревания. Эта схожесть лейкозных клеток с нормальными кроветворными элементами легла в основу морфологической классификации лейкозов. По этой классификации (2) лейкозов как системных заболеваний белой крови принято различать столько, сколько существует форм лейкоцитов, т.е. различают:

– миелолейкозы,

– лимфолейкозы,

– мегакариобластозы,

– эритремии.

Таким образом, речь идет о неопластической пролиферации миелоидного, лимфоидного, мегакариоцитарного и эритроидного ростков гемопоэтической ткани.

Однако, лейкоз, чаще всего, – не стабильное нарушение кровообразования, а динамическое. Единство происхождения клеток кроветворных органов из мезенхимы определяет в большой степени возможные варианты вовлечения клеточных популяций в единый лейкозный процесс. Речь идет о существовании, так называемых, миелопролиферативных и лимфопролиферативных процессов, когда в течение болезни можно наблюдать или постепенное распространение пролиферации с одних миелоидных клеток на другие или одновременную пролиферацию всех клеток в пределах системы.

3. Классификация лейкозов по количеству лейкоцитов в периферической крови /классификация Доминика/:

1) лейкемическая форма – сотни тысяч в 1 мм куб, лейкоциты, в основном, лейкозные (до 1 млн.).

2) сублейкемическая форма – десятки тысяч лейкоцитов, частично лейкозные.(40–100 тыс.)

3) алейкемическая форма – количество лейкоцитов в норме или ниже. Лейкозных клеток в периферической крови мало или вообще может не быть.

Для лейкозов не является обязательным признаком наличие лейкозных клеток в периферической крови, основной процесс находится в костном мозге.

4. Классификация основывается на степени зрелости лейкоцитов. Так, если увеличение числа лейкоцитов в периферической крови и костном мозге происходит преимущественно за счет промиелоцитов, то лейкоз называется промиелоцитарным, если за счет лимфобластов – лимфобластный и т.д.

Для полного представления этой классификации достаточно вспомнить схему кроветворения, состоящую из 6 классов зрелости клеток крови.

Стадии острого лейкоза

1-я стадия – стадия предлейкоза,

2-я   – доклиническая стадия,

3-я   – стадия неспецифических симптомов,

4-я    – развернутая стадия,

5-я    – полная ремиссия,

6-я    – частичная ремиссия,

7-я    – рецидив острый

8-я    – терминальная стадия.

*** 1-я стадия – предлейкоз. Ни у кого сейчас нет сомнения в том, что очень важно раннее распознавание острого лейкоза и в том, что острый лейкоз начинается не остро, а постепенно, и лишь его манифестация представляется острой. Клинические проявления предлейкоза /Акопов И.Г., Мотлох Н.Н., 1984/ или "предлейкозный синдром" характеризуются анемией, которая может быть любой формы. Эта анемия часто сопровождается снижением сроков жизни эритроцитов и увеличением размеров селезенки, анизоцитозом и пойкилоцитозом. Нередко наблюдается гиперпластичный костный мозг с преобладанием красного ростка. Анемия часто сопровождается лейкопенией или нестабильностью количества лейкоцитов. Анемия чаще сочетается с нейтропенией, чем с тромбоцитопенией, но в конечном итоге аплазия костного мозга охватывает все три ростка. Эритроидная аплазия сопровождается миелоидной и мегакариоцитарной. Предлейкоз острого лимфолейкоза может сопровождаться некрозом костного мозга.

Вторая большая группа предлейкозов проявляется появлением дефектов созревания предшественников эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов или мегакариоцитов, при нормо – или гипопластичном костном мозге. Эти проявления можно отнести к начальным признакам лейкоза.

Сроки появления лейкоза при появлении предлейкозного синдрома от 3х месяцев до 5 лет, но может быть и значительно больше – до 20 лет.

Ряд ученых /Hast, Reizenstein, 1981; Sills, Stokman, 1981/ приводят данные, что у больных с арегенераторной и рефрактерной анемией с гиперплазией костного мозга и патологическим накоплением промежуточных сидеробластов более чем в 50% случаев болезнь заканчивается острым лейкозом. Таким образом, ведущие события в период, предшествующий появлению симптомов, достаточные для постановки диагноза лейкоз связаны с нарушениями в системе красной крови.

Но надо помнить, что для большого числа лейкозов известен период полного клинического благополучия от воздействующего лейкогенного фактора, /например радиация/ до появления предлейкозного синдрома. Он может исчисляться годами и десятилетиями.

В стадии предлейкоза диагноз поставить нельзя! Можно только наблюдать ребенка. Поставить диагноз лейкоза разрешает морфологическая картина костного мозга – обнаружение 30% бластов и более, (при норме 5%), а также обнаружение (подтверждённое) хотя бы одной "лейкозной" клетки!

Лейкоз может протекать некоторое время под маской (табл. 10). В литературе много случаев, когда до выявления лейкоза больные длительное время лечились по поводу апластического или гиперпластического кроветворения.

Таблица 10