Информационные материалы к занятию по теме: хромосомные болезни

Информационные материалы к занятию по теме: Хромосомные болезни

 

Глава №1

 

Классификация хромосом.

Характеристика цитогенетических методов исследования.

Полиморфизм хромосом человека.

Что такое кариотип?

Кариотипом принято считать совокупность морфологических особенностей полного хромосомного набора, свойственного клеткам данного вида. Специфичность кариотипа каждого вида определяется общим числом хромосом, их размером и формой.

 

Когда и кем было точно установлено число хромосом у человека?

В 1956 году Тио и Леван сообщили, что число хромосом у человека в клетках эмбриона – 46, а не 48, как считали раньше, а Форд и Хамертон подтвердили эти выводы.

На основании каких признаков первоначально была основана классификация хромосом?

Кариотип человека в норме и при хромосомных аномалиях и синдромах требует унифицированной системы описания или символики хромосом. Эта система первоначально была основана на данных о размерах хромосом и центромерном индексе (отношении размеров короткого плеча к длинному). Если центромера располагается посредине хромосомы, то такая хромосома называется метацентрической, если центромера располагается ближе к одному из концов хромосомы, то ее называют акроцентрической. Некоторые акроцентрические хромосомы имеют спутники, которые в неделящейся клетке формируют ядрышки. Кроме того, различают субметацентрические хромосомы, когда центромера расположена не посередине хромосомы, а несколько сдвинута к одному из концов, но не столь значительно, как в акроцентрических хромосомах. Концы каждого плеча хромосомы называют теломерами.

 

Какие классификации хромосом были созданы и существуют в настоящее время?

Первая номенклатура, известная как «Денверская классификация»(1960), заложила основу для всех последующих номенклатур, и многие ее положения остались неизменными до настоящего времени. Затем были внесены уточнения в классификацию в 1963 году на специальной конференции в Лондоне и в 1966 году на на 3-м Международном конгрессе по генетике человека в Чикаго. Данная классификация характеризует равномерно окрашенных хромосом.

В начале 70-х годов была разработана дифференциальная окраска хромосом в результате чего каждую хромосому можно было идентифицировать более точно. Следствием этого открытия стала созданная на 4-м Международном конгрессе по генетике в 1971 году «Парижская классификация».

В 1978 году было решено разработать унифицированный вариант номенклатуры хромосом который получил название «Международная система номенклатуры хромосом человека». В этом документе давалась полная номенклатура хромосом в норме и при хромосомных аномалиях. До 1995 года в него неоднократно вносились поправки в связи с разработкой метода высокоразрешающего окрашивания хромосом, в результате которого исследователи смогли получать до 2000 хромосомных сегментов на кариотип по сравнению с прежними 200-400 сегментами.

В настоящее время действует «Международная система номенклатуры хромосом человека» принятая в 2005 году.

 

Какой биологический материал можно использовать для получения препаратов хромосом?

Лимфоциты периферической и пуповинной крови, ворсины хориона, клетки костного мозга, ткани абортуса (печень, кишечник, желудок, фибробласты кожи).

Какие известны виды дифференциальной окраски хромосом?

Районы и сегменты на хромосомах проявляются после дифференциального окрашивания различными методами, которые также следует указывать при описании хромосомных аномалий. В настоящее время известно несколько способов окрашивания хромосом, основными являются G-,Q-,R-,C- методы.

 

Что такое мозаицизм?

Генетическими мозаиками называют особей – продуктов одной зиготы, в организме которых сосуществуют две и более популяции клеток с различным генотипом. С точки зрения цитогенетики под мозаицизмом понимают сочетание в тканях индивидуума клеточных линий с различным хромосомным набором. При этом смесь клеток с нормальным и аномальным кариотипами может быть представлена во всех тканях организма (истинный, или генерализованный мозаицизм), или ограничена клетками какой либо одной ткани (ограниченный мозаицизм). В связи с этим понятно, что для полного представления о хромосомном статусе организма необходимо цитогенетическое исследование тканей разных тканей.

 

 

Примеры обозначения численных аномалий в кариотипе.

 

47, ХУ, +21 – мужской кариотип с трисомией 21(синдром Дауна).

 

45, Х - кариотип с одной хромосомой Х (синдром Шерешевского-Тернера).

 

47, ХУ, + mar – мужской кариотип с маркерной хромосомой.

