ТОП 10:

Аномалии половых хромосом (гоносом).



Наряду с хромосомными болезнями, вызванными аномалиями аутосом (хромосомы 1-22), куда входят четко клинически очерчен­ные синдромы с определенными фенотипическими проявлениями и менее специфические с клинической точки зрения хромосомопатии, существует значительная группа синдромов, причинами которых являются нарушения в системе половых хромосом (гоносом). Эти синдромы довольно хорошо изучены, им посвящен целый ряд моно­графий и большое число публикаций. Отмечено, что грубые пороки ЦНС при гоносомных синдромах встречаются крайне редко, но ум­ственная отсталость при них наблюдается довольно часто (Barnes et al., 1988). В основном, данные синдромы связаны с численными на­рушениями хромосом X и У (полными моносомиями, трисомиями, дисомиями), а также структурными изменениями половых хромосом (без участия аутосом) (Wyss et al., 1982; Zuffardi et al., 1997), в том числе и изохромосомами. При этом клинически наблюдают призна­ки, характерные для известных гоносомных синдромов — синдромы Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, трисомии X, дисомии У. Особо следует отметить ломкую (фрагильную) хромосому X, при которой наблюдают часто встречаемый в популяции синдром ум­ственной отсталости.

ХРОМОСОМАХ.

Хромосома X — половая субметацентрическая хромосома, ис­ходя из своей средней величины в кариотипе, записанная в группу С. Две хромосомы X в кариотипе человека определяют женский пол: кариотип 46,ХХ. Известна моносомия хромосомы X и полисомии X у девочек, одной из хорошо изученных форм которых является трипло-Х или трисомия X.

Моносомия X (синдром Шерешевского-Тернера).

Впервые синдром полового инфантилизма, низкорослости и широкой складки на шее описал Н.А..Шерешевский в 1925 г. В 1930 г. Ульрих, проанализировав данные о своих больных с этим симптомокомплексом и литературы, пришел к выводу о том, что речь идет об одном заболевании. После того, как К.Бонневи в 1932 г. описала подобные аномалии у мышей, синдром получил название синдрома Бонневи-Ульриха или Ульриха. И только в 1938 г., когда Х.Тернер выделил у этих больных основную триаду признаков, при этом под­черкнув резкое нарушении функции гонад, синдром во всем мире стали называть синдромом Тернера. В России принято его называть синдромом Шерешевского-Тернера (Шерешевский, 1925; Shereshevsky, 1925; Ulrih, 1930; Turner, 1938). Иногда в мировой ли­тературе до настоящего времени можно встретить его описание как синдрома Ульриха. В дальнейшем клиническую картину синдрома связали с кариотипом 45,Х. Синдром моносомии хромосомы X у де­вочек, или синдром Шерешевского-Тернера, наиболее изученное хро­мосомное заболевание, ему посвящены многочисленные исследова­ния. Данные по популяционной частоте синдрома весьма противо­речивы. Так, Е.Ф. Давиденкова с соавт. (Давиденкова и др., 1973) оценивает ее как 1 на 3000 девочек, по другим данным — 1 на 6000-7000, причем, мозаичные формы рассматриваются отдельно (Лазюк, 1991). По последним данным, частота синдрома колеблется от 0,1 до 0,4 на 1000.

Цитогенетические формы.

Есть предположения о том, что все живорожденные дети страдают различными в количественном соотношении (нормальный: аномальный клон клеток) мозаичными формами заболевания, а полные формы элиминируются внутриут­робно, т.к. часто в материалах спонтанных абортусов первого три­местра беременности обнаруживают кариотип 45,Х во всех клетках. Несомненно, что подтверждение этих предположений нуждается в тщательных молекулярно-цитогенети-ческих исследованиях клеток больных, страдающих синдромом Ше­решевского-Тернера. Кроме того, при структурных аномалиях хро­мосомы X(изохромосомы, делеции короткого и длинного плеча, кольцевые хромосомы, различные Х/Х транслокации) наблюдается клиническая картина синдрома Шерешевского-Тернера. Идентичная клиническая картина при численных и структурных аномалиях хромосомы X можно объяснить феноменом ее инактивации в клеточном цикле, цитогенетическое проявление ко­торой наблюдается в интерфазном ядре в виде хроматина X. Пока­зано, что инактивация одной отцовской или материнской хромосо­мы X происходит случайно в норме, а в случаях аномальной хромо­сомы, когда одна из них структурно изменена, обычно инактивируется аберрантная хромосома. Таким образом, девочки со структур­ными и численными аномалиями хромосомы X клинически неотли­чимы друг от друга.

