Диуретики, действующие в основном в области дистальных сегментов нефрона

 

К этой группе ЛС относят тиазидные и тиазидоподобные мочегонные ЛС, а также калийсберегающие диуретики.

Тиазидные (гидрохлоротиазид, циклометазид, политиазид) и тиазидоподобные мочегонные ЛС (хлорталидон, клопамид, ксипамид, индапамид) активно секретируются в просвет нефрона в проксимальных его отделах, где они подавляют активную реабсорбцию ионов натрия и хлора. Препараты также угнетают реабсорбцию натрия и хлора в дистальных отделах, где они конкурируют за места связывания ионов хлора на внутренней поверхности канальцев. Вместе с тем они слегка снижают активность карбоангидразы, что ещё больше уменьшает активную реабсорбцию натрия и увеличивает выведения бикарбонатов и фосфатов. Повышенное содержание натрия в конечной моче активирует механизм возврата натрия в собирательных трубочках и ответное интенсивное выведение с мочой калия. При длительном приёме тиазидов возможно развитие гипохлоремического алкалоза.

Препараты увеличивают реабсорбцию ионов кальция, что приводит к гиперкальциемии, которая тормозит секрецию паратгормона. Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле. Уменьшение выведения препаратами кальция делает тиазиды препаратами выбора у пациентов с остеопорозом. Компенсаторная секреция ренина на увеличенный диурез незначительно понижает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Уменьшение содержания натрия в стенке сосудов, снижает их гидрофильность (отёчность) и чувствительность к катехоламинам.

Тиазидные диуретики с антигипертензивными препаратами используются для постоянной или длительной терапии АГ. На нормальное АД тиазиды влияние не оказывают. В сочетании с другими диуретиками тиазиды вызывают более сильный мочегонный эффект. Целесообразна комбинация их с калия хлоридом или с калийсберегающими диуретиками, так как при этом снижается вероятность развития гипокалиемии. Выпускают готовые препараты (триампур и модуретик), содержащие гидрохлортиазид и калийсберегающие диуретики. Для предупреждения гипокалиемии возможно также ограничение хлорида натрия в пище и использование обогащённых калием продуктов (изюма, урюка, абрикосов, курага, бананов, цитрусовых, картофеля, капусты, моркови), или ЛС, содержащих калий (аспаркам, панангин, калинор, калия хлорид). В одном апельсине среднего размера или банане содержится 7 - 8 ммоль калия. Суточная потребность в калии составляет 60 – 120 ммоль.

Тиазиды могут: увеличить риск развития атеросклероза из-за гиперкальциемии и гиперлипидемии; вызвать обострение сахарного диабета из-за снижения устойчивости к глюкозе; увеличить токсичность сердечных гликозидов в результате повышения содержания кальция крови и потери клетками калия; привести к обострению подагры из-за повышения содержания в моче мочевой кислоты; усилить токсичность АСК, снижая её экскрецию.

Так как тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к АДГ, возможно развитие несахарного диабета нефрогенной формы.

При почечной и сердечной недостаточности (при снижении величины клиренса креатинина ниже 50 мл/мин) переходят на лечение «петлевыми» диуретиками, так как эффект тиазидов существенно снижается.

 

Индапамид в отличие от других тиазидов обладает выраженным вазодилатирующим эффектом (за счёт блокады кальциевых каналов) и не снижает почечный кровоток и клубочковую секрецию даже при выраженной почечной недостаточности. Благодаря своим выраженным липофильным свойствам препарат избирательно накапливается в сосудистой стенке, а поэтому не влияет на метаболизм глюкозы, липидов и уровень мочевой кислоты. Подобно БКК индапамид обладает антиагрегационной активностью и вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Препарат хорошо переносится больными при длительном применении. Гипотензивный эффект от его действия проявляется только при исходно повышенном АД, развивается к концу первой недели и достигает максимума через три месяца систематического приёма. Следует подчеркнуть, что суточный объём мочи при лечении индапамидом существенно не изменяется, что особенно важно для амбулаторных больных.

Ксипамид, несмотря на структурное сходство с тиазидами, действует исключительно в перитубулярной (окружающей просвет канальца) ткани дистального отдела нефрона. Ксипамид не оказывает действия на почечную гемодинамику и скорость клубочковой фильтрации. Он эффективен даже при терминальной почечной недостаточности (!). Индапамид и ксипамид не вызывают синдрома отмены.

 

К калийсберегающим диуретикам относятспиронолактон, триамтерен, амилорид и канреонат калия. Эти препараты являются неконкурентными антагонистами альдостерона. Они блокируют пассивную реабсорбцию натрия и экскрецию калия в дистальных канальцах почек.

Спиронолактон и канреонат калия имеют стероидное строение. В дистальном отделе нефрона препараты ингибируют K+, - Na+ - АТФазу. При этом уменьшается число и проходимость калиевых каналов и тормозится синтез альдостероном пермеазы, энзима способствующего реабсорбции натрия. Одновременно эти ЛС ограничивают поступление натрия в сосудистую стенку, понижая её чувствительность к сосудосуживающим БАВ и катехоламинам. Конкурируя за рецепторы с альдостероном, препараты препятствуют активации в миокарде фибробластов, что приводит к понижению синтеза коллагена, к уменьшению «жёсткости» левого желудочка, а в итоге – к остановке прогрессирования хронической сердечной недостаточности.

