Хромосомні аберації. Механізми виникнення та приклади захворювань, що є їх наслідком.

Геномні, хромосомні і генні аберації в соматичних клітинах є наслідком дії мутагенних чинників.У людини це етіологічні фактори спадкових хвороб.Захворювання, зумовлені геномними (зміна числа хромосом) і хромосомними (зміна структури хромосом) мутаціями, називаються хромосомними хворобами. Зміна числа хромосом визначається подвоєнням або зменшенням всього набору хромосом.Це призводить до поліплоїдії або гаплоїдії(відповідно). Лишні або видалення однієї або декількох хромосом призводить до гетероплоїдії або анеуплоїдії. Зміна структури хромосом - це перебудови або аберації. При цьому порушується збалансованість набору генів і нормальний розвиток організму. Як наслідок хромосомного дисбалансу відбувається внутрішньоутробна загибель ембріона або плоду, виникають уроджені вади розвитку.Чим більша кількість хромосомного матеріалу зазнала мутаційного ефекту, тим раніше захворювання з'явиться в онтогенезі і тим вагоміші будуть порушення фізичного і психічного розвитку особини. Характерна риса хромосомного дисбалансу – множинність вад розвитку різних органів і систем.Хромосомні хвороби складають близько 0,5-1 %всіх спадкових хвороблюдини.

Мутації в статевих і соматичних клітинах, їх значення. Мозаїцизм.

Якщо хромосомна або генна мутації розвиваються після першого мітотичного поділу зиготи, то пошкодження зазнає тільки частина соматичних клітин і індивід буде мозаїчним за даним геном. Таке явище

отримало назву мозаїцизм. В одних клітинах буде функціонувати нормальний алель, в інших - мутантний,

або патологічний. При цьому, на відміну від летальності,при ураженні всіх клітин, у мозаїчному стані не обов'язково порушується життєдіяльність організму,виникає функціональний мозаїцизм. Якщо мутація домінантна, вона проявиться у відповідних клітинах і призведе до тяжкого захворювання. Якщо мутація в клітинах на ранніх стадіях розвитку зародка рецесивна, то її ефект проявиться тільки у гомозигот.Частота виникнення мозаїчних форм невисока.Соматичний мозаїцизм доведено при ЗО генних хворобах (синдром Олпарта, синдром Марфана,туберозний склероз тощо). Соматичний мозаїцизм виявляють при злоякісних новоутвореннях. Явище мозаїцизму може спостерігатися при хромосомній анеуплоїдії - 47, XX (+13) /46, XX або 47, XY (+13) / 46, XY,тобто частина клітин у особини жіночої або чоловічої статі містить нормальний набір хромосом(46 XX або 46 XY), а в частини - явище трисомії(47, XX (+13) або 47, XY (+13)).

Іноді під час другого мейотичного поділу направляючі тільця не зникають, а зберігаються. Так виникає двоклітинне яйце, яке може бути запліднене X- і Y-сперміями, і виникає рідкісний тип гермафродитизму

- мозаїцизм гонад. У суб'єкта міститься оваріальна тканина поряд з тестикулярною, з мозаїцизмом XX- і XYклітин. Описані випадки мозаїцизму у пацієнтів з хворобою Дауна - 46, XY / 47.XY, +21 або 47 XX +21 / 46, XX.Патологія може виникнути з трисомної зиготи внаслідок втрати однієї з 21 хромосоми в мітотичному поділі або з нормальної зиготи в результаті мітотичного нерозходження. Наявність у мозаїків клітин з нормальним каріотипом зумовлює кращий психічний розвиток, ніж у хворих при чистій трисомії

Мутагенні фактори, їх види. Мутагенез. Генетичний моніторинг.

 

Кожна з мутацій викликається певною причиною.

У більшості випадків ці причини невідомі. Мутації,

зумовлені зміною в оточуючому середовищі, називаються

спонтанними.

Людина зазнавала і зазнає тиску мутацій, які

виникають під впливом тих чи інших чинників.

Чинники, які здатні проникати в соматичні або

зародкові клітини живих організмів і викликати мутації,

отримали назву мутагенів.

Для того, щоб агент був мутагеном, він повинен

мати певні властивості: легко проникати в клітини

організму, зберігати їх життєстійкість, досягати ядра

клітини і впливати на хімічну структуру хромосом

та процеси, які відбуваються в них.

Вони можуть бути хімічної, фізичної і біологічної

природи.

До найбільш активних мутагенів належить іонізуюче

випромінення та ультрафіолетові промені.

Близько 90 % мутагенів є канцерогенами (здатні

зикликати злоякісні пухлини).

Всі види випромінювання мають високу енергію і

тканинах організму обумовлюють утворення пар

онів. їх ще називають іонізуючим випромінюванням.

