Глава 7. Нормальная болезнь репродуктивной системы -- климакс

К Как и во всех системах, контролируемых гипоталамусом, врепродуктивной системе можно выделить три структурных этажа: гипоталамус --гипофиз -- половые железы (рис. 4). В гипоталамическом половом центре вырабатываются гормоны, стимулирующиевыделение гипофизом гонадотропных гормонов -- регуляторов половых желез. Всвою очередь, гонадотрогшны стимулируют продукцию половыми железами половыхгормонов и созревание половых клеток. Взаимоотношения в этойтрехкомпонентной системе контролируются механизмом обратной связи. Вчастности, женские половые гормоны обладают способностью тормозитьактивность гипоталамуса, тем самым снижая выделение гонадотропинов --стимуляторов половых желез. Как читатель уже, наверное, понимает, если бы этот механизм всегдаработал по правилам классической кибернетики, то он должен был бы сохранитьстабильность системы, но стабильность, исключающую развитие, подобно тому,как исключено повышение температуры сверх нормы в исправно работающемтермостате. Но ведь хорошо известно, что применительно к репродуктивнойсистеме такой стабильности как раз и нет. Все высшие животные рождаютсянеполовозрелыми, и лишь со временем происходит половое созревание. Каким жеобразом половое созревание тормозится до той поры, пока организм не будетподготовлен к размножению? После рождения человека гипоталамус обладает высокой чувствительностьюк тормозящему влиянию половых гормонов, которые уже вырабатываютсянеполовозрелым организмом. Поэтому активность полового центра гипоталамусаподавляется в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи междуним, гипоталамусом, и рабочим органом -- половыми железами. В этих условияхгипоталамус не стимулирует продукцию гипо-физарных гормонов, контролирующихдеятельность половых желез, и вся репродуктивная система находится всостоянии, близком к покою. Такое равновесие должно было бы сохранятьсядлительно, теоретически в течение всей жизни, если бы чувствительностьгипоталамуса к половым гормонам оставалась на одном уровне. Но все дело втом, что чувствительность гипоталамуса к тормозящему влиянию половыхгормонов снижается по мере увеличения возраста. Это явление может бытьпроиллюстрировано следующими экспериментальными данными. Для того чтобы укрысят в возрасте одного месяца (то есть до наступления половой зрелости) на50% подавить активность гипоталамуса, необходимо применить в неделю 0,5 мкгполового гормона. Зрелому животному для подавления "полового" центрагипоталамуса необходимо уже в четыре раза больше этого гормона. Но еслиповышается порог чувствительности полового центра к подавлению, тогипоталамус будет постепенно освобождаться от тормоза, а это приведет кповышению его активности и в итоге к стимуляции развития половых желез.Соответственно будет увеличиваться продукция половых гормонов, что вызоветразвитие вторичных половых признаков, и т. д. В конце концов произойдетвключение репродуктивной функции. Следовательно, механизм полового,созревания основан на явлении повышения деятельности гипоталамуса, или,точнее, повышения гипоталамического порога чувствительности к действиюполовых гормонов. любой гомеостатической системе имеются регулятор и рабочийорган и что взаимоотношения между ними определяются механизмом обратнойсвязи, то легко представить, что повышение порога чувствительностирегулятора (в данном случае гипоталамуса) --единственный способ увеличениямощности системы при сохранении механизма саморегуляции. Допустим, что усиление мощности системы происходит другим способом, аименно за счет самостоятельного усиления деятельности рабочего органа --половых желез. В этом случае повышение в крови концентрации половых гормоновв силу механизма отрицательной обратной связи между рабочей железой и еерегулятором прочно бы затормозило активность регулятора -- гипоталамуса, тоесть ликвидировало бы саму возможность и регуляции и развития. Такаяситуация, например, возникает, если в половых железах появилась опухоль,продуцирующая гормоны. Опухоль, производящая половые гормоны в избытке,вызывает появление внешних признаков полового созревания, но она не можетвызвать истинного полового созревания. Способность к оплодотворению в такихслучаях отсутствует из-за стойкого угнетения гипоталамического