69,ХХХ - триплоидный кариотип

 

45, ХХ, -22 – женский кариотип с единственной 22 хромосомой (моносомия 22)

 

Примеры обозначения структурных аномалий в кариотипе.

46, ХУ, inv(6)(p12;q16) – мужской кариотип, перицентрическая инверсия в 6-й хромосоме с точками разрыва в коротком плече - в 1 районе, 2 сегменте и в длинном плече – в 1районе, 6 сегменте.

 

46, X, t(X;18)(p21;q11) – женский кариотип, транслокация между Х-хромосомой и 18, с точками разрыва в Х – в коротком плече 2-м районе, 1-м сегменте; в 18 – в длинном плече 1-м районе, 1-м сегменте.

45, ХХ, der(13;14)(q10;q10) - женский кариотип с робертсоновской транслокацией между 13 и 14 хромосомами.

46, ХХ, del(4)(p15) – женский кариотип с делецией короткого плеча 4-й хромосомы в 1 районе 5 сегменте.

 

46, ХХ, del(5)(p14) - женский кариотип с делецией короткого плеча 5-й хромосомы в 1 районе 4 сегменте.

 

Глава №2

Глава №3

Хромосомные аномалии

Геномные мутации.

Геномные мутации могут затрагивать весь геном или отдельные хромосомы. Напомним, что в норме в каждой соматической клетке человека имеется диплоидный набор хромосом, равный 46, половые клетки обладают гаплоидным набором хромосом составляющим – 23 хромосомы. Любые отклонения от этого модального числа являются численными анома­лиями — гетероплоидией. При этом изменения числа хромосом могут быть либо кратными гаплоидному набору, либо некратными ему.

У человека изменения числа хромосом на уровне гаплоидного генома ограничиваются триплоидией (Зп=69) — наличием лишних 23 хро­мосом, которые могут иметь отцовское или материнское происхожде­ние. При этом кариотип 69,XYY летален, в то время как триплоидия 69,ХХХ и 69,XXY вполне совместима с внутриутробным развитием и живорождением.

Тетраплоидия (4п=92) как конституциональная форма кариотипа представлена только в клетках эмбрионов до стадии бластоцисты. Од­нако тетраплоидия характерна и для некоторых тканей (клетки трофобласта, печени, мегакариоциты).

Анеуплоидия — изменения числа отдельных хромосом, некратные гаплоидному набору, представлена следующими видами:

Трисомия (2п + 1=47) — наличие дополнительной гомологич­ной хромосомы. Известны случаи множественных трисомий (двойные, тройные трисомии), которые обусловлены сочетанием трисомий по двум или трем разным хромосомам (2п +1+1=48 или 2п+1 + 1 +1=49);

Полисомия (крайне редкая для аутосом форма анеуплоидии) — увеличение числа в пределах одной пары гомологичных хромо­сом, характерна для системы половых хромосом (например, трисомия Х-хромосом — 47,ХХХ, тетрасомия — 48,ХХХХ, пентасомия — 49,ХХХХХ; дисомия Y-хромосомы — 47,XYY);

Моносомия (2п—1=45) — отсутствие одной из гомологичных хромосом;

Нуллисомия (2п-2 =44) — отсутствие обеих гомологичных хро­мосом. Отсутствие двух гомологов обычно приводит к гибели соматических клеток, поэтому нуллисомия при стандартном кариотипировании практически не встречается. Однако, гипогаплоидия, обусловленная утратой одной из хромосом набора (п-1 =22), относительно часто регистрируется при анализе хро­мосомного набора зрелых сперматозоидов и неоплодотворенных ооцитов в метафазе второго мейотического деления.

Моносомия по любой из аутосом, как и нуллисомия Х-хромосом (кариотип 45,Y), является летальной, поэтому их обнаружение на метафазных пластинках обычно связано с погрешностями при при­готовлении препаратов. В клинической цитогенетике описаны случаи сочетания моносомии (исключительно моносомии Х-хромосомы) с

трисомией по какой-либо из аутосом, при этом общее число хромосом в наборе соответствует диплоидному (2п-1 + 1=46).

Если геномная мутация присутствует во всех клетках зародыша, ее называют истинной, или полной, формой.

Присутствие на хромосомных препаратах клеточных клонов от разных зародышей (например, с наборами гоносом XX и XY) позволя­ет заподозрить наличие химеризма (chi).

Если геномная мутация определяется только в отдельных клетках одного организма, возникшего из одной зиготы, говорят о мозацизме хромосом, или мозаичной форме гетероплоидии (mos).