Ультрафіолетові промені належать до електромагнітних

коливань, але іонізації вони не викликають,

їх дія на організм пов'язана з утворенням у

тканинах збуджених молекул і атомів. Залежно від

товжини хвилі УФ-промені мають різну мутагенну

активність. Вона найбільша при довжині хвилі 260

нм, оскільки ДНК поглинає саме цю частину спектра

УФ. Більш короткі і більш довгі промені менш

активні, проникна активність їх низька. Для отримання

мутацій широкого застосування набули гамма-

промені, промені Рентгена і нейтрони. Ці види

іонізуючого випромінювання мають винятково високу

проникність.

Дія радіації на живу істоту визначається дозою

зипромінювання і дозою енергії, поглинутої тканинами

організму. Доза випромінювання вимірюється

з рентгенах (Р), а доза поглинутої енергії - в радах.

Іонізуюче випромінювання викликає переважно

хромосомні перебудови, які супроводжуються різкими

змінами структури і функції організму. Більшість

їх шкідлива.

Хімічних мутагенів надзвичайно багато. Вони можуть

впливати на спадковість різних експериментальних

об'єктів: фагів, мікробів, рослин, комах,

ссавців. Мутагенну активність проявляють чотири

.повних групи хімічних факторів зовнішнього середовища:

пестициди, промислові отрути, харчові домішки,

ліки.

Серед хімічних мутагенів до найбільш сильних

відносять: етиленамін, діетилсульфат, диметилсуль-

фат, нітрозоетилсечовину, нітрозометилсечовину,

пероксид водню, іприт та ін. їх ще називають су-

пермутагенами, оскільки вони викликають один і той

же тип мутацій. Другу групу складають речовини,

що близькі за будовою з азотистими основами нуклеїнових

кислот і діють на них: 5-бромурацил, 5-фтор-

діоксіуредин, 5-бромоксіурацил та ін. До третьої групи

відносять акридини та їх похідні (акридиновий жовтий,

етидій броміду, профлавін акридинового смарагдового

та ін.) Вони здатні зміщувати окремі основи

ДНК або викликати мутації типу делецій (випадання

ділянки ДНК). У четверту групу входять азотиста

кислота, формальдегід, гідроксиламін та ін.

Кожний з хімічних мутагенів може викликати як

хромосомні розриви, так і генні мутації. Але на

відміну від фізичних мутагенів переважно індукують

генні мутації, їх дія більш тривала, мутації з'являються

не зразу, а через певний час.

Характер спадкових змін, викликаних дією хімічних

чинників, залежить від дози мутагену. Невеликі

концентрації хімічної речовини - мутагену викликають

здебільшого дрібні мутації, які торкаються

переважно кількісних ознак; із збільшенням дози

мутагену зростає ефект мутацій, зумовлений перебудовою

хромосом.

Хімічні мутагени здатні впливати на спадкову

основу як прямо, так і опосередковано.

До хімічних мутагенів можна віднести і деякі

лікарські речовини. Лікарські препарати, як хімічні

речовини різної структури, є чужорідними для організму

людини. Звідси виникає проблема їх мутагенності.

Нові і давно відомі лікарські речовини здатні

викликати мутації генів у рослин, мікроорганізмів,

комах, а також у культурі клітин ссавців і людини.

Деякі з лікарських препаратів за величиною мутагенного

потенціалу не поступаються іонізуючій радіації.

Так, наприклад, всі цитостатичні й антиміто-

тичні препарати, які використовуються для лікування

злоякісних пухлин, здатні індукувати генні мутації,

хромосомні аномалії й інші біологічні ефекти,

характерні для іонізуючого випромінювання.

Лікарські препарати можуть викликати широкий

спектр мутацій - від точкових до пошкодження

всього хромосомного набору.

Біологічні мутагени - це віруси, бактерії, найпростіші,

гельмінти. Вони спричиняють зміни такого

ж характеру, як фізичні та хімічні мутагени.

 

• засоби зниження ризику виникнення

Мутацій

• комутагени

• антимутагени

Моніторинг (від лат. monitor - остерігаючий) генетичний

- заходи, спрямовані на відслідковування

виникнення і поширення спадкової патології. Це комплексне

обстеження певних груп населення, спрямоване

на реєстрацію подій генетичного характеру,

виявлення нових мутацій (анеуплоїдії і тяжких форм

домінантних мутацій), успадкованих від попередніх

поколінь (генних і хромосомних захворювань), виявлення

тимчасових тенденцій або відмінностей у просторовому

розподілі хвороб із спадковою схильністю,

пошук можливих причин зв'язку між збільшенням

частот цих подій з факторами довкілля.

Можна проводити моніторинг великих популяцій

для пошуку нових мутацій. У процесі такого обстеження

застосовують скринінг на домінантні мутації,

які дають специфічні фенотипи. Виконують скринінг

на геномні і хромосомні мутації. Для цього необхідно

здійснювати скринінг популяцій цілих країн. Проведення

таких заходів забезпечує отримання інформації

про мутаційні частоти та їх зміну в залежності

від умов середовища та генетичної компоненти.

