Лабораторные показатели при ревматоидном артрите

Важное диагностическое значение при РА имеет определение РФ. Ревматоидные факторы – является аутоантителами, реагирующими с Fc -фрагментом IgG. В настоящее время для определения РФ разработан иммуноферментный метод, позволяющий определять РФ, относящийся к различным классам иммуноглобулинов. Наибольшее клиническое значение имеет определение РФ IgМ. Установлено, что обнаружение РФ IgМ подтверждает наличие РА в 50-90% случаев. В пожилом возрасте специфичность этого теста для диагностики РА существенно снижается. Он может выявляться у 25% здоровых людей. Динамика титров РФ не отражает эффективность терапии.

Качественно новый метод диагностики РА — определение титра АЦЦП-антител к циклическому цитруллиновому пептиду. Цитруллин – продукт обмена веществ, образуется из аминокислоты аргинина в ходе биохимических реакций. В нормальных условиях цитруллин не принимает участия в синтезе белка, и выводится из организма. При РА в организме происходит количественное и качественное изменение ферментного состава. В результате цитруллин встраивается в аминокислотную цепочку белков (пептидов) суставного хряща. Содержащий цитруллин пептид воспринимается организмом как чужеродный. В ответ на его образование (цитруллинирование) иммунитет вырабатывает специфические АЦЦП. Диагностическое значение АЦЦП является специфическим для ревматоидного артрита показателем, маркером данного заболевания. В отличие от РФ, АЦЦП строго специфичен для РА (около 98%) и при других заболеваниях не встречается. Определение АЦЦП имеет важное значение для диагносики серонегативного РА (обнаруживается у 35-60% РФ-отрицательных больных). Антитела выявляются задолго до клинических проявлений заболевания, а также сохраняются в течение первых 3-5 лет после постановки диагноза.

Часто при РА отмечается анемия, которая с одной стороны может быть признаком активности заболевания, с другой стороны, следствием приема различных лекарственных препаратов, часто используемых в ревматологической практике.

Анемия, обусловленная хроническим воспалением, характеризуется умеренным снижением количества эритроцитов, содержания железа в сыворотке крови и насыщения трансферрина железом при одновременном повышении общей железосвязывающей способности сыворотки крови, высоким уровнем ферритина, является нормо или гипохромной, нормо или микроцитарной. Причем анемия четко коррелирует с активностью патологического процесса при РА и выраженность ее при этом заболевании обычно соответствует тяжести воспаления. Основными причинами анемии при РА считают: угнетение эритропоэза в связи с влиянием ИЛ-1 и ФНО и нарушение утилизации железа (задержкой его в макрофагальной системе).

При РА может наблюдаться и истинная железодефицитная анемия. Типичными признаками железодефицитной анемии у больных РА, развивающейся на фоне приема НПВП или ГК являются высокая железосвязывающая способность сыворотки крови и низкий уровень сывороточного ферретина, гипохромия эритроцитов и микроцитоз.

Гемолитическая анемия характеризуется нормохромией эритроцитов и сопровождается ретикулоцитозом. Гемолиз могут вызвать: делагил, плаквенил, сульфасалазин.

Причиной апластической анемии может быть прием цитостатиков, Д-пеницилламина, НПВП.

Число лейкоцитов при РА сохраняется на нормальном уровне, несколько повышаясь при активности заболевания (до 10-15х10⁹/л). Умеренный лейкоцитоз как проявление активности воспалительного процесса характерен для синдрома Стилла, может быть при ЮРА. В то же время он может быть следствием лечения ГК и при этом маскировать скрыто протекающий септический процесс. Развитие лейкопении и нейтропении особенно характерно для синдрома Фелти, а также может быть связано с приемом цитостатиков, купренила, сульфасалазина.

Число тромбоцитов при РА коррелирует со степенью активности заболевания или быть результатом приема ГК. Тромбоцитопения, как правило, бывает ятрогенной и возникает при лечении Д-пеницилламином, цитостатиками.

Для клинической оценки воспалительного процесса из лабораторных исследований наиболее часто применяются СОЭ и СРБ.

СОЭ – это непрямой показатель изменений содержания белков острой фазы и концентрации иммуноглобулинов. Белки острой фазы представляет собой гетерогенную группу белков (фибриноген, ингибиторы протеаз), которые синтезируются в печени в ответ на воспаление. Цитокин воспаления ИЛ-6, является наиболее сильным медиатором, стимулирующим выработку белков острой фазы. Любые состояния, сопровождающиеся повышением концентрации белков острой фазы или гипергаммаглобулинемией, вызывает повышение СОЭ. Увеличение СОЭ, не связанное с воспалением, может наблюдаться у пациентов пожилого возраста, женщин и при беременности. Стойкое повышение СОЭ при РА – прогностически неблагоприятный признак. Нормальная величина СОЭ также не исключает наличие воспалительного процесса. Так, например, по данным исследований, повышение СОЭ у больных РА наблюдается при III степени активности заболевания в 100% случаев, при II – в 85%, а при I только у 70%. То есть 30% могут иметь нормальное СОЭ. Особенно в дебюте РА у пожилых больных СОЭ может быть нормальным.