Клинические проявления.

Диагноз синдрома Тернера трудно поставить в роддоме, но уже после первого года жизни ребенка отмечаются та­кие фенотипические признаки, как антимонголоидный разрез глаз­ных щелей, эпикант, птоз, высокий и широкий лоб, ретрогения, де­формированные низко расположенные ушные раковины, короткая шея с крыловидной складкой, низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, вальгусное положение локтей, клинодактилия ми­зинцев. Из пороков внутренних органов часто отмечают аномалии сердца, сосудов (коарктация аорты) и почек (подковообразная поч­ка, гипоплазия, пиелоэктазия, гидронефроз). Гонады больных пред­ставлены соединительнотканными тяжами, в которых находятся не­дифференцированные клетки или рудименты женских гонад без ова-риальных элементов: отсутствуют также примордиальные фоллику­лы. Дети рождаются в срок с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500 г) и ростом до 45 см. Однако с возрастом у детей начинает выявляться резко выраженная низкорослость, особенно в препубер-татном периоде, когда этот признак является основным поводом обращения к врачу. В дальнейшем вторичные половые признаки плохо развиты: железистая ткань молочных желез отсутствует, со­ски недоразвиты, отсутствует оволосение лобка, первичная амено­рея (иногда при мозаичных случаях наблюдаются нерегулярные мен­струации). Интеллект больных приближается к норме. Однако ха­рактерным является недоразвитие эмоционально-волевых проявле­ний: подчиняемость, узость интересов, бедность абстракций, незна­чительная продуктивность мышления. При выражен­ных мозаичных формах наблюдают стертую клиническую картину синдрома: отмечают развитие вторичных половых признаков, регу­лярные менструации. Для таких больных показано гормональное симптоматическое лечение. В допубертатном периоде назначают анаболические стероиды, которые ускоряют рост, в пубертатномпериоде — эстрогены, затем — гестагены. Такая тера­пия способствует появлению вторичных половых признаков, но боль­ные этим заболеванием остаются бесплодными.

 

Дисомия Х при мужском кариотипе (синдром Клайнфель­тера).

Отдельно следует выделить дисомию X при мужском фенотипе как наиболее частую форму гоносомной патологии у мужчин—син­дром Клайнфельтера (Klinefelter et al., 1942). Частота встречаемости этого синдрома в популяции 1,2 случая на 1000 новорожденных. Это одна из форм первичного мужского гипогонадизма, в основном, с кариотипом 47.ХХУ, при котором можно наблюдать умственную от­сталость с рядом психопатологических признаков. Как правило, но­ворожденные с этим синдромом не отличаются от своих сверстни­ков: иногда выявляется задержка психомоторного развития и гипо­плазия яичек. Основные клинические признаки появляются в препу-бертатном и пубертатном возрасте. Характерным признаком для больных является евнухоидное телосложение с длинными конечнос­тями, узкими плечами и широким тазом. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы, резко умень­шен размер яичек, и именно микроорхизм считается одним из важ­ных клинических критериев в диагностике синдрома. Другими диаг­ностическими критериями являются олигофрения, обычно в степени легкой дебильности, и гинекомастия. Однако считать олигофрению постоянным признаком нельзя. Отмечают также аутизм, мнитель­ность, склонность к алкоголизму, асоциальное поведение. Из дру­гих признаков известны катаракта, деформация ушных раковин, про­гнатизм, алопеция, поперечная ладонная складка, сколиоз, радио-ульнарный синостоз, неврологические нарушения, пороки сердца (Козлова и др., 1996).Однако все эти признаки не имеют диагнос­тического значения. Дальнейшее увеличение числа хромосомХ в карио­типе ведет, как правило, к большей задержке умственного разви­тия и более широкому спектру пороков и микроаномалий развития. Так больные с кариотипом 49,ХХХХУ страдают глубокой олиго­френией: их IQ не достигает и 40 единиц, тогда как IQ с классичес­кой формой синдрома (кариотип 47.ХХУ) может достигать в отдель­ных случаях и 80. Существует вариант синдрома Клайнфельтера с кариотипом 48ДХУУ, т.е. с увеличением числа хромосомы У, пос­ледняя обеспечивает высокорослость таким больным (Parker et al.,1970). Все возможные кариотипы синдрома Клайнфельтера представ­лены в таблице, среди которых и 49,ХХХХУ (Singh, Rajkova, 1986).