регуляторавысоким уровнем половых гормонов, действующих в соответствии с механизмомотрицательной обратной связи. Следовательно, допущение, что в развитиирепродуктивной системы ведущим фактором может быть усиление активностипериферического звена гомеостатической системы, неверно. Но при возрастании мощности системы вследствие повышения порогачувствительности гипоталамического регулятора к половым гормонам последниене могут затормозить его деятельности. Напротив, эта деятельность постепенноусиливается, и гормоны, стимулирующие активность половых желез,--гонадотропины -- будут выделяться во все большем количестве, заставляя темсамым половые железы работать все интенсивнее, пока не произойдет половоесозревание. Вместе с тем благодаря активному состоянию регуляторасохраняется способность репродуктивной системы к циклической функции, чтосоздает необходимые условия для оплодотворения. Гипоталамический половой центр в женском организме состоит изтонической и циклической областей. Именно к изменениям, происходящим впроцессе развития в тоническом центре, применимы только что изложенныеданные. Такого рода изменения обеспечивают половое созревание в мужском иженском организмах. Но чтобы в женском организме произошло включениерепродуктивного цикла, необходимо не только половое созревание, но такжеособая стимуляция циклического центра. Эта стимуляция осуществляетсяженскими половыми гормонами следующим образом. Изменения, происходящие всистеме, контролируемой тоническим центром, приводят к увеличению продукцииженских половых гормонов. Когда их концентрация достигает определенногоуровня, женские гормоны, действуя по механизму положительной (то естьстимулирующей) обратной связи на циклический центр, вызывают сериюизменений, приводящих к овуляции -- выбросу яйцеклетки из яичника. В итогесоздаются необходимые условия для оплодотворения. А каким образом происходит обратный процесс-- выключение репродуктивнойфункции? До сих пор живо представление, что это типичное возрастное явлениесвязано или с истощением запаса половых клеток в яичниках, или со снижениемчувствительности яичников к своим регуляторам -- гонадотропинам. Между темуже довольно давно существует совершенно иное представление об этом процессе*. Новое объяснение механизма выключения репродуктивной системы состоит втом, что этот процесс, напротив, является следствием повышения деятельностигипоталамуса. Попробуем разобраться. Повышение гипоталамического порога чувствительности до половогосозревания происходит в тоническом центре, но затем начинается также и вциклическом центре. Повышению порога чувствительности в циклическом центре сопутствуетувеличение в крови количества женских половых гормонов, обусловленноевозрастными изменениями состояния тонического центра (см. выше). Если быэтого не происходило, их уровень оказался бы недостаточным для того, чтобы,воздействуя на циклический центр, вызвать овуляцию. Экспериментальные данныечетко подтверждают это предположение, Теперь рассмотрим, как обеспечивается повышение продукции половыхгормонов, которое в течение всего периода зрелости позволяет преодолеватьэти гипоталамические изменения. Несмотря на наступление половой зрелости, у крыс в возрасте трехмесяцев повышение гипоталамического порога чувствительности продолжается.Этот вывод следует из того, что доза полового гормона, необходимая дляподавления деятельности тонического полового центра гипоталамуса, возрастаетпо мере увеличения возраста животного. Иными словами, механизм повышениягипоталамического порога, включив функцию размножения, не перестает послеэтого существовать, а продолжает действовать. Учитывая структуру механизмаобратной связи в репродуктивной системе, рассмотрим, к чему теоретическидолжна привести эта несообразность -- продолжение действия механизмавключения репродуктивного цикла после того, как это событие произошло. Если порог чувствительности гипоталамического регулятора повышается, товзаимодействие между гипоталамусом и рабочим органом, основанное намеханизме отрицательной обратной связи, будет сохраняться лишь приувеличении продукции полового гормона. Без увеличения уровня половогогормона, то есть увеличения силы сигнала, он просто не будет осуществлятьцели, перестанет воздействовать на свой регулятор, что разомкнет цепьвзаимодействия. Действительно, в процессе старения в ответ на повышеннуюстимуляцию со стороны гипоталамо-гипофизарной системы половые железывырабатывают все увеличивающееся количество половых гормонов, которые иобеспечивают сохранение системы саморегуляции, несмотря на гипоталамическиеизменения. Однако теоретически очевидно, что продолжающееся повышениегипоталамического порога в каком-то возрасте все же должно вызвать нарушениев работе системы и тем самым привести к выключению репродуктивной функции.