Клиническая фармакология негликозидных кардиотоников

(негликозидных инотропных ЛС)

 

Симпатомиметики

 

1). Адреностимуляторы: эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин), допутамин, а также – изопротеренол и сальбутамол (характеристику последних см. на стр. 57).

Эпинефрин. Его положительные ино - и хронотропные эффекты не нашли применения в клинической практике, т. к. приводят к значительному увеличению потребности миокардом кислорода. Основное показание к применению препарата – необходимость сужения периферических сосудов. Эпинефрин используют при остановке сердца, анафилактических реакциях для повышения АД, уменьшения отёка слизистых оболочек и купирования бронхоспазма.

Т1/2 эпинефрина составляет 2 минуты. Препарат вводят подкожно, внутримышечно, и эндотрахеально в дозе 0,5 – 1 мг, при необходимости введение повторяют каждые 3 – 5 минут под контролем ЧСС, АД, ЭКГ. Оптимальным способом введения эпинефрина следует считать внутримышечный, так как в сосудах скелетных мышц преобладают β2 - адренорецепторы, стимуляция которых приводит к расширению сосудов и улучшению его всасывания. При подкожной инъекции всасывание препарата замедлено из-за возбуждения α1- адренорецепторов, приводящего к сильному местному сосудосуживающему действию. Внутривенно препарат не вводят из-за опасности развития аритмий. И только при резком замедлении или прекращении сокращений сердца (асистолии) адреналин вводят обычно в левую подключичную вену (или, в крайнем случае, в сердце).

При стойкой асистолии вводят 5 мл препарата в концентрации 1: 10 000 (раствор, предназначенный для инъекций, разводят в 10 раз). Инъекцию в сердце производят в четвёртом межрёберном промежутке слева, на 2 см латеральнее левой границы тела грудины. Если асистолию всё-таки не удаётся устранить, то (в условиях операционной) производят торакотомию (вскрытие грудной клетки) через пятое межрёберное пространство и переходят к прямому массажу сердца.

Норэпинефрин – препарат с преимущественным влиянием на α- адренорецепторы ГМК артерий и эффективным сосудосуживающим действием. При его введении возможно уменьшение ЧСС из-за стимуляции каротидных барорецепторов (см. стр. 36). Препарат применяют при септическом и кардиогенном шоке, когда неэффективны другие инотропные средства. От действия норэпинефрина возможно снижение мезентериального и почечного кровотока (вплоть до развития ОПН).

Т1/2 норэпинефрина равен 3 минутам. Препарат вводят со скоростью 8 – 12 мкг/мин в вену. Инфузию препарата производят в центральные вены из-за опасности развития некрозов поверхностных тканей при длительном введении. Перед и после инфузии норэпинефрина в вену необходимо ввести 2 – 3 мл 0,25% раствора новокаина. Нельзя вводить раствор препарата под кожу и в мышцы.

Допутамин в отличие отэпинефрина и норэпинефрина стимулирует только β1 – адренорецепторы, оказывая выраженное положительное инотропное действие. Положительное хронотропное действие у него выражено слабо, т. е. препарат не вызывает значимого увеличения ЧСС и при его введении потребность миокарда в кислороде существенно не увеличивается. Показаниями к его применению являются острая декомпенсация ХСН, острая сердечная недостаточность (при ОИМ и кардиогенном шоке, или некардиогенного генеза). После начала внутривенной капельной инфузии допутамина эффект начинается через несколько минут и достигает максимума через 10 мин. Скорость введения препарата не должна превышать 20 мкг/кг/мин (риск возникновения тахикардии и экстрасистолии). Обычно максимальную дозу определяют по уровню ЧСС (ЧСС не должна увеличиваться более чем на 15%).

 

2). Дофаминостимуляторы: допамин (дофамин), леводопа, допексамин, ибопамин.