 

Полисомии X.

В комплексное название синдрома полисомии X входят трисомия (XXX), тетрасомия Х(ХХХХ) и пентасомия Х(ХХХХХ). Несмот­ря на то, что каждая из этих форм имеет статус синдрома, диагноз больным ставится только после проведения цитогенетического ис­следования. Это, вероятно, связано с тем, что лишние хромосомы X в кариотипе инактивируются и не проявляют резко выраженного па­тологического эффекта.

Трисомия X.

Трисомия X — одна из форм полисомии X, часто встречающа­яся и довольно хорошо изученная (Villanueva, Rebar, 1983; Spear, Porto, 1988), особенно с точки зрения психоневрологического ста­туса (Давиденкова и др., 1973). Самым частым симптомом трисо-мии X является умственная отсталость в стадии дебильности. Сле­дует отметить, что отбор для цитогенетического исследования идет из психиатрических больниц у взрослых индивидуумов и домов ин­валидов у детей, которые страдают умственной отсталостью. Не­смотря на существование корреляции трисомии X с умственной от­сталостью, показано, что дополнительная хромосома X с возрас­том увеличивает в два раза риск заболевания каким-либо психо­зом. Часто у взрослых женщин наблюдают шизофрению с небла­гоприятным типом течения и выраженными изменениями личнос­ти (Филиппов, 1971). При цитогенетическом обследовании боль­ных шизофренией частота встречаемости трисомии X выше тако­вой у женщин в общей популяции. Нарушение хромосомного ба­ланса при лишней хромосоме X ведет и к проявлению эпилепсии как в детском, так и в более старшем возрасте. Отмечено также, что темп психической деятельности у таких больных заторможен, дви­гательная активность снижена, наблюдают также истеричность, различные нарушения поведения с патологией влечений. Сомати­ческие аномалии выражены слабо. У большинства девочек они от­сутствуют, но иногда можно наблюдать микроцефалию, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, уплощение переносицы, высокое небо, неправильное положение зубов, укорочение и искривление мизин­цев, кифосколиоз, высокий рост. Добавочная хромосома X приво­дит к эндокринному дисбалансу, что может вызывать нарушение воспроизводительной функции в дальнейшем (Spear, Porto, 1988). Если функции яичников нормальны, то в будущем эти девочки спо­собны к деторождению. Мозаичные формы для трисомии X не ха­рактерны. В целом специальными проявлениями синдрома являются небольшая задержка умственного развития, нарушение поведения и склонность к эпилепсии.

Тетрасомия X.

При тетрасомии X (кариотип 48.ХХХХ) наблюдается значитель­ная умственная отсталость, отклонения в поведении, эмоциональная неустойчивость, эпилептические припадки. Для таких больных ха­рактерны общая гипокинезия, снижение активности, неловкость в движениях. Эпикант, гипертелоризм, близорукость, клинодактилия, высокорослость, нарушения полового развития, наблюдаемые при трисомии X, у больных с тетрасомиями X встречаются наиболее ча­сто (Collen et al., 1985).