Однородительская дисомия (аптп. —uniparental disomy, или upd) — недавно описанный у человека новый тип хромосомных аномалий. В этом случае кариотип представлен нормальным диплоидным числом хромосом, однако одна пара гомологов представлена хромосомами только одного из родителей (только материнскими — updmat или только отцовскими — updpat). При этом возможна ситуация, когда в кариотипе присутствуют оба гомолога от одного родителя — гетеро-дисомия, либо удвоенной оказывается одна из гомологичных хромо­сом — изодисомия.

Глава №4

Хромосомные болезни

NАномалии подбородка

NКороткая шея

Цитогенетические формы.

Существуют три цитогенетические формы синдрома: регулярная трисомия - 93% всех случаев (47, ХХ,+21 или 47, ХУ, +21), транслокационная 5% (46, ХХ, der (13;21)(q10;q10),+21), мозаичная -2% (mos 47,XХ,+21/46,XX).

Показано, что критический сегмент, отвечающий за фенотипические проявления синдрома Дауна, расположен в участке 21q22, при трисомии кото­рого развивается типичная клиническая картина. Клинический ди­агноз прост, и довольно часто ставится новорожденым в родильных домах.

Клинические проявления.

К основным признакам относятся: умственная отсталость, мышечная гипотония, брахицефалия, эпикант и монголоидный раз­рез глазных щелей, катаракты, пятна Брушфильда (белого цвета оча­ги на границе наружной и средней трети радужки), косоглазие, реже помутнение роговицы и хрусталика, толстые губы, утолщенный язык с бороздами (так называемый «складчатый язык»), плоская спинка носа, узкое небо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шее, разболтанность суставов, поперечная линия ладони (так на­зываемая «обезьянья линия»), клинодактилия мизинцев. Дети рож­даются в срок с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении до 3200-3300 г). Среди аномалий внутрен­них органов отмечают пороки сердца (дефекты перегородок в соче­тании с аномалиями крупных сосудов), желудочно-кишечного трак­та (атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, реже атрезия пря­мой кишки, заднего прохода, пищевода), мочевой системы (гипо­плазия или дисплазия почек, кортикальные кисты, гидроуретер, гид­ронефроз), мозга (гипоплазия верхней височной извилины, укороче­ние ножек мозга и моста, вентральное смещение мозжечка). Дети с синдромом Дауна страдают глубокой умственной от­сталостью в степени имбецильности. В разной степени страдают от­дельные виды психической деятельности. Вербальные задания дети выполняют хуже невербальных. Они послушны, легко вступают в контакт, подражают, повышена внушаемость. В настоящее время на основании тщательного психологического обследования этих детей успешно разрабатываются принципы коррекции, позволяющие социально адаптировать их к жизни.

Клинические проявления.

При данном синдроме характерны следующие проявления: микроцефалия, тригоноцефалия, низкий скошенный лоб, широкий нос с запавшим переносьем, узкие глазные щели, гипертелоризм, микрофтальмия (реже анофтальмия), колобома радужки, помутнение хрусталика, расщелина верхней губы и неба, полидактилия кистей и стоп, флексорное положение кистей, «стопа качалка», крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия полового члена, удвоение матки и влагалища. Среди аномалий внутренних органов часто отмечают пороки центральной нервной системы (аринэнцефалия, голопрозэнцефалия, аплазия и гипоплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, аплазия и гипоплазия зрительных нервов), сердечно-сосудистой системы (дефекты межжелудочковой и межпред-сердной перегородки, пороки крупных сосудов), органов пищеварения (подвижная слепая кишка, гетеротопия фрагментов селезенки в поджелудочную железу), мочевой системы (почечные кисты, повышенная их дольчатость, гидронефроз, гидро- и мегауретер, атрезия и стеноз мочеточника, удвоение мочеточника).

Основными признаками синдрома Патау является расщелина верхней губы и неба, дефекты скальпа, которые имеют круглую форму до 1-1,5 см в диаметре с гладким дном, представленным апоневротическим шлемом. Центральная нервная система поражена во всех случаях синдрома, при этом наиболее постоянна аринэнцефалия, часты также аплазия и гипоплазия червя мозжечка. В ряде случаев наблюдают такие грубые пороки лица, как циклопия, этмоцефалия, цебоцефалия, связанные с голопрозэнцефалией. Дети с синдромом Патау живут недолго, по данным мировых исследований они умирают до года от тяжелых пороков развития, несовместимых с жизнью. Дети, которые живут до 2—З-х лет, страдают глубокой идиотией.