Повышение уровня СРБ выявляется у 77% больных РА, а его количественные колебания отражают динамику воспалительного процесса. По сравнению с СОЭ, концентрация СРБ отражает содержание конкретного белка острой фазы, что более специфично. Его концентрация возрастает и снижается быстрее, чем СОЭ. Если для СОЭ характерно длительно сохраняющиеся высокие показатели: СОЭ снижается на 50% за 1 неделю после затухания воспалительного процесса. То концентрация СРБ снижается на 50% за 24 часа после затухания воспалительного процесса.

Иммуногенетическое исследование (HLA – типирование): HLA-DR4 маркер более тяжелого течения РА и неблагоприятного прогноза.

Для РА с системными проявлениями и тяжелым поражением внутренних органов характерно наличие в сыворотке крови различных антител. У 8-27% больных обнаруживаются LE-клетки, у 3-14 % - АНФ. У 79% больных РА выявляют антитела, реагирующие с цитоплазматическими гранулами эпителиальных клеток щеки (антиперинуклеарный фактор). У трети пациентов РА обнаруживаются антирибосомальные антитела, антитела против двуспиральной РНК. В 90% случаев выявляют антитела к RANA. Кроме того при РА обнаруживаются антитела к различным вирусам (Эпштейна-Барра, краснухи, цитомегаловирусу и др.).

К неспецифическим маркерам иммунологической активности РА относят изучение некоторых показателей неспецифического иммунитета, таких как провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО. Концентрация цитокина нарастает по мере увеличения активности воспалительного процесса. Появление в клинической практике ГИБТ обуславливает необходимость дальнейшего совершенствования существующих иммунологичексих метдов мониторинга.

Исследование состояния клеточного иммунитета включает в себя оценку как количественных, так и функциональных показателей. К ним относятся определение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций, реакция бласттранформации лимфоцитов, реакция торможения миграции лимфоцитов. Так, например, у больных РА внутри пула Т-клеток наблюдается снижение количества Т-лимфоцитов с преимущественно супрессорной активностью (СD8+) и увеличение количества Т-лимфоцитов с преимущественно хелперной активностью (СD4+), а показатели РБТЛ и РТМЛ почти всегда выше нормы.

Для оценки функционального состояния гуморального иммунитета используется количественное определение иммуноглобулинов, ЦИК и комплемента. Для РА характерно повышение уровня основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови, криоглобулинов и ЦИК (в 30-50% случаев). Клиническое значение ЦИК определяется тем, что их значительная концентрация всегда является показателем высокой активности РА.

В сложных диагностических случаях для подтверждения диагноза РА важное значение имеет исследование синовиальной жидкости. Синовиальная жидкость при РА мутная, интенсивная по цвету, с пониженной вязкостью и рыхлым муциновым сгустком. Число лейкоцитов в синовиальной жидкости повышается до 25х10⁹ за счет нейтрофилов (25-90%). Содержание белка повышается до 40-60 г/л, а уровень глюкозы снижается до 2 ммоль/л. В цитоплазме лейкоцитов обнаруживаются включения, похожие на кисть винограда (рагоциты). Эти клетки содержат фагоцитированный материал – липидные и белковые вещества, РФ, иммунные комплексы, комплемент. Их число достаточно высоко – 30-40%. В синовиальной жидкости при РА снижен уровень С1 фракции комплемента, часто выявляется РФ, нередко даже при отсутствии его в сыворотке.

Методы оценки активности РА

При РА не существует какого-либо отдельного симптома, позволяющего достоверно оценивать активность болезни. Основным методом объективизации активности воспаления является применение комплексных индексов активности.

Рекомендуется применение следующих индексов:

· DAS28 –счет активности болезни (Disease Activity Score) для 28 суставов (в модификациях с применением СОЭ и СРБ)

· SDAI – упрощенный индекс активности болезни (Simplified Disease Activity Index)

· CDAI - клинический индекс активности болезни (Clinical Disease Activity Index)

Все вышеперечисленные индексы основываются на следующих основных клинико-лабораторных показателях:

· число припухших суставов (ЧПС) и число болезненных суставов (ЧБС) из 28 (учитываются лучезапястные, пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые кистей, плечевые, локтевые, коленные суставы)

· общая оценка выраженности симптоматики по 100-мм горизонтальной визуальной аналоговой шкале: общая оценка активности заболевания врачом (ООАВ) и общая оценка состояния здоровья больным (ООЗБ)

· СОЭ в мм в час (мм/ч) по методике Вестергрена

· СРБ в сыворотке крови, определенный количественным методом.

