Лекарственные препараты, используемые для лечения овт.

Тромболитические препараты.

При лечении больных острыми венозными тромбозами глубоких вен нижних конечностей и таза, а также их осложнений в виде ТЭЛА, показано применение тромболитиков – стрептокиназы, урокиназы, рекомбинантного тканевого активатора плазминогена. Причем, тромболизис максимально эффективен в самые ранние сроки, прошедшие с момента тромбообразования, не превышающие 3-5 суток.

Противопоказания к тромболитической терапии: беременность в первые 18 недель, ближайший (до 10 суток) послеоперационный период, а также пункция и катетеризация центральных вен и артерий; кровотечения любой локализации, геморрагические диатезы, повышенная проницаемость сосудов, повторяющиеся кровотечения в анамнезе независимо от их локализации и интенсивности, тяжелая почечная и /или/ печеночная недостаточность, гипертоническая болезнь с подъемом давления до 200/100 мм рт.ст. и выше.

Стрептокиназа (кабикиназа, стрептаза, авелизин, цилиаза) – промежуточный каталитический продукт В-гемолитического стрептококка группы-С.Она способствует внутримолекулярному превращению плазминогена в плазмин. Он ферментативно воздействует не только на фибрин тромба, но и на фибриноген плазмы, факторы VIII, V. Поскольку стрептокиназа обладает антигенными свойствами, в крови человека всегда обнаруживаются антитела к ней, обусловленные в основном ранее перенесенной стрептококковой инфекцией, поэтому введенная инициальная доза стрептокиназы сначала нейтрализует антистрептокиназу, после чего образует комплекс с плазминогеном.

Дозировка. Начальная доза препаратов стрептокиназы – 250000 – 300000 ЕД. ее растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида и вводят внутривенно в течение 15-30 минут. Поддерживающая доза – 100000 ЕД/ч в течение 1-5 суток в зависимости от терапевтического результата.

Возникающие во время терапии стрептокиназой побочные эффекты (повышение температуры, умеренно выраженные аллергические реакции в виде кожного зуда или накожных высыпаний) должны быть купированы введением кортикостероидов. При тяжелых реакциях – бронхоспазме, гипотензии – лечение должно быть немедленно прекращено.

Урокиназа (укидан) – фермент, производимый сейчас методами генной инженерии. Фибринолитическая активность препарата обусловлено его активирующим действием на плазминоген. Препарат не вызывает тяжелых аллергических реакций.

Дозировка. Урокиназу вводят внутривенно в начальной дозе 400 ЕД/кг массы тела в течение 15-20 минут, в дальнейшем по 400 ЕД/кг/ч в течение 8-24 часов.

Тканевой активатор плазминогена (актилизе) – рекомбинантный препарат, который активируется, связываясь с фибрином, затем активирует переход плазминогена в плазмин. Главное отличие его в том, что он осуществляет свое действие непосредственно в тромботических массах.

Дозировка. Препарат вводят внутривенно в виде болюса 10 мг в течение 1-2 минут, затем 50 мг в течение первого часа, оставшиеся 40 мг – в следующие 2 часа (по 20 мг в час).

Наилучший эффект тромболитической терапии наблюдается при использовании методики регионарного введения препаратов. При этом катетер устанавливают в тромбированную глубокую вену и через него проводят введение препарата. Эффективность лечения оценивают с помощью контрольных УЗ-исследований и прямой рентгеноконтрастной восходящей флебографии.

 

Прямые антикоагулянты.

 

Гепарин является естественным антикоагулянтом прямого действия, так как он непосредственно влияет на факторы свертывания, находящиеся в крови (XII, XI, X, IX, II). Он также блокирует биосинтез тромбина. Препарат действует быстро, но относительно кратковременно. При однократном введении в вену угнетение свертывания крови происходит почти сразу и продолжается 4-5 часов. При внутримышечной инъекции препарат эффект наступает через 15-30 минут и продолжается до 6 часов, при подкожной – действие его начинается спустя 40-60 минут и длится 8-12 часов. Гепарин не оказывает непосредственного действия на прокоагулянты, является катализатором образования комплексов основного антикоагулянта – антитромбина III с тромбином и другими активированными факторами свертывающей системы крови.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и составляет в среднем 10-14 суток. Предпочтительным способом введения гепарина признается непрерывная внутривенная инфузия, которая позволяет избегать резких разнонаправленных изменения системы гемостаза, наблюдаемых при дробном его введении. пРи невозможности непрерывной инфузии гепарин лучше инъецировать в подкожную клетчатку передней брюшной стенки. Внутримышечный путь введения препарата нежелателен из-за высокого риска развития гематом в местах инъекций.

Противопоказания: повышенная проницаемость сосудистой стенки, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, кавернозные формы туберкулеза, тяжелая почечная и /или/ печеночная недостаточность, гипертоническая болезнь и другие тяжелые хронические заболевания.

Дозировка. Дозу гепарина подбирают индивидуально на основании лабораторного определения активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) или времени спонтанного свертывания крови, после чего вводится 5000 ЕД гепарина. В конце четвертого часа после введения анализ проводится снова. И если время спонтанного свертывания крови через 4 часа после введения гепарина превышает исходное в 2-3 раза, то введенную дозу можно считать достаточной и в дальнейшем времяя спонтанного свертывания крови исследуется через 4 часа, после чего вводится доза гепарина соответственно схемам. Если же время свертывания крови существенно не изменяется в указанные сроки, следует увеличить первоначальную дозу гепарина до 7500 ЕД и вновь провести исследование времени спонтанного свертывания крови через 4 часа. Дозы гепарина, соответствующие различной сстепени удлинения времени свертывания крови, сгруппированы в две примерные схемы назначения препарата – большую и малую (таблица 5).