Трисомия хромосомы 18 (синдром Эдвардса).

Хромосома 18 — субметацентрическая последняя хромосома из группы Е, небольшая по сравнению с другими хромосомами в ка­риотипе человека. Известны сообщения о частичных моносомиях и трисомиях коротких и длинных плеч хромосомы 18, а также кольце­вые хромосомы и полные трисомии.

В 1960 году Эдвардс с сотрудниками (Edwards et al., 1960) при цитогенетическом исследовании клеток больных с множественны­ми врожденными пороками развития обнаружил лишнюю (добавоч­ную) хромосому из группы Е. В дальнейшем эту хромосому опреде­лили как 18 и трисомию стали называть синдромом Эдвардса. Частота этого заболевания в популя­ции — 1 случай на 7000 рождений. Девочки страдают этим синдро­мом значительно чаще мальчиков.

Цитогенетические формы. Цитогенетические формы синдрома: регулярная и мозаичная трисомия, значительно реже транслокационная форма.

Клинические проявления.

Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не более 2200 г) при доно­шенной беременности, осложненной, как правило, многоводием. Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса характерны и мно­гообразны. К ним относятся долихоцефалия, микрофтальмия, низ­ко расположенные деформированные ушные раковины, высокое небо, расщелина неба, микрогения, микростомия, гипертрофия кли­тора, гипоспадия, крипторхизм, аномалии конечностей (флексорное положение кистей, короткий и широкий большой палец стопы, «стопа-качалка», кожная синдактилия стоп, косолапость). Из поро­ков внутренних органов наблюдают аномалии сердца (дефекты меж-предсердной и межжелудочковой перегородки), пищеварения (атрезия пищевода и желчного пузыря, незавершенный поворот кишеч­ника, эктопия ткани поджелудочной железы), мочевой системы (сра­щение и удвоение почек и мочеточников, кисты, гидро- и мегалоуретер), ЦНС (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). Из других признаков известны спинномозговые грыжи, гипоплазия легких, помутнение роговицы и хрусталика, глаукома, атрофия зрительно­го нерва и микрокорнеа. Нарушения развития головного мозга на­блюдают во всех случаях (Лазюк, 1991). В основном, встречают ги­поплазию мозжечка и гипоплазию (аплазию) мозолистого тела.

Показано, что при клинически обнаруженной микроцефалии соот­ношение массы головного мозга и массы тела нормально. При аутоп­сии постоянно обнаруживают изменение структуры олив продолго­ватого мозга: они асимметричны, утолщены и уменьшена извитость заднего колена зубчатых ядер. Дети умирают на первом году

 

Трисомия хромосомы 8.

Хромосома 8 — средней величины субметацентрическая хромосома в кариотипе человека и одна из крупных хромосом группы С. Идентифицировать эту хромосому можно только при применении методов дифференциального окрашивания. Известны случаи частичных и полных трисомии, кольцевых хромосом, а также частичных моносомий хромосомы 8.

 

Трисомия хромосомы 8, описанная в 70-х годах, достаточно хорошо изучена в настоящее время. Описано более 100 случаев (Riccardi, 1977; Anneren et al., 1981; Garozzo et al, 1986).

Цитогенетические формы. При трисомии 8 преобладают мозаичные формы в отличие от всех аутосомных трисомии, где, в основном, встречаются полные формы заболевания. Точно установить минимальную долю аномальных клеток пока не представилось возможным, как и установить корреляцию между выраженностью фенотипических проявлений и соотношением трисомных и нормальных клеток в организме пораженного ребенка. Более того, клинических различий в полной и мозаичной форме заболевания не обнаружено, что позволяет объединить эти группы больных в одну.

Клинические проявления.

