Применение глюкокортикостероидов в терапии ревматоидного артрита

ГК – естественные гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги применяются в терапии РА с конца 40-х годов. ГК являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления:

ü Угнетение экспрессии генов провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ЦОГ- 2, металлопротеиназ

ü Угнетение синтеза ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-2

ü Подавление активности ЦОГ- 2

ü Стабилизация сосудистой проницаемости

ü Ингибиция функции нейтрофилов

ü Снижение миграции нейтрофилов, эозинофиллов, моноцитов, макрофагов в зону воспаления

ü Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток

ü Подавление синтеза иммуноглобулинов и др.

Биологическое действие ГК опосредуется их взаимодействием с глюкокортикоидными рецепторами. ГК связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами, расположенными внутри клеток – мишеней. Комплекс глюкокортикоид– рецептор транспортируется затем в ядро и через РНК стимулирует синтез особых белков – посредников. Глюкокортикоидные рецепторы взаимодействуют с ядерными факторами, которые являются регуляторами генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов и др. Причем, фармакологическая активность ГК зависит не столько от их концентрации и длительности сохранения в крови, сколько от состояния рецепторов в тканях и последующего влияния на синтез эффекторных белков.

С началом их применения в ревматологии связывали большие надежды, которые сменились периодом разочарований и пессимизма, в связи с большим количеством побочных действий и осложнений, возникающих при их применении. Побочные действия ГК принято подразделять на проявления обусловленные гиперкортицизмом (лекарственный синдром Иценко-Кушинга) и связанные с подавлением активности собственной эндогенной гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 12). При оценке "клинической значимости" побочных эффектов ГК следует подчеркнуть, что хотя большинство из них достаточно тяжелые и являются неизбежным последствием терапии ГК, некоторые развиваются реже, чем при лечении другими (симптоматическими и базисными) противовоспалительными препаратами. Необходимо принимать во внимание, что само неконтролируемое ревматоидное воспаление может приводить к развитию ряда тяжелых осложнений, которые в определенной степени напоминают побочные эффекты ГК. Это дает основание предположить, что некоторые осложнения РА, которые рассматриваются как следствие лечения ГК, на самом деле связаны с неадекватной терапией ГК. Под неадекватной терапией ГК подразумевается применение слишком высоких или, напротив, слишком низких доз, неоправданная длительность лечения, монотерапия ГК без сочетанного применения эффективных базисных препаратов, обладающих "стероид-сберегающей" активностью.

Наиболее неблагоприятным последствием длительной терапии ГК у больных РА является остеопороз. Риск остеопоретических переломов у пациентов РА, получавших относительно небольшие дозы ГК (в среднем 8,6 мг/сут), достигает 33% в течение 5 лет. В то же время, воспалительная активность РА и нарушение физической активности являются не менее важными факторами риска остеопороза, чем лечение ГК. Поэтому у некоторых пациентов РА ГК фактически могут оказывать опосредованный благоприятный (антиостеопоретический) эффект на костную ткань. Это диктует необходимость периодического определения МПКТ. Согласно международным рекомендациям определение МПКТ следует проводить всем пациентам, которым планируется лечение ГК независимо от дозы в течение более 6 мес. У пациентов не получающих антиостеопоретическую терапию, денситометрию следует повторять через каждые 6 мес., а у получающих эту терапию - не реже 1 раза в год. Обязательно назначение препаратов кальция (1500 мг) и витамина Д3 (400-800 МЕ в сутки) с момента назначения ГК. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретическизх препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин. Другое потенциально тяжелое осложнение ГК терапии - остеонекроз развивается значительно реже (менее чем у 3% пациентов, принимающих ГК в низких дозах).

Таблица 12

Побочные действия ГК

Эндокринно-метаболические	Ожирение, лунообразное лицо, отложение жира над ключицами и в области задней поверхности шеи. Угри, гирсутизм или вирилизация. Импотенция, нарушение менструального цикла. Гипергликемия. Задержка натрия, потеря калия. Гиперлипидемия.
Скелетно-мышечные	Системный остеопороз. Асептический некроз. Миопатия.
Желудочно-кишечные	Язва желудка и кишечника, панкреатит.
Сердечно-сосудистые	АГ, дистрофия миокарда, атеросклероз.
Нервно-психические	Нарушение настроения, психоз.
Кожные	Эритема лица, истончение и легкая ранимость кожи, стрии, замедленное заживление ран.
Глазные	Катаракта, глаукома.
Иммунологические	Учащение и утяжеление инфекций.

 

Кроме того, выделяют такое своеобразное побочное действие ГК как синдром отмены, механизм которого не ясен. Синдром отмены может возникнуть вслед за быстрой отменой препарата. Развивается анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные боли в костях и мышцах, общая слабость. Эти симптомы не связаны с гипокортицизмом, напоминают абстиненцию у наркоманов и устраняются возобновлением приема ГК. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники отмечено у больных, принимавших даже небольшие дозы ГК в течение нескольких дней. Считается, что для восстановления нормального синтеза АКТГ и эндогенных кортикостероидов после прекращения лечения требуется около 12 месяцев. На протяжении этого срока в стрессовых ситуациях могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности. В этом случае следует назначить ГК вновь на некоторое время.

Неизбежно развивающиеся тяжелые токсические реакции при длительном приеме высоких (более 20 мг) доз ГК при РА, полностью нивелируют благоприятный эффект лечения. Более того, согласно анализу базы данных (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System - ARAMIS) у пациентов РА, леченных ГК, риск преждевременной летальности в 1,5 раза выше, чем у пациентов, не получавших ГК.

В настоящее время сложились строгие, научно-обоснованные показания к применению ГК при РА: тяжелые формы болезни с висцеритами, васкулитами, с высокой степенью активности заболевания, синдром Фелти или Стилла, отсутствием эффекта от базисной терапии, а в ряде случаев, при осложнениях, связанных с ее применением.

ГК при ревматоидном артрите должен назначать только врач-ревматолог!

Для лечения РА используются почти исключительно преднизолон и метипред. Длительный прием триамцинолона (полькартолона) нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта, хотя он меньше задерживает воду, а дексаметазона – из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и задержки жидкости. Суточная доза преднизолона при РА обычно не превышает 40 мг/сутки, дается в 2-3 приема, 60-70% суточной дозы должны приходиться на первую половину суток. Эффект от назначения ГК наступает быстро – на 2-3-и сутки, нормализация лабораторных показателей, отражающих активность болезни – через 7-10 дней. В связи с частым развитием синдрома отмены, уменьшение дозы проводят по 2,5 мг, а при назначении небольших доз (15-20 мг) – по 1,25 мг (1/4 табл.) в неделю. Возможно применение интермитирующего приема преднизолона, когда в первый день дается полная доза, а во второй день 30-50% суточной дозы. Доза препарата второго дня подбирается индивидуально и зависит от исходной дозы, длительности приема ГК больным до перехода на интермитирующий прием. У пациентов с умеренной и минимальной степенью активности заболевания без системных проявлений эффективны низкие дозы преднизолона (10-7,5 мг/сутки или меньше). Есть данные, указывающие на то, что низкие дозы преднизолона способны не только контролировать активность РА, но и замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания. Однако следует помнить, что после отмены ГК часто синовиты рецидивируют, даже у пациентов, получающих комбинированную терапию двумя или несколькими базисными противовоспалительными препаратами. И многие пациенты с РА становятся функционально зависимы от ГК и вынуждены продолжать их прием в течение длительного времени.

Таблица 13