ПентасомияХ.

Следует отметить, что с накоплением хромосом X в кариотипе появляются более выраженные пороки развития (Fragosa et al., 1982). Случаи пентасомии X (кариотип 49.ХХХХХ) встречаются крайне редко. Ведущим признаком заболевания является резко выражен­ная психомоторная отсталость. На фоне глубокой олигофрении на­блюдают монголоидный разрез глазных щелей, эпикант, гиперте­лоризм, косоглазие, уплощение затылка, короткую шею с низким ро­стом волос, клинодактилию мизинцев, поперечные складки на ладо­нях, микромелию, синостоз лучевой и локтевой костей. Из анома­лий внутренних органов чаще всего наблюдают врожденные пороки сердца (незаращение артериального протока). У больных в пубер­татном и постпубертатном периоде встречают недоразвитие вторич­ных половых признаков, аменорею. В общем, можно отметить, что максимальное проявление полисомии X характеризуется тяжелыми поражениями интеллекта и выраженными соматическими проявле­ниями.

Ломкая хромосома X, синдром Мартина-Белл.

Одной из самых частых форм умственной отсталости у детей является умственная отсталость, сцепленная с ломкой хромосомой X, или синдром FRAX

Частота встречаемости этого синдрома в популяции составляет 1 на 1250-1500 среди инди­видуумов мужского пола и 1 на 2000-2500—женского.

В последних исследованиях появляются данные с несколько иной частотой синдрома. Так, в работах 1996 г. указано на частоту умственной отсталости ассоциированной с ломкой хро­мосомой X, как 1 на 4000 среди лиц мужского пола и 1 на 6000 — женского (Turner et al., 1996). Возможно, подобные уточнения явля­ются результатом интенсивного молекулярного исследования дан­ной патологии и выделения нескольких форм с разной локализаци­ей гена (например, FRAXA, FRAXE и т.д.). Связь специфической клинической картины синдрома FRAXA с ломким участком длин­ного плеча хромосомы X заставляет относить это заболевание до на­стоящего времени к числу хромосомных. Природа ломкости (или фрагильности) хромосомы X была тщательно изучена. Показано, что при цитогенетическом исследовании с дифференциальным окраши­ванием хромосом по длине неповрежденная хромосома X имеет в районе ломкого участка темный сегмент, а в случае повреждения этот сегмент приобретает рыхлую структуру, и район ломкости выгля­дит размытым. При дифференциальном окрашивании прометафазных хромосом картина сегментации позволяет идентифици­ровать ломкий участок как Xq27.3. Экспрессия ломкости у больных колеблется в широких пределах (от 2 до 68%). Для повышения эф­фективности и достоверности цитогенетической диагностики пред­ложено использование молекулярно-цитогенетического метода, свя­занного с ДНК-маркированием хромосомы X в кариотипе в целях точной идентификации ломких хромосом при анализе кариотипа больных. По мнению ряда авто­ров, ломкая хромосома X предрасполагает к мейотическому нерас­хождению хромосом, и поэтому синдром умственной отсталости, сцепленный с ломкой хромосомой X, или синдром FRAX, нередко сопровождается различными формами анеуплоидий. Так, описано сочетание этого синдрома с мозаичными и полными формами синд­рома Клайнфельтера , трисомией X, мозаичными формами синдрома Тернера, синдромом Дауна.