Популяционная частота трисомии 8 точно не известна, ясно лишь, что среди больных чаще встречаются дети мужского пола (примерное соотношение лиц мужского и женского пола 5:2). Дети рождаются доношенными с нормальной массой тела. При рождении и в дальнейшем они не отстают в росте. Наблюдается умеренная задержка умственного развития. Очевидно, это связано с тем, что около 90% случаев трисомии 8 представлены мозаичными формами. Частый признак этой трисомии — поражение головного мозга. В основном, наблюдают агенезию мозолистого тела. Причем этот порок наблюдается и при других хромосомных болезнях (трисомия 13 — синдром Патау, моносомии 13q и 18р). Однако при указанных синдромах она сочетается с другими летальными или сублетальными пороками головного мозга. Дети при трисомии 8 (особенно при мозаичных формах) и пороком мозга доживают до 12 лет (иногда даже и до 17 лет). Из других аномалий мозга при этом синдроме известна гидроцефалия. Определены специфические признаки для данного синдрома, к которым относятся выпуклый лоб, вывернутая нижняя губа, аплазия надколенника, контрактуры, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, пороки мочевой системы (в основном, указан гидронефроз). Из других признаков наблюдают косоглазие, эпикант, высокое небо, микрогнатия, деформированные ушные раковины с аномальными мочками, короткая складчатая шея, камптодактилия, длинные пальцы, клинодактилия, сколиоз, аномальные тазобедренные суставы, косолапость, паховые грыжи, крипторхизм, пороки сердца и желудочно-кишечного тракта (атрезия ануса и пищевода). Реже встречается макроцефалия, широкая спинка носа, атрофия зрительного нерва, колобома радужки, катаракта, помутнение роговицы, добавочные ребра, закрытые спин-но-мозговые грыжи, удлиненное туловище по сравнению с конечностями. Трисомию 8 считают четко очертанным хромосомным синдромом с момента первых случаев его описания.

Цитогенетические формы.

Трипликацию хромосомного материала наблюдают в районе p11—>р21-22—>pter, причем, критическим участком для возникновения синдрома является 9р 13—>9р22.

Клинические проявления.

Клинически частичную трисомию короткого плеча хромосомы 9 описывают следующим образом: умственная отсталость, задержка роста, микробрахицефалия, энофтальм, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных шелей, нос с характерным круглым кончиком, опущенные углы рта, оттопыренные большие низко расположенные ушные раковины, короткая складчатая шея, редкие волосы, воронкообразная грудная клетка, гипоплазия дистальных фаланг пальцев рук, гипоплазия ногтей, гипогонадизм, гипоплазия малых губ. Своеобразность лицу придает очень короткая верхняя губа, обнаженные зубы, по форме напоминающие конские, и выраженная асимметрия лица при открывании рта. Из аномалий внутренних органов отмечают врожденные пороки сердца и поражение почек (удвоение мочеточников, подковообразная почка). К менее постоянным проявлениям относят выступающие лобные доли, гипертрихоз, пятна цвета «кофе с молоком» на коже, эпикант, косоглазие, микрогнатию, высокое небо, сколиоз, сакральный синус, синдактилию, широкие пальцы стоп. Больные дети рождаются в срок с умеренной пренатальной гипоплазией (масса тела новорожденных до 3000 г). Среди больных девочки встречаются чаще мальчиков. Трисомия 9р является четким клиническим синдромом.

 

Синдромы частичных моносомий

Моносомия короткого плеча хромосомы 4 (4р-) (синдром Вольфа-Хиршхорна).

Хромосома 4—крупная субметацентрическая хромосома груп­пы В.

Данную хромосому идентифицируют в кариотипе после диф­ференциальных методов окрашивания.

Впервые синдром моносомии по короткому плечу хромосомы 4 описали Вольф с соавторами и Хиршхорн с соавторами в 1965 году независимо друг от друга (Hirschhom etal., 1965; Wolf etal., 1965), с тех пор синдром носит название авторов.

Частота встречаемости в популяции 1 случай на 100 000.

Цитогенетические формы.

Цитогенетически при данном синдроме обнаруживают утрату части материала короткого плеча хромосомы 4, причем критическим сегментом для возникно­вения синдрома является 4р16. Длина делети­рованного сегмента обычно составляет около половины длины ко­роткого плеча хромосомы 4.

Клинические проявления.

Дети с синдромом Вольфа-Хиршхор­на рождаются у молодых родителей в срок с резко выраженной ги­потрофией (средний вес при рождении 2000 г). Основным клини­ческим признаком синдрома является резкая задержка психомотор­ного и физического развития, а характерные проявления выража­ются в микроцефалии, гипертелоризме, клювовидном носе с высту­пающим надпереносьем, микрогении, деформированных ушных ра­ковинах с преарикулярными складками, гипоспадии, гипотонии мышц, судорогах, во время которых часто известны смертельные исходы. Довольно часты расщелины верхней губы и неба, дефор­мации стоп, маленький рот с опущенными углами, эпикант, дефор­мированные оттопыренные ушные раковины с вертикальными складками кожи впереди. В описании также встречаются неболь­ших размеров гемангиомы кожи в области лица. Характерным при­знаком синдрома является наличие неправильной формы (иногда воронкообразной) углубления в области крестца (sinus sacralis). Сре­ди пороков внутренних органов отмечают пороки сердца, почек, желудочно-кишечного тракта. При наличии умственной отсталос­ти, как ведущего признака синдрома, данные о строении головно­го мозга весьма скудны. Некоторые из авторов отмечают агенезию или гипоплазию мозолистого тела, гипоплазию мозжечка или не­доразвитие его червя, другие не выявляют аномалий мозга. Комплекс аномалий внутренних органов и характерный фенотип позволяют поставить правильный диагноз при клиничес­ком исследовании.