Все это и приводит к выводу, что в основе возрастного выключениярепродуктивной функции лежит не что иное, как повышение гипоталамическогопорога чувствительности к регулирующему влиянию половых гормонов. Косвеннооб этом можно судить на основании данных о возрастном увеличении выделениягонадотропинов -- гипофизарных гормонов, контролирующих деятельность своейрабочей железы -- яичников. Так, между 25-ю и 35-ю годами выделениесуммарных гонадотропинов у женщин увеличивается в 3 раза. Между тем ввозрасте 25 лет система репродукции уже полностью включена и уровеньгормонов-регуляторов достигает своего оптимального значения. Следовательно,трехкратное увеличение этого уровня не диктуется требованиями процессаразвития и полового созревания. Такое увеличение служит чему-то другому, иэтим другим является механизм, который в конечном итоге должен привести квозрастному выключению репродуктивной функции. Действительно, к 45 годам у женщин с еще нормальным циклом выделениерегулирующих гормонов -- гонадотропинов -- еще больше возрастает (примерно в6 раз по сравнению с величиной, свойственной 25 годам). Это увеличениеотражает то обстоятельство, что порог чувствительности гипоталамуса ещебольше повышается и приближается период, когда это повышение разомкнеткибернетическую цепь саморегуляции, нарушив тем самым циклическуюдеятельность яичников. Таким образом, возраст наступления климаксаопределяется скоростью, которой по мере старения происходит повышениегипоталамического порога. Но имеется и второй фактор, определяющий время возникновения климакса.Это величина компенсаторной реакции яичников, которая, в свою очередь,вызывается возрастным увеличении продукции гормонов-регуляторов --гонадотропинов. Действительно, параллельно увеличению продукциигонадотропинов происходит увеличение продукции женских половых гормонов --эстрогенов, или, точнее, неклассических фенолстероидов. Такое повышениекрайне необходимо для сохранения механизма саморегуляции. Повышениеактивности яичников с возрастом -- это, по существу, компенсация, которая непозволяет произойти преждевременному выключению репродуктивной функции. Но следует напомнить: повышение порога чувствительности к эстрогенампроисходит и в циклическом центре, и когда эти изменения заходят достаточнодалеко, эстрогены не могут оказать того влияния на циклический центр,которое вызывает овуляцию. В результате происходит возрастное выключениерепродуктивной функции. Следовательно, повышение уровня половых гормонов -- это действительнокомпенсаторный процесс, создаваемый повышением гипоталамического порогачувствительности в тоническом центре, но направленный на преодолениевозрастного повышения гипоталамического порога в циклическом центре. Поэтомуклимакс и менопауза будут наступать тем позже, чем более выраженакомпенсация, то есть чем больше яичники вырабатывают женских гормонов,способствуя тем самым преодолению тенденции к размыканию механизмасаморегуляции в репродуктивном гомеостате. Суммируя все сказанное, можнозаключить, что повышение гипоталамического порога в системе репродуктивногогомеостата вначале обеспечивает возрастное включение, а затем возрастноевыключение репродуктивной функции. Положение о регуляторной природе климакса подтверждено следующим тонкимэкспериментом. Исследователи произвели кастрацию крыс двух возрастных групп-- молодой и старой. Затем яичники от молодых животных пересаживались ворганизм старых животных. Если возрастное выключение деятельности яичниковзависело бы от старения собственных яичников, то такая операция могла быпривести к восстановлению их деятельности. Однако в организме старыхживотных молодые яичники не начинали функционировать. Но зато когда яичники,взятые от старых крыс, были пересажены молодым животным, деятельность этихяичников восстановилась. Вывод однозначен: когда при старении прекращается способность кразмножению, это связано не с истощением половых желез, а с нарушениями,происходящими в организме в целом. Иными словами, гипоталамус навязывает яичникам свой темп старения.