Синдром FRAX привлекает внимание исследователей не толь­ко благодаря высокой частоте в популяции и цитогенетическому 90 феномену фрагильности, но и многочисленными фактами, не соот­ветствующими классическим представлениям о сцепленном с полом наследовании. В середине 80-х годов ученые, проведя комплексный анализ более 200 родословных (96 и 110) семей, отягощенных синд­ромом FRAX, пришли к выводу о неменделевском характере насле­дования. Оказалось, что наряду с абсолютным увеличением лиц с признаками заболевания в каждом последующем поколении родос­ловной обнаруживается высокая частота проявления умственной отсталости среди гетерозиготных носительниц. Эти особенности сегрегации синдрома FRAX в родословных получили название «па­радокса Шермана» (Sherman et al., 1985). На основании проведен­ного анализа авторы предположили двухэтапный механизм мута­ции — от нормального состояния через премутацию к полной мута­ции. Было выдвинуто, а затем подтверждено предположение о том, что CGG-повторы являются компонентом ломкого сайта хромосо­мы X и могут быть участком, за счет которого идет амплификация ДНК при мутации в гене. Эти тринуклеотидные повторы располо­жены в некодирующей части гена, у нормальных индивидуумов представлены 6-50 копиями. В последнее время доказано, что синдром представляет собой пример динамической мутации. У больных с синдромом ломкой хромосомы-Х число копий повтора составляет 230 и более. Такое число называют полной мутацией. Полная мутация возникает не сразу. Сначала появляется «премутация» с числом повторв от 50 до 230. Эта премутация может стать полной мутацией только во время созревания женских половых клеток, но не мужских. Поэтому мужчины с премутацией могут передать ее только своим дочерям. Мужчины и женщины с премутацией клинически здоровы. У женщин, носительниц премутации, во время мейоза могут происходить неожиданное увеличение числа повторов и превращение премутации в полную мутацию.

Несмотря на прогресс в молекулярном изучении данного синд­рома, цитогенетическое определение ломкой хромосомы X по-пре­жнему играет важную роль в диагностике заболевания. Сочетание цитогенетического анализа с молекулярными исследованиями позво­ляет улучшить диагностику сложных и упростить идентификацию уникальных случаев синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой -X.

Клинические проявления.

Клинически этот синдром характеризуется следующими призна­ками: макро- и долихоцефалия, удлиненное лицо, широкий прямой лоб с высокой границей волос и увеличенными лобными буг­рами, гипертелоризм, реже страбизм, уплощенная и гипоплазированная средняя часть лица, высокие аркообразные брови, клювовидный нос, большой выступающий подбородок, толстые губы, увеличен­ное расстояние между зубами, высокое арковидное небо. Особенно характерным признаком являются оттопыренные низко расположен­ные ушные раковины, плохо сформированные со сглаженным завит­ком и противозавитком, а также мягкими мочками. Наиболее важ­ным в диагностическом отношении симптомом синдрома считают увеличение тестикул или макроорхизм, а нередко тотальное увели­чение гонад — макрогенитализм с гиперпигментацией мошонки. Нередко отмечают крипторхизм и отсутствие складчатости мошон­ки. Но самым основным признаком синдрома FRAX считается ум­ственная отсталость. Большинство пациентов страдают умственной отсталостью в степени дебильности. Однако существует широкая ва­риабельность коэффициента интеллектуальности (IQ) у больных в пределах от 13 до 75 единиц. Показано незначительное снижение ин­теллекта с возрастом. У детей наблюдается сочетание аутизма с ги­перактивностью, двигательной расторможенностью, неадекватным поведением. Предполагают, что проявления аутизма в поведении связаны со структурными изменениями мозжечка и дефектами лоб­ных долей головного мозга (Hagerman, 1990). При исследовании го­ловного мозга с помощью метода ядерно-магнитного резонанса у больных и гетерозиготных носительниц обнаруживают уменьшение размера червя мозжечка, особенно его задней доли, и варолиева мо­ста. Размеры IV желудочка при этом увеличены. Наиболее частыми неврологическими признаками бывают мышечная гипотония, гене­рализованная гиперрефлексия, спастическая параплегия, координаторные нарушения, неонатальные судороги и единичные эпи-лептиформные приступы, чаще эпизодические на фоне фебрильных состояний, не требующие длительной специфической терапии и на­поминающие доброкачественную возрастзависимую эпилепсию (Hecht, 1991).

ХРОМОСОМА У.