 

Цитогенетические формы.

Цитогенетические ис­следования показывают выраженный полиморфизм: от утраты тре­ти до половины длины короткого плеча хромосомы 5 (Walker et al.,1984). Потери всего короткого плеча или небольшого его фраг­мента встречаются редко. Показано, что клиническая картина синд­рома связана лишь с небольшим участком короткого плеча хромо­сомы 5 (5р15.1-р15.2)

В основном, этот синдром связан с типичными делециями, реже при клинике этого синдрома встречаютя кольцевые хромосомы - г(5), изредка отмечается мозаицизм и потеря хромосомного материала в клетках больного как результат родительской транслокации. Кор­реляция частоты рождения детей с синдромом и возрастом родите­лей не выявлена.

Клинические проявления.

Продолжительность жизни больных точно не уста­новлена. В большинстве случаев смерть наступает от присоединив­шейся инфекции, пневмонии и дыхательной недостаточности. Дети рождаются с несколько сниженной масорй тела — 2500 г. Характер­ными признаками являются: специфический плач, отставание ум­ственного и физического развития, микроцефалия, низко располо­женные деформированные ушные раковины, микрогения, лунообраз­ное лицо, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных ще­лей, эпикант, косоглазие и гипотония мышц. У трети больных обна­руживают атрофию зрительного нерва. Такие диагностические при­знаки, как луннообразной формы лицо, «кошачий крик», мышечная гипотония с возрастом постепенно исчезают, а, напротив, микроце­фалия, косоглазие, отставание умственного и физического развития прогрессируют. Из пороков внутренних органов чаще всего встре­чаются пороки сердца (дефекты перегородок, незаращение боталло-ва протока). В отдельных случаях при аутопсии обнаруживают мик­роцефалию, аринэнцефалию, микрогирию больших полушарий, ги­поплазию мозжечка, внутреннюю гидроцефалию (Лазюк, 1991). Не­постоянны пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта. Генетический прогноз в семье зависит от цитогенетических данных у родителей, при сбалансированных транслокациях с участием хро­мосомы 5 он высок.

Микроцитогенетические синдромы

Следует отметить также нозологические формы (всего около 20), обусловленные микроперестройками (делециями и дупликациями). Наиболее известные из них:

- синдромы Прадера-Вилли или Ангельмана в зависимости от родительского происхождения микроделеции в импринтированном районе 15qll-ql3;

- синдром Видемана-Беквита (дупликация сегмента 11р15);

- синдром Лангера-Гидеона (микроделеция 8q24.11 -q24.13);

- ретинобластома (микроделеция 13ql4);

- Миллера-Диккера (микроделеция 17р13.3);

- синдром Вильямса (микроделеции 7qll и реже— Ilql3-ql4; 22q-);

- синдром ДиДжорджи (микроделеция 22ql 1).

Синдром Беквита-Видемана

Минимальными диагностическими признаками являются: макроглоссия, грыжа пупочного канатика, макросомия, насечки на мочках ушей, гипогликемия. Клиническая картина:наиболее часто у больных встречается макроглоссия и омфалоцеле (пуповинная грыжа или реже – расхождение прямых мышц живота).

Популяционная частота: 1: 10 000-12 000 новорожденных.