Допамин близок по химическому составу к дофамину (медиатору симпатоадреналовой системы, биосинтетическому предшественнику НА и адреналина). В отличие от других катехоламинов дофамин расширяет почечные и мезентериальные сосуды. Допамин плохо проникает в ЦНС и действует на периферические дофаминовые рецепторы. Его вводят внутривенно медленно в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе натрия хлорида. При инфузии допамина со скоростью 1 - 2 мкг/кг/мин он стимулирует дофаминовые 1 - рецепторы (D1- рецепторы), расположенные в миокарде и ГМК сосудов, главным образом, почек и кишечника. Расширение им почечных сосудов увеличивает почечный кровоток и фильтрацию, повышает натрийурез и диурез. Возбуждение допамином тех же рецепторов в миокарде усиливает работу сердца без увеличения ЧСС.

Возбуждение препаратом на пресинаптических мембранах окончаний постганлионарных симпатических волокон дофаминовых 2 - рецепторов (D2 - рецепторов) тормозит освобождение НА.

При увеличении скорости введения препарата до 3 – 5 мкг/кг/мин происходит непрямая активация β - адренорецепторов (путём вытеснения НА из пресинаптических окончаний), что приводит к положительному инотропному и слабо выраженному хронотропному эффекту, к расширению сосудов скелетных мышц и расслаблению бронхов.

При скорости инфузии допамина выше 8 – 10 мкг/кг/мин активируются и α - адренорецепторы сосудов, кровоснабжающих кожу, слизистые оболочки и внутренние органы, что приводит к сужению сосудов, и, следовательно, к повышению АД, нарушениям микроциркуляции в тканях, ухудшению почечного кровотока.

 

 

Обычно темп инфузии препарата рассчитывают с помощью капельницы по формуле:

R = 0,06 × D × W ×V: M,

где R – темп инфузии в каплях в минуту; D – доза препарата в мкг/кг/мин; W – масса больного в кг; V – объём растворителя в мл; M – масса препарата в мг.

 

Целесообразно сочетать допамин (или добутамин) вместе с нитропруссидом или нитроглицерином, т. к. уменьшается опасность сужения коронарных и других сосудов (из-за возможного α - адреномиметического действия дофамина).

Одновременное введение допамина и добутамина повышает системное АД (что благоприятно сказывается на больных со сниженным АД) и увеличивает почечный кровоток. Из-за потенциальной физико-химической несовместимости не рекомендуют смешивать допамин (или добутамин) с другими ЛС в одном растворе.

Допамин применяют в терапии артериальной гипотензии при шоке различной этиологии (но после восстановления ОЦК), при сердечной недостаточности, и для лечения ОПН.

Допексамин дозозависимо возбуждает D1 - и D2 - рецепторы, а также β2 - и слабо - β1 - адренорецепторы. Препарат, таким образом, обладает положительным ино - и слабым хронотропным действием, увеличивает кровоток в почках, кишечнике, миокарде, скелетных мышцах. Допексамин вводят внутривенно, растворив его в 5% растворе глюкозы или в изотоническом физиологическом растворе, в течение от 3 до 4 часов под контролем показателей гемодинамики и диуреза. Показанием к его применению является застойная сердечная недостаточность, в том числе быстро прогрессирующая, и острая сердечная недостаточность.

Ибопамин, активируя дофаминовые и β1- адренорецепторы, оказывает положительное инотропное действие, а за счёт увеличения МОС улучшает перфузию почек. В терапевтических дозах препарат не оказывает влияние на АД и ЧСС. Препарат назначают для лечения ХСН, принимают внутрь 2 – 3 раза в сутки. В связи со способностьюибопамина повышать потребность миокарда в кислороде его комбинируют с нитратами для улучшения коронарного кровотока и с осторожностью назначают пациентам с ИБС.

 

Ингибиторы фосфодиэстеразы

 

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) – амринон, милринон, эноксимон, [пентоксифиллин]. Препараты тормозят активность ФДЭ (синоним - циклической аденозинмонофосфотазы – цАМФазы) - фермента, разрушающего в клетках цАМФ. При повышении уровня цАМФ в сократительных кардиомиоцитах и ГМК сосудов происходит выход ионов кальция из внутриклеточных депо (саркоплазматического ретикулума и митохондрий). Увеличение в цитолизе клеток свободных ионов кальция вызывает положительный инотропный эффект и вазодилатацию со снижением пред - и постнагрузки на сердце. Увеличение ЧСС и потребности сердца в кислороде при этом не происходит. Эти препараты в РФ не зарегистрированы и приём их не рекомендован (смертность больных при лечении ими не снижается).