Хромосома У — одна из маленьких по величине хромосом в кариотипе человека. Величина этой половой хромосомы варьирует в зависимости от размера гетерохроматинового района ее длинного плеча и сравнима по длине с хромосомами группы G или между хромосомой 18 и 21-22. Данная хромосома довольно хорошо изучена и картирована (Affara et al., 1996). Эта гоносома определяет муж­ской пол: кариотип 46,ХУ. Кариотипы без хромосомы X с одной хромосомой У не совместимы с жизнью плода. Отсутствие хромосо­мы У в кариотипе при мужском фенотипе встречается, в основном, в виде мозаичных форм с хромосомным набором 45,Х/46,ХУ, что ведет к нарушению полового развития у мужчин, у детей же наблю­дают малый рост и множественные соматические аномалии (крыло­видная складка и низкий уровень волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, птоз, деформированные низко рас­положенные ушные раковины, деформация грудной клетки и гру­дины). В общем, наблюдаемые признаки аналогичны таковым при синдроме Шерешевского-Тернера у девочек. Кроме того, хромосо­ма У характеризуется большим гетерохроматиновым участком длин­ного плеча, не содержащим уникальных генов (Прокофьева-Бельговская, 1986), подобно хромосомам 1, 9 и 16. Однако встречаются описания семейных случаев, когда при увеличенном блоке гетерохроматина наблюдали высокий рост и нарушения поведения (Dorus, 1978), а также сообщения о делениях Уq (Fitch et al., 1985). Известны также различные формы полисомии хромосомы У, при которых не­редко наблюдают умственную отсталость (Ion et al., 1994).

 

Полисомии У.

Полисомии У встречаются в виде дисомии У с кариотипом 47,ХУУ и трисомии У с кариотипом 48,ХУУУ. Эти два синдрома достаточно хорошо изучены еще в 70-х гг. Особенно следует отме­тить полисомию с кариотипом 48,ХХУУ—вариант синдрома Клайн-фельтера, как первую описанную форму полисомии У (Muldal, Ockey, 1960). Фенотипически эта форма не отличается от синдрома Клайнфельтера.

Дисомия У.

Клинически при синдроме дисомии У (кариотип 47,ХУУ) от­сутствуют обязательные признаки, которые характерны для других гоносомных синдромов, но среди необязательных признаков непре­менно следует отметить высокий рост, нарушения поведения, физи­ческие аномалии, умственную отсталость, нарушение половой дифференцировки (Давиденкова и др., 1973; Kitsiou, Bartsocas,1986; Fryns et al., 1995). Частота встречаемости этого синдрома 1,5 на 1000 новорожденных. Цитогенетическими исследованиями показано, что у взрослых индивидуумов мужского пола с ростом выше 196 см и вы­раженными отклонениями в поведении каждый четвертый имел ка­риотип 47,ХУУ. При обследовании семейных случаев индивидуумы мужского пола с нормальным кариотипом, в том числе и дети, и с дисомией У имели резкие ростовые отличия в пользу последних. На­рушения поведения у многих больных проявляются в тех или иных агрессивных, иногда антиобщественных поступках. У больных с до­бавочной хромосомой У обнаруживают психопатические черты ха­рактера, импульсивность, отсутствие сильных привязаностей, пло­хое владение собой по поводу примитивных эмоций. Многие дети, страдающие этим заболеванием, растут и воспитываются в семьях, но они всегда склонны к неправильному поведению и антисоциаль­ным поступкам. Показано также, что большинство опубликованных случаев синдрома дисомии У обнаруживают в психиатрических боль­ницах или лечебно-профилактических учреждениях как детского, так и взрослого профиля для содержания особо опасных для обще­ства лиц, а также в тюрьмах. У некоторых больных наблюдают ши­зофрению, депрессивные психозы, тяжелые формы психопатий и эпи­лепсии. Среди физических аномалий наблюдают макроцефалию, увеличение конечностей, прогнатизм, выступающие надбровные дуги, высокое небо, гипертрофию языка, грубые черты лица. Соче­тание всех этих признаков создает впечатление больного, страдаю­щего акромегалией. При данном синдроме наблюдают снижение интеллекта, у многих отмечают легкую олигофрению. В отдельных случаях умственная отсталость отягощается психопатизацией лич­ности. У многих больных отмечают нарушение половой дифференцировки (крипторхизм, гипогонадизм, дисплазия гениталий). В боль­шинстве своем мужчины, страдающие этим синдромом, фертильны. Дети, рождающиеся от этих мужчин, в редком случае имеют нор­мальный кариотип.