Клинические проявления: макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя отмечается с рождения (длина новорожденных более 52 см, вес 4 кг и выше) или развивается постнатально. Возможны: умеренная микроцефалия, гидроцефалия, выступающий затылок, аномалия прикуса, гипоплазия верхней челюсти и относительная геперплазия нижней челюсти, экзофтальм, относительная гипоплазия орбит. Типичный признак – вертикальные бороздки на мочках ушей, встречаются также округлые вдавления на задней поверхности завитка. Часто имеются гемигипертрофия (увеличение одной половины тела: левой или правой). Со стороны кожи часто отмечаются пигментные невусы. Также характерна висцеромегалия (увеличение внутренних органов: гепатомегалия, нефромегалия, панкреатомегалия, кардиомегалия), описаны гиперплазия матки, мочевого пузыря, клитора, тимуса. Микроскопически в поджелудочной железе выявляют гиперплазию клеток островков Лангерганса, в почках - нефрогенную бластому, в надпочечниках – резкое увеличение размеров клеток и ядер. Описаны так же: двурогая матка, крипторхизм, диафрагмальная грыжа, неправильное деление легких на доли, дефект межжелудочковой перегородки, добавочная селезенка, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный, метафизы длинных трубчатых костей расширены, диафизы кольцевидно сужены. Возможно иммунодефицитное состояние. В 5% случаев развиваются злокачественные опухоли: опухоль Вильмса, рак надпочечников. Нарушения при исследовании крови: полицитемия, гипогликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипокальциемия. Психическое развитие обычно соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость (в 15% случаев), связанная с гипогликемией.

Тип наследования: синдром Беквита-Видемана в настоящее время относится к болезням импритинга. Около 20% случаев обусловлены отцовской однородительской дисомией 11 хромосомы (т.е. при классическом кариотипировании – кариотип нормальный, структурных изменений 11 хромосомы не выявляется). В 2% случаев у больных выявляется частичная трисомия дистальной части короткого плеча хромосомы 11 отцовского происхождения. Описаны так же мутации в генах, так называемых «центрах импритинга» расположенных в дистальных участках короткого плеча хромосомы 11 (11р 15.5), в этом случае происходит «потеря импритинга»: т.е. теряется способность стирать отпечаток предшествующего поколения. Так если в оогенезе женщины не происходит замены «мужского» импринта на «женский» в 11 хромосоме отцовского происхождения, то в следующем поколении возникнет состояние, аналогичное отцовской однородительской,дисомии, которое будет проявляться клинической картиной синдрома Беквита-Видемана. В этой ситуации необходимо оценить статус аллельного метилирования генов (молекулярная диагностика) ответственных за возникновение данного синдрома.

 

ХРОМОСОМАХ.

Хромосома X — половая субметацентрическая хромосома, ис­ходя из своей средней величины в кариотипе, записанная в группу С. Две хромосомы X в кариотипе человека определяют женский пол: кариотип 46,ХХ. Известна моносомия хромосомы X и полисомии X у девочек, одной из хорошо изученных форм которых является трипло-Х или трисомия X.

Моносомия X (синдром Шерешевского-Тернера).

Впервые синдром полового инфантилизма, низкорослости и широкой складки на шее описал Н.А..Шерешевский в 1925 г. В 1930 г. Ульрих, проанализировав данные о своих больных с этим симптомокомплексом и литературы, пришел к выводу о том, что речь идет об одном заболевании. После того, как К.Бонневи в 1932 г. описала подобные аномалии у мышей, синдром получил название синдрома Бонневи-Ульриха или Ульриха. И только в 1938 г., когда Х.Тернер выделил у этих больных основную триаду признаков, при этом под­черкнув резкое нарушении функции гонад, синдром во всем мире стали называть синдромом Тернера. В России принято его называть синдромом Шерешевского-Тернера (Шерешевский, 1925; Shereshevsky, 1925; Ulrih, 1930; Turner, 1938). Иногда в мировой ли­тературе до настоящего времени можно встретить его описание как синдрома Ульриха. В дальнейшем клиническую картину синдрома связали с кариотипом 45,Х. Синдром моносомии хромосомы X у де­вочек, или синдром Шерешевского-Тернера, наиболее изученное хро­мосомное заболевание, ему посвящены многочисленные исследова­ния. Данные по популяционной частоте синдрома весьма противо­речивы. Так, Е.Ф. Давиденкова с соавт. (Давиденкова и др., 1973) оценивает ее как 1 на 3000 девочек, по другим данным — 1 на 6000-7000, причем, мозаичные формы рассматриваются отдельно (Лазюк, 1991). По последним данным, частота синдрома колеблется от 0,1 до 0,4 на 1000.

Цитогенетические формы.