Мутаційний процес - явище, властиве всій живій

природі. Людина не є винятком. Цей процес проходить

постійно й інтенсивно на генному, хромосомному і

геномному рівнях. Близько 20 % всіх спадкових хвороб

у кожному з поколінь після народження - хвороби,

зумовлені новими мутаціями (Μ. Π. Бочков,

2001), тобто внесок мутацій у спадкову патологію

вагомий. Відомо, що індукований мутагенез, зокрема

вплив радіації і хімічних мутагенів завдає тільки

шкоди, викликають спадкові дефекти.

До заходів, спрямованих на запобігання розвитку

індукованих мутацій, належить тестування на

мутагенність фармацевтичних препаратів, які вже

використовуються або плануються до впровадження

в клініку. Існують мікробні тест-системи з використанням

мікросом печінки ссавців.

Дослідженню на мутагенність підлягають пес

тициди, які застосовуються або плануються до

впровадження в сільське господарство.

Відомо понад 500 сполук, які мають антимута

генні властивості. До них належать вітаміни С, Ε

А, інтерферон, бемитил, томерзол та ін. Механізми

дії цих речовин досить складні і передбачають за-

лучення їх у ферментативнозалежний антиради-

кальний ланцюг і здатність до зв'язування суперок-

сидного аніон-радикалу кисню. Вітамінопрофілак-

тика мутагенезу передбачає призначення вітамінних

комплексів різного кількісного й якісного складу,

що призводить до зниження числа пошкоджених

мутагеном клітин, зменшує чутливість лімфоцитів

до мутагену.

Встановлено, що рівень окиснювальних пошкоджень

ДНК зменшується при споживанні низькокалорійної

дієти, багатої на каротиноїди.

За умов наявності мутацій (фенілкетонурія, га-

лактоземія та ін.) з метою зменшення негативного

впливу на плід призначають внутрішньоутробне лікування.

Так, вагітним з ризиком народження дитини

з уродженою гіперплазією кори наднирників до

10-20 тижня вагітності призначають дексаметазон

(20 мкг/кг) незалежно від стану плоду. При загрозі

розвитку ацидурії вагітним призначають вітамін В12.

З виникненням аритмії у плоду вагітні отримують

кардіологічні препарати. Якщо провести лікуванні

жінок протягом 3-6 міс до запліднення та впродовж

перших місяців вагітності вітамінами (С, Е, фолієва

кислота), то імовірність розвитку в дитини аномалій

нервової трубки істотно зменшується (Μ. Π. Бочков,

2001).

Комутагени. Комутагени - це речовини, які

підвищують ефекти середовищних мутагенів, хоча

самі по собі не здатні до мутагенної дії, не мають

власної мутагенної активності. Такий ефект мають

сполуки природного і штучного походження, неорганічної

і органічної природи. Комутагенез - зростання

пошкоджувального ефекту мутагенів під дією

немутагенних сполук. Так, аскорбінова кислота

(вітамін С) підсилює цитогенетичні ефекти мутагенів,

зокрема циклофосаміду, в культурі лімфоцитів

людини: збільшує пошкодження ДНК і т. п.

Іншим комутагеном вважається кофеїн, який впливає

на спонтанний та індукований мутагенез. Кофеїн

збільшує індукцію метотрексатом сестринських хро-

матидних обмінів, утворення мікроядер тощо.

Генетичний моніторинг

Комутагенну дію мають деякі фармакологічні

засоби. Так, верапаміл та фендилін підсилюють

бластогенну дію блеоміцину, пепломіцину Таким же

ефектом володіють нестероїдні протизапальні препарати

(лорноксикам, теноксикам та ін).

Присутність у середовищі комутагенів може

підвищувати негативні ефекти фізичних, хімічних,

біологічних, лікарських та інших мутагенів, з якими

контактує людина.

Антимутагени. Відомо понад 500 сполук, в яких

доведено антимутагенний вплив, - здатність їх до захисту

геному від дії мутагенів. Речовини з таким спрямуванням

підвищують стійкість клітин до негативно-

го впливу мутагенів, знижують кількість пошкоджених

мутагеном клітин. Так, прийом β-каротину (25 мг),

вітаміну С (100 мг) і вітаміну Ε (280 мг) зменшує спонтанне

пошкодження ДНК у лімфоцитах периферичної

крові. Поліфенольні антиоксиданти, які містяться у

зеленому чаї, значно зменшують частоту сестринських

хроматидних обмінів у лімфоцитах периферичної

крові людей, що курять. Прийом аскорбінової кислоти

з розрахунку 1 таб/добу значно зменшує рівень хромосомних

аберацій в лімфоцитах периферичної крові

у робітників, які контактують з кам'яновугільними

смолами та вугільним пилом. Встановлено, що прийом

вітамінів А (33000 МО/добу) і С (500 мг/добу) впродовж

1 міс знижують аномально високий рівень спонтанного

мутагенезу в робітників, які працюють в умовах

виробництва молібдену.

Доведено, що захисний антимутагенний ефект

тих чи інших речовин залежить від часу їх введення

відносно мутагену, від стадії клітинного циклу.

Цей ефект специфічний для різних хвороб людини і

тому не має універсального характеру.

Застосування антимутагенів спрямоване на максимальну

стійкість клітин людини та захист геному

людини від мутагенних впливів.