Действительно, расчеты показывают, что за весь репродуктивный период уженщин расходуется около 2500 фолликулов, содержащих яйцеклетку. Между тем вобоих яичниках имеются зачатки примерно 500 000 фолликулов, то есть в 200раз больше, чем используется за всю жизнь. Однако если регуляторные гипоталамические нарушения длятся в течениеопределенного времени, то в яичниках действительно возникают стойкиеизменения. Причем возможно, что избыточная стимуляция яичниковгормонами-регуляторами •-- гонадотропинами способствует возникновениюэтих изменений, так же как возрастное повышение уровнярегуляторов-гонадотропинов снижает чувствительность к ним яичников. Разумеется, у человека и у животных регуляция репродуктивной функциипроисходит по-разному, что определяется видовыми различиями. Однако принцип-- повышения гипоталамического порога чувствительности к половым гормонам всоответствии с возрастом -- остается неизменным. Недавними исследованиями это было подтверждено. Так, например,выяснилось, что для торможения продукции гонадотропинов с помощью аналогаполового гормона (кломифена) у мужчин до полового созревания необходим 1 мгпрепарата, при достижении зрелости -- 5 мг, а у мужчин среднего возраста --уже 500 мг. Аналогичные данные были получены и при обследовании девушек --сравнивались периоды до и после полового созревания. Наконец, в 1978 г. былопоказано, что у женщин в период климакса имеется существенное повышениегипоталамического порога по сравнению с уровнем, свойственным молодымженщинам. Однако некоторое время оставалось неясным: обратимы ли изменения,происходящие с возрастом, на уровне гипоталамуса? Возможно ли такоевоздействие на механизм регуляции, которое обеспечило бы восстановлениедеятельности яичников? Недавние эксперименты на животных позволяют ответить на эти вопросыположительно. Так, в лаборатории эндокринологии Ленинградского институтаонкологии восстановление циклической деятельности яичников у животных былодостигнуто с помощью препарата эпиталамина -- гормона, полученного изэндокринной железы эпифиза. Подобный эксперимент, приведший к аналогичным результатам, произвелпрофессор Джозеф Мейтес с сотрудниками (США). Примененный им другой препарат-- леводофа (предшественник дофамина) действует на гипоталамус примерно также, как и гормон эпифиза. Таким образом, опыты показали возможность влиянияна одно из наиболее типичных проявлений старения -- угасание способности квоспроизведению. То обстоятельство, что главным элементом механизмавыключения репродуктивной функции является повышение гипоталамическогопорога, служит важным доводом в пользу того, что аналогичное повышениегипоталамического порога, наблюдающееся в адаптационном гомеостате(глава6), также связано с внутренним механизмом старения. Действительно,выключение репродуктивной функции наступает у всех особей женского пола всехвидов млекопитающих, в том числе и человека. Следовательно, возрастноевыключение репродуктивной функции не связано с внешними факторами, действиекоторых может то проявляться, то отсутствовать. Но если возрастноевыключение репродуктивной функции обусловлено повышением гипоталамическогопорога, являющегося обязательным элементом программы развития организма, томожно заключить, что аналогичное явление, происходящее по мере старения вадаптационном гомеостате, также отражает внутреннюю (генетическую)закономерность реализации программы развития. Модель возрастного включения и выключения репродуктивной функциипомогает понять, кроме того, как вообще процесс нормального старениятрансформируется в болезни старения. Как мы помним, после того как гипоталамический механизм вызываетвключение репродуктивной функции, он продолжает функционировать, обеспечиваяв течение определенного периода жизни сохранение репродуктивной функции. Но внимание! Получается, что повышение с возрастом выделениягормонов-регуляторов (гонадотропинов) и эстрогенов -- гормонов яичников (тоесть то, что по существу, отражает нарушение постоянства внутренней среды)"полезно", так