Есть предположения о том, что все живорожденные дети страдают различными в количественном соотношении (нормальный: аномальный клон клеток) мозаичными формами заболевания, а полные формы элиминируются внутриут­робно, т.к. часто в материалах спонтанных абортусов первого три­местра беременности обнаруживают кариотип 45,Х во всех клетках. Несомненно, что подтверждение этих предположений нуждается в тщательных молекулярно-цитогенети-ческих исследованиях клеток больных, страдающих синдромом Ше­решевского-Тернера. Кроме того, при структурных аномалиях хро­мосомы X (изохромосомы, делеции короткого и длинного плеча, кольцевые хромосомы, различные Х/Х транслокации) наблюдается клиническая картина синдрома Шерешевского-Тернера. Идентичная клиническая картина при численных и структурных аномалиях хромосомы X можно объяснить феноменом ее инактивации в клеточном цикле, цитогенетическое проявление ко­торой наблюдается в интерфазном ядре в виде хроматина X. Пока­зано, что инактивация одной отцовской или материнской хромосо­мы X происходит случайно в норме, а в случаях аномальной хромо­сомы, когда одна из них структурно изменена, обычно инактивируется аберрантная хромосома. Таким образом, девочки со структур­ными и численными аномалиями хромосомы X клинически неотли­чимы друг от друга.

Клинические проявления.

Диагноз синдрома Тернера трудно поставить в роддоме, но уже после первого года жизни ребенка отмечаются та­кие фенотипические признаки, как антимонголоидный разрез глаз­ных щелей, эпикант, птоз, высокий и широкий лоб, ретрогения, де­формированные низко расположенные ушные раковины, короткая шея с крыловидной складкой, низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, вальгусное положение локтей, клинодактилия ми­зинцев. Из пороков внутренних органов часто отмечают аномалии сердца, сосудов (коарктация аорты) и почек (подковообразная поч­ка, гипоплазия, пиелоэктазия, гидронефроз). Гонады больных пред­ставлены соединительнотканными тяжами, в которых находятся не­дифференцированные клетки или рудименты женских гонад без ова-риальных элементов: отсутствуют также примордиальные фоллику­лы. Дети рождаются в срок с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500 г) и ростом до 45 см. Однако с возрастом у детей начинает выявляться резко выраженная низкорослость, особенно в препубер-татном периоде, когда этот признак является основным поводом обращения к врачу. В дальнейшем вторичные половые признаки плохо развиты: железистая ткань молочных желез отсутствует, со­ски недоразвиты, отсутствует оволосение лобка, первичная амено­рея (иногда при мозаичных случаях наблюдаются нерегулярные мен­струации). Интеллект больных приближается к норме. Однако ха­рактерным является недоразвитие эмоционально-волевых проявле­ний: подчиняемость, узость интересов, бедность абстракций, незна­чительная продуктивность мышления. При выражен­ных мозаичных формах наблюдают стертую клиническую картину синдрома: отмечают развитие вторичных половых признаков, регу­лярные менструации. Для таких больных показано гормональное симптоматическое лечение. В допубертатном периоде назначают анаболические стероиды, которые ускоряют рост, в пубертатномпериоде — эстрогены, затем — гестагены. Такая тера­пия способствует появлению вторичных половых признаков, но боль­ные этим заболеванием остаются бесплодными.

 

Дисомия Х при мужском кариотипе (синдром Клайнфель­тера).

Отдельно следует выделить дисомию X при мужском фенотипе как наиболее частую форму гоносомной патологии у мужчин—син­дром Клайнфельтера (Klinefelter et al., 1942). Частота встречаемости этого синдрома в популяции 1,2 случая на 1000 новорожденных. Это одна из форм первичного мужского гипогонадизма, в основном, с кариотипом 47.ХХУ, при котором можно наблюдать умственную от­сталость с рядом психопатологических признаков. Как правило, но­ворожденные с этим синдромом не отличаются от своих сверстни­ков: иногда выявляется задержка психомоторного развития и гипо­плазия яичек. Основные клинические признаки появляются в препу-бертатном и пубертатном возрасте. Характерным признаком для больных является евнухоидное телосложение с длинными конечнос­тями, узкими плечами и широким тазом. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы, резко умень­шен размер яичек, и именно микроорхизм считается одним из важ­ных клинических критериев в диагностике синдрома. Другими диаг­ностическими критериями являются олигофрения, обычно в степени легкой дебильности, и гинекомастия. Однако считать олигофрению постоянным признаком нельзя. Отмечают также аутизм, мнитель­ность, склонность к алкоголизму, асоциальное поведение. Из дру­гих признаков известны катаракта, деформация ушных ракови