Трисомии У.

Встречаются единичные сообщения о полной форме трисомии У — кариотип 48.ХУУУ (Ridler et al.,1973). При этом обнаружива­ют умственную отсталость, поперечную складку на ладонях, гипо­плазию зубной эмали, паховые грыжи, неопущение яичек, аномалии крупных сосудов (стеноз легочной артерии). Кроме того, описаны случаи мозаицизма 47,ХУУ/48,ХУУУ (Teyssier, Pousset, 1994), куда входит и сообщение о заключенном из австралийской тюрьмы, осуж­денном за убийство, а также случаи с кариотипом 49,ХУУУУ у де­тей до семи лет—глубоких инвалидов с грубыми неврологическими и психологическими расстройствами. В целом каждый подобный слу­чай до настоящего времени нуждается в тщательном изучении и опи­сании.

ТРИПЛОИДИИ ХРОМОСОМ.

Впервые живорожденный ребенок с полной формой триплои-дии хромосом (кариотип 69,ХХУ или 69,ХХХ) был описан в конце 60-х годов; до этого времени было известно только о мозаичных формах синдрома, когда наряду с триплоидным присутствовал и диплоидный клеточный клон. Популяционная частота синдрома неизвестна, несмотря на то, что описано около 100 случаев вместе с мозаичными формами. Беременность таким плодом осложняется многоводием и токсикозом второй половины, дети рождаются срез­кой пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении не превы­шает 1800 г) при беременности 34-35 недель. Продолжительность жизни детей до 6-7 месяцев (Faix et al., 1984). При данном синдроме наблюдают следующие признаки: микрофтальмия, колобома радуж­ки, гипертелоризм, расщелина губы и неба, низко расположенные ушные раковины, микрогения, синдактилия кистей и стоп, искрив­ление пальцев кистей и стоп, косолапость, гипоспадия или эписпа-дия, гипоплазия полового члена, аплазия наружных половых орга­нов, крипторхизм. Из аномалий внутренних органов известны по­роки сердца и крупных сосудов (дефекты перегородок и крупных сосудов), мочевой системы (кистозная дисплазия почек, гидроуре-тер, гидронефроз), желудочно-кишечного тракта (нарушения пово­рота кишечника, гипоплазия и агенезия желчного пузыря), желез внутренней секреции (гипоплазия надпочечников). Но самым основ­ным проявлением этого синдрома являются пороки головного моз­га, которые часты и специфичны. Самыми частыми из них являются спинномозговые грыжи (Лазюк, 1991), которые при других хромо­сомных синдромах практически не встречаются (исключение — син­дром Эдвардса). При триплоидии также с высокой частотой встре­чаются пороки прозэнцефалической серии (Royston, Bannigan, 1987). Часто прозэнцефалия сочетается с гидроцефалией, что не встречается ни при одном хромосомном синдроме. Отмечают также цикло-пию и цебоцефалию, встречаются агенизия мозолистого тела, лиссэнцефалия, аплазия или гипоплазия мозжечка. Триплоидия хромо­сом считается единственной формой плоидности, совместимой с той или иной продолжительностью жизнью (Лазюк, 1991). Известно так­же не одно сообщение о живорожденном ребенке с тетрасомией (Pittetal., 1981; Teyssier etal.,1997).

МАРКЕРНЫЕ ХРОМОСОМЫ И МОЗАИЧНЫЕ ФОР­МЫ РАЗЛИЧНЫХ ХРОМОСОМНЫХ СИНДРОМОВ.