как именно эти сдвиги обеспечивают сохранение способности кдеторождению, противодействуя в течение определенного периода механизмувыключения репродуктивной функции. Однако слово "полезно" не напрасно здесьпомещено в кавычках. Ведь все, что описано выше, не несет в себе идеи нипользы, ни вреда, хотя обе эти оценки одновременно применимы к описываемымсобытиям. Вернее было бы сказать -- "так устроено". Многие исследователи настаивали на том, что возрастное выключениерепродуктивной функции полезно, ибо оно обеспечивает выполнение сразунескольких требований: а) ограничивает число организмов в популяции, чтоспособствует поддержанию оптимального количества особей в занимаемомжизненном пространстве; б) снижает вероятность возникновения врожденныхдефектов, частота которых увеличивается у потомства по мере старенияматеринского организма; в) регулирует темп естественной смены поколений вусловиях более широкого обмена наследственным материалом, чем это имело быместо при отсутствии возрастных ограничений воспроизведения. Механизм возрастного выключения репродуктивной функции действительносоответствует выполнению всех этих требований. Иными словами, наличие такогомеханизма биологически целесообразно, так как способствует повышениюжизнеспособности вида. Но все эти категории полезности осуществляются насамом деле не специально, то есть не ради "предусмотренного природой"благополучия вида, а просто тем, что у высших организмов возрастноевключение репродуктивной функции осуществляется вышеописаннымгипоталамическим механизмом. Все остальное -- лишь следствия, вытекающие изпринципа работы этого механизма, следствия, не связанные с биологическойидеей удовлетворения потребностей вида, хотя и обеспечивающие этипотребности наиболее рациональным способом. То, что представление о пользе условно, сразу становится ясно, кактолько мы попытаемся распространить эту оценку на конкретные изменения,происходящие у каждого индивидуума в процессе старения. С возрастомповышается продукция гонадотропинов. С одной стороны, это повышениенеобходимо -- оно часть механизма, включающего в процессе развитиярепродуктивный цикл. Но в самом этом явлении заключено нарушение законапостоянства внутренней среды организма. Ведь гонадотропины какгормоны-регуляторы понуждают половые железы работать все интенсивнее. Есликоличество гоиадотропинов в крови увеличивается почти в 10 раз к моментуклимакса и менопаузы, то это означает, что яичники подвергаются усиленнойстимуляции. В результате увеличивается продукция половых гормонов. Такоеувеличение, конечно, необходимо для сохранения механизма обратной связи врепродуктивном гомеостате в условиях все повышающегося гипоталамическогопорога, но одновременно половые гормоны оказывают избыточное стимулирующеедействие на органы репродуктивной системы. Избыточная стимуляция этих органов приводит, например, к тому, что впериод климакса нередко развиваются дисфункциональные маточные кровотечения.При этом получается весьма своеобразная ситуация: чем больше будетвырабатываться половых гормонов, то есть чем выраженнее будет компенсация,тем длительнее будет сохраняться репродуктивная функция, создаваявпечатление о благополучии и здоровье. Но тем выраженнее будут и побочныеизменения, вызываемые избыточным действием половых гормонов на органырепродуктивной системы. Иными словами, чем дольше длится репродуктивныйпериод у женщины, тем более вероятно ожидать развития болезней, связанных смеханизмом компенсации. В этом смысле дисфункциональные маточныекровотечения, то есть болезнь, являются побочным продуктом попытки организмапротиводействовать наступлению климакса. Вместе с тем статистически отмечено, что у женщин, заболевающих ракоммолочной железы после менопаузы, часто имеет место более позднее, чемобычно, выключение репродуктивной функции. Действительно, менопаузанаступает тем позднее, чем выраженнее процесс компенсации. Но усилениекомпенсации, осуществляемой половыми гормонами, вследствие своего влияния наорганы репродуктивной системы способствует и развитию климактерическихкровотечений и даже опухолей. Роль повышенной стимуляции органа в развитии рака показана во многихэкспериментах с животными. Так, например, если кастрировать крысу, топродукция гонадотропинов у животного увеличится до предела