 

Таблица 5. Схемы введения гепарина.

 

Время свертывания в минутах	Малая схема	Большая схема
Дозы гепарина в единицах
10 и менее	7 500	10 000
11-15	5 000	7 500
16-20	2 500	5 000
21-25	Введение задерживает-ся на 2 часа, затем ис-следуется время свер-тывания крови.	2 500
Более 25	Не вводится.	Введение задержива-ется на 2 часа, затем исследуется время свертывания крови.

 

 

На протяжении курса лечения желательно поддерживать время спонтанного свертывания крови в пределах 18-25 минут.

Большая схема введения гепарина применяется при лечении больных с распространением тромботического процесса на бедренную и подвздошную вены при отсутствии противопоказания. Малая схема используется при лечении тромбов у пожилых больных и беременных.

При лечении гепарином у пациентов у пациентов обязательно необходимо исследовать наличие в крови антитромбина III, так как при его отсутствии гепарин своего действия не проявляет. Необходимо также учитывать, что у 1-5% пациентов гепарин может вызывать тромбоцитопению, которая появляется на 5-20 суткки лечения. При снижении числа тромбоцитов в крови на 30% и более следует прекратить введение препарата

Низкомолекулярные гепарины (НМГ). Различные препараты этой группы были созданы в 80-е годы прошлого века путем ферментативной или химической деполимеризациии обычного нефракционированного гепарина. Главными преимуществами НМГ по сравнению с НФГ являются меньшая частота геморрагических осложнений, значительно менее выраженное влияние на функцию тромбоцитов, более продолжительное действие и отсутствие необходимости частого лабораторного контроля. Фармакологическая характеристика низкомолекулярных гепаринов приведены в таблице

 

Таблица 6. Фармакологическая характеристика некоторых гепаринов.

 

Препарат	Торговое название (фирма производитель)	Молеку-лярная масса (дальтон)	Отношение ак-тивнос-ти анти-Ха и Па	Период полужизни в плазме (мин)	Рекомендуемые дозы
Профилак-тика	Лечение
Гепарин (нефракционирован-ный)	(Gedeon Richter Biochemie Lechiva и др.	16 000	1:1	30-60	5000ЕД 2-3 раза в сутки	450 ЕД/кг в сутки
Эноксапа-рин	Клексан (Aventis)	4 500	3,7:1	180-275	20-40 мг 1 раз в сутки	1 мг (100 IU)/кг 2 раза в сутки
Дальтепа-рин	Фрагмин (Pharmacia and Upjohn)	5 000	2,0:1	139-228	70 IU/кг 1 раз в сутки	120 IU/кг 2 раза в сутки
Надропа-рин	Фраксипарин (Sanofi-Synthelabo)	4 500	3,2:1	162-201	0,004 мл/кг 1 раз в сутки	0,008 мл/кг 2 раза в сутки
Адрепарин	Нормифло (Wyeth-Ayerst)	6 200	2,0:1		50 IU/кг 2 раза в сутки	100 IU/кг 2 раза в сутки
Тинзапа-рин	Логипарин (Novo)	4 850	1,9:1		50 IU/кг 1 раз в сутки	178,6 IU/кг 2 раза в сутки

 

Наиболее удобно назначение НФГ с целью профилактики послеоперационных венозных тромбозов, когда их назначают 1-2 раза в сутки под кожу живота.

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии является развитие геморрагического синдрома. Ранними признаками передозировки гепарина могут быть кровоточивость десен, гематурия, носовые кровотечения, кровохаркание, меноррагии. При легких проявлениях геморрагического синдрома (небольшие гематомы мягких тканей, кровоточивость десен и др.) достаточно увеличить интервал перед следующей инъекцией, уменьшив в дальнейшем дозу препарата. В тяжелых случаях в качестве нейтрализующего средства показано немедленное внутривенное введение протамина сульфата: 1 мл протамина на 5000 нейтрализует 5000 ЕД гепарина. Передозировку обычного гепарина нейтрализовать легче, чем низкомолекулярного. В редких случах при развитии тяжелой кровопотери приходится прибегать к введению эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы.

 

Антикоагулянты непрямого действия (АНД).

 

Консервативная терапия острых венозных тромбозов обязательно должна включать назначение антикоагулянтов непрямого действия. Эти препараты, назначаемые перорально, абсорбируются в кишечнике в течение 3-6 часов и, попадая в печень, включаются в синтез прокоагулянтов – факторов II, VII, IX, X. То есть, в связи со своим структурным сходством с витамином К, они занимают его место в ферментативной системе, участвуют в образовании витамин-К-зависимых прокоагулянотов и нарушают тем самым их синтез. В связи с чем и происходит снижение свертываемости крови в организме.

В настоящее время используются препараты двух групп: производные фенилиндандиона (фенилин) и кумарина (варфарин). Фенилин принимают 1 раз в сутки, сначала в дозе 90-120 мг, а затем 30-60 мг в сутки. Варфарин принимают сначала в дозе 12-18 мг в сутки, а затем поддерживающая доза обычно равна 3-6 мг в сутки.

При их приеме больным рекомендуется полностью исключить из рациона продукты с высоким содержанием витамина К (капуста, салат, шпинат, печень, кофе). Нежелательно их назначение и при беременности, поскольку эти препараты проникают через плацентарный барьер.

При приеме непрямых антикоагулянтов МНО должно быть от 2,5 до 3,5 (протромбиновый индекс 40-60%). Только при таких показателях обеспечивается эффективная профилактика рецидивов венозного тромбоза. Отмену их следует производить постепенно, уменьшая дозу на протяжении 2-3 недель.

Некоторым больным рекомендуется длительный прием АНД в амбулаторных условиях с контролем МНО (ПТИ) 1 раз в 1-1,5 месяца.