Суммируя сообщения об известных хромосомных синдромах и аномалиях, следует сказать, что затруднений в цитогенетической ди­агностике они, в основном, не вызывают. Однако, как отмечено выше, известны случаи, когда методы классической цитогенетической ди­агностики мало эффективны, а подчас бессильны. При этом в пер­вую очередь следует отметить добавочные (дополнительные) мини-хромосомы в кариотипе. Частота встречаемости маркерных хромо­сом определяется как 1-2 случая на 1000 при проведении пре- и пост-натальной цитогенетической диагностики (Buckton et al., 1985; Tozzi et al., 1988). Многочисленные исследования показывают, что мар­керные хромосомы могут сегрегировать в семье, вызывая у одних членов умственную отсталость и ВПР, т.е. признаки хромосомной аномалии или синдрома, в то время как другие остаются фенотипи-чески нормальны и умственно сохранны. Как правило, дополнитель­ную в кариотипе (маленьких размеров) маркерную хромосому не­возможно идентифицировать традиционно-цитогенетическими ме­тодами, применяя даже высокоразрешающие способы определения. А между тем, анализ их происхождения и причастность к той или иной хромосомной аномалии или синдрому необходим для плани­рования деторождения в семье, для тактики проведения пренаталь­ной диагностики (Ворсанова и др., 1990; 1991а; Зерова-Любимова, 1992; Vorsanova et al, 1994a,b). В данных случаях только применение методов молекулярно-цитогенетической диагностики позволяет оп­ределить происхождение маркерной хромосомы, ее хромосомоспе-цифичность и правильно ориентировать семью при генетическом кон­сультировании (Buckton et al., 1985; McDermid et al., 1986).

Мозаичные формы различных хромосомных синдромов также нуждаются в проведении молекулярной диагностики, особенно когда речь идет о небольшой доле аномальных клеток в организме больно­го (до 20%). Причем, довольно часто, лишь при использовании моле- кулярных методов удается обнаружить мозаичные формы заболева­ния, в то время как после стандартного цитогенетического исследова­ния обнаруживается нормальный кариотип при клиническом прояв­лении синдрома. Такое уточнение диагноза необходимо для ведения больного, особенно в случаях гоносомных синдромов, в плане своев­ременной гормональной коррекции. Кроме того, диагностика моза­ичных форм такого гоносомного синдрома, как синдром Тернера, при незначительной доле аномального клона (15-20%) клеток требует бо­лее тщательных молекулярных исследований для генетического кон­сультирования в дальнейшем. Трудности при генетическом консуль­тировании обусловлены тем, что такие больные чаще способны вос­производить потомство по сравнению с пациентами, страдающими полной формой заболевания. А между тем, женщины с мозаицизмом по половым хромосомам имеют высокий риск рождения ребенка с ВПР и задержкой психомоторного развития (Бужиевская, Выговская, 1990). Кроме того, прослеживается наследственная предрасположенность к нерасхождению половых хромосом, что подтверждает также необхо­димость тщательного молекулярно-цитогенетического обследования детей с клиническими признаками гоносомного синдрома и их роди­телей (даже при нормальном кариотипе).

Молекулярно-цитогенетическая диагностика помогает также разобраться в сложных случаях хромосомной патологии, такой как транслокации с участием нескольких хромосом, а также несбаланси­рованные и сбалансированные транслокации с клинической карти­ной хромосомных синдромов, делеции и изохромосомы с атипичны­ми фенотипическими проявлениями. В качестве примера мы приво­дим описания наиболее интересных случаев из практики лаборато­рии молекулярной цитогенетики нервно-психических заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава Рос­сии, а также Центра клинической морфологии и генетики Ростовс­кого государственного медицинского университета Минздрава Рос­сии, где необходимость применения молекулярно-цитогенетической диагностики была очевидна.







Последнее изменение этой страницы: 2019-04-27; Нарушение авторского права страницы

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 18.206.13.39 (0.016 с.)