Спиронолактон может тормозить активность фермента альдостеронсинтетазы и тем самым уменьшать синтез альдостерона, поэтому одним из показаний к его применению является гиперальдостеронизм.

Из-за замедления скорости клубочковой фильтрации при приёме спиронолактона и канреоната калия возможно увеличение уровня сывороточного креатина и других азотистых шлаков. К нежелательным явлениям при приёме этих препаратов относят также гипонатриемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, вирилизацию (синонимы: адрогенизацию, маскулинизацию) и нарушение menses у женщин.

Триамтерен и амилорид - нестероидныеантагонисты альдостерона. Они оказывают прямое блокирующее действие на мембранные каналы ионов калия и тем самым уменьшают его выведение с мочой.

Триамтерен близок по химической структуре к фолиевой кислоте. В организме он конкурирует с ней за фолатредуктазу, фермент, превращающий фолиевую кислоту в фолеиновую, вследствие чего могут возникать симптомы, характерные для гиповитаминоза Вс: общеанемический синдром (бледность или желтушность кожи и слизистых оболочек, слабость, быстрая утомляемость, одышка, головокружение, тахикардия) и поражение ЖКТ (глоссит, хейлоз, диарея). Хейлоз представляет собой дистрофию покровов в области красной каймы губ в виде их гиперемии, шелушения и образования трещин.

Основными нежелательными эффектами от действия калийсберегающих диуретиков являются гиперкалиемия, которая может привести к угрожающей жизни брадиаритмии и метаболическому ацидозу. Особенно часто эти осложнения развиваются у больных с почечной недостаточностью.

 

Тактика фармакотерапии АГ

 

Гипотензивную терапию следует проводить у всех больных при дАД более 95 мм рт. ст., а у беременных при дАД более 105 мм рт. ст. из-за опасности ухудшения плацентарного кровообращения. Лечение вторичной АГ заключается в терапии основного заболевания, а применение при этом ЛС с гипотензивным действием является симптоматической терапией. Фармакотерапия носит динамичный (изменение вида, доз и количества ЛС в зависимости от изменения пульса и АД) и длительный, иногда пожизненный, характер. Отмена фармакотерапии допускается в случае стойкой нормализации АД в течение 6 месяцев при проведении монотерапии в минимальной дозе.

С целью правильного выбора ЛС проводится ступенчатая терапия АГ. На1-й ступени терапии (при лёгкой форме АГ) основное внимание уделяют немедикаментозным методам лечения, а именно установлению нормального образа жизни:

● нормализации режима труда и отдыха с обязательным 8-часовым ночным сном и исключением работы в ночную смену;

● снижению избыточной массы тела: каждые 10 кг избыточного веса повышают АД на 10 – 20 мм рт. ст.;

● повышению физической активности (устранению гиподинамии);

● отказу от курения;

● ограничению употребления алкоголя;

● снижению потребления соли до 5 г/сут.

При нормальном питании взрослый человек получает около 10 г натрия хлорида в день (один человек съедает пуд соли за 4,5 года). При уменьшении потребления натрия хлорида до 5 г происходит снижение систолического АД в среднем на 4 – 6 мм рт. ст. Эффективность выполнения диетических требований может быть проконтролирована путём измерения величины экскреции натрия в суточной моче, которая примерно равна суточному потреблению натрия (в 1 г соли содержится около 17 ммоль натрия).

Если эти мероприятия не приводят к нормализации АД в течение 6 месяцев, переходят ко 2-й ступени терапии: добавляют монотерапию одним из гипотензивных препаратов первого выбора в минимальной суточной дозе. Выбор стартового препарата зависит от варианта течения АГ:

●наличие признаков гиперсимпатикотонии предполагает максимальный эффект от применения ЛС антиадренергического действия (БАБ, ИАПФ) (пожилые больные хуже реагируют на БАБ);

●у больных с ведущими в механизме АГ водно-солевыми нарушениями рационально начинать лечение с диуретика (у больных молодого и среднего возраста лечение диуретиками малоэффективно).

Первый приём гипотензивного ЛС следует производить сразу после пробуждения больного или после 4 ч утра (если больной проснулся раньше).

При высокой и стойкой АГ с самого начала избирают комбинированное лечение гипотензивными ЛС: двумя гипотензивными ЛС (третья ступень терапии) или тремя ЛС (четвёртая её ступень). Предпочтительными комбинациями могут быть следующие: диуретик + БАБ, диуретик + ИАПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II, БКК группы нифедипина + БАБ, БКК + ИАПФ, α1 – адреноблокатор + БАБ. Возможны комбинации ИАПФ с БАБ, БКК с диуретиком. При АГ с гипертрофией левого желудочка оптимальна комбинация ИАПФ с БКК; при АГ со стабильной стенокардией – БАБ с БКК группы нифедипина; в случае АГ с сердечной недостаточностью – диуретик с ИАПФ или амлодипин с ИАПФ; а при АГ с сахарным диабетом - ИАПФ с БКК или ИАПФ с индапамидом. При поражении почек с АГ назначают ИАПФ с БКК.