 

Формула для вычисления DAS28:

DAS28 = 0,56ÖЧБС+0,28ÖЧПС+0,70lnСОЭ+0,014ООЗБ

Оценка активности болезни с помощьюDAS28:

0 = ремиссия (DAS28 < 2,6)

1 = низкая (2,6< DAS28 <3,2)

2 = средняя (DAS28 3,2 - 5,1)

3 = высокая (DAS28 > 5,1)

Таблица 2

Оценка ответа на терапию по индексу DAS28

Уменьшение DAS 28	>1,2	0,6-1,2	<0,6
Конечное значение DAS 28
<3,2	Хороший Эффект	Удовлетворительный эффект	Без эффекта
3,2-5,1	Удовлетворительный эффект	Удовлетворительный эффект	Без эффекта
>5,1	Удовлетворительный эффект	Без эффекта	Без эффекта

 

 

Формула для вычисления SDAI:

SDAI=ЧПС+ЧБС+ООАВ+ООЗБ+ СРБ

Примечания: 1) ООАВ и ООЗБ аппроксимируются к шкале от 0 до 10; 2) СРБ измеряется в мг/дл

Оценка активности и ответа на терапию по SDAI:

Оценка активности:

• Ремиссия ≤3.3

• Низкая активность 3,3-11

• Умеренная активность 11,1-26

• Высокая активность> 26

Оценка ответа на терапию:

• Умеренный ответ - снижение SDAI на 7 баллов

• Значительный ответ - снижение SDAI на 17 баллов

 

Формула для вычисления CDAI:

CDAI=ЧПС+ЧБС+ООАВ+ООЗБ

Примечания: 1) ООАВ и ООЗБ аппроксимируются к шкале от 0 до 10

Высокая активность> 22

Умеренная активность 10 - 22

Низкая активность 2.8 - 10

Ремиссия < 2.8

Оценка ответа на терапию:

• Умеренный ответ - снижение CDAI на 7 баллов

• Значительный ответ - снижение CDAI на 17 баллов

Инструментальная диагностика при РА

Инструментальные методы исследования не входят в критерии диагноза РА, но широко применяются со следующими целями:

· выявление ранних структурных повреждений, которые позволяют уточнить диагноз в случаях, когда критериальная оценка не дает однозначных результатов

· верификация диагноза РА на поздней стадии болезни, когда активность воспалительного процесса может самопроизвольно снизиться и преобладают явления костно-хрящевой деструкции

· оценка темпов прогрессирования структурных повреждений с прогностическими целями

· мониторинг ответа на терапию

· верификация структурных нарушений перед ортопедо-хирургическим лечением и ортезированием

Рентгенография суставов.

Для подтверждения диагноза, установления стадии и оценки прогрессирования деструкции суставов при РА необходимы обзорные рентгенограммы кистей и дистальных отделов стоп (ДОС). Обзорные рентгенограммы кистей и ДОС рекомендуется проводить при первичном обследовании и затем ежегодновсем больным РА. Пациентам в поздней стадии РА (см. раздел 2.5), имеющим 3 и 4 стадии по Штейнброкеру, повторная рентгенография кистей и ДОС проводится реже, частота определяется конкретной клинической ситуацией.

Для РА характерным является множественность и симметричность поражения мелких суставов кистей и ДОС. Начальные проявления заболевания необходимо искать в типичных для РА суставах:

1. Ранние рентгенологические симптомы артрита обнаруживаются: во 2-х и 3-х пястно-фаланговых суставах; 3-х проксимальных межфаланговых суставах; в суставах запястий; лучезапястных суставах; шиловидных отростках локтевых костей; 5-х плюснефаланговых суставах.

2. Типичными для РА являются симметричные рентгенологические изменения в пястно-фаланговых суставах, проксимальных межфаланговых суставах; в суставах запястий; плюснефаланговых суставах и 1-х межфаланговых суставах стоп.

3. При более выраженных рентгенологических стадиях РА (3 и 4 стадии по Штейнброкеру) изменения могут обнаруживаться в дистальных межфаланговых суставах кистей и проксимальных межфаланговых суставах стоп.

4. РА не начинается с поражения дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп; проксимальных межфаланговых суставов стоп.

5. Костные анкилозы при РА выявляются только в межзапястных суставах; 2-5-х запястно-пястных суставах и, реже, в суставах предплюсны.

Характерных для РА рентгенологических изменений в крупных суставах верхних и нижних конечностей, в суставах осевого скелета нет. Рентгенологические симптомы артрита в этой группе суставов неспецифичны и могут обнаруживаться при других ревматических заболеваниях. В связи с этим рентгенография крупных суставов при РА в качестве рутинного метода не рекомендуется и проводится только при наличии конкретных показаний (подозрение на аваскулярный некроз и пр.).

Для определения рентгенологической стадии используются модифицированная классификация РА по Штейнброкеру:

I стадия - околосуставной остеопороз; единичные кисты

II стадия - околосуставной остеопороз; множественные кисты; сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии (1-4);

III стадия – симптомы II стадии + множественные эрозии (5 и более) + вывихи или подвывихи в суставах;

IV стадия - симптомы III стадии + костный анкилоз.

Форма заболевания: неэрозивная; эрозивная.

Сроки появления основных рентгенологических симптомов РА:

1. При остром начале и активном течении РА околосуставной остеопороз и единичные кисты могут быть обнаружены в течение 1 месяца заболевания; множественные кисты и сужение суставных щелей от 3 до 6 месяцев; первая эрозия в течение 1 года заболевания.

2. Более типичным считается появление первых симптомов через несколько месяцев (до 1 года) от начала заболевания; эрозии на 2-3 год от начала заболевания.

3. Костный анкилоз суставов запястий может быть обнаружен через 10 и более лет (в зависимости от течения эрозивного артрита в суставах запястий).

Особенности течения РА в плане динамики развития рентгенологических изменений:

1. При классическом течении РА эрозии в суставах не могут предшествовать околосуставному остеопорозу, кистам и сужению суставных щелей в суставах кистей.

2. Костные анкилозы при РА не формируются в межфаланговых, пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставах кистей и ДОС, в 1-х запястно-пястных суставах. Для РА характерно анкилозирование межзапястных, запястно-пястных суставов и, реже, суставов предплюсны.

Рентгенография органов грудной клетки показана всем больным для выявления ревматоидного поражения органов дыхания и сопутствующих поражений лёгких (например, туберкулёз, ХОБЛ и др.) при первичном обследовании и затем ежегодно (более частое проведение должно быть оправдано клинической ситуацией).

Компьютерная томография легких целесообразна в случае наличия клинического подозрения на:

· связанное с РА диффузное (интерстициальное) или очаговое (ревматоидные узлы) поражение лёгких

· заболевание органов грудной клетки, которое может быть причиной поражения суставов при проведении дифференциальной диагностики РА (саркоидоз, злокачественные новообразования и др.)

· сопутствующую патологию, которая может повлиять на выбор терапии или является нежелательной реакцией на лечение (туберкулез, метотрексатный пневмонит и пр.).

Магнитно-резонансная томография (МРТ).

МРТ - более чувствительный метод выявления синовита в дебюте РА, чем стандартная рентгенография суставов. МРТ симптомы артрита неспецифичны. Сходные МРТ изменения могут присутствовать при других воспалительных заболеваниях суставов и в клинически «нормальных» суставах. Изменения, выявляемые с помощью МРТ (синовит, теносиновит, отёк костного мозга и эрозии костной ткани), позволяют прогнозировать прогрессирование деструкции суставов. Проведение МРТ кистей показано больным ранним РА и НПА.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) суставов применяется в 2-х основных разновидностях:

· УЗИ кисти

· УИ крупных суставов.

При УЗИ суставов оцениваются:

· по «серой шкале» - утолщение синовиальной оболочки, наличие выпота в суставе, нарушение контура суставной поверхности (соответствует эрозии), изменения в околосуставных тканях (теносиновит)

· при энергетическом Допплеровском исследовании – локализация, распространённость и интенсивность сигнала, позволяющая судить о выраженности пролиферативного воспаления.

УЗИ кисти имеет диагностическое и прогностическое значение при раннем РА, а также позволяет оценивать глубину ремиссии на фоне противоревматической терапии. В настоящее время недостаточно данных, чтобы считать УЗИ более точным методом, чем аккуратное клиническое исследование суставов.

Применение МРТ и УЗИ суставов дает ценные дополнительные данные, но оценка результатов этих исследований недостаточно стандартизирована, в связи с этим в настоящее время не может быть рекомендовано обоснование диагноза или принятие решений о терапии на основании данных только этих исследований, без соответствующей клинико-лабораторной основы.

Двуэнергетическая рентгеновская денситометрия (DXA) применяется для диагностики остеопороза при наличии факторов риска: 1) возраст (женщины > 50 лет, мужчины > 60 лет); 2) активность заболевания; 3) масса тела < 60 г; 4) прием ГК; 5) функциональный статус (HAQ > 1,25). Методом DXA определяют минеральную плотность костной (МПКТ) ткани поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Значение МПКТ (Т-индекс) на 2,5 стандартного отклонения ниже пиковой костной массы свидетельствует об остеопорозе и высоком риске переломов (в первую очередь позвонков, проксимального отдела бедра, костей таза), а на 1 стандартное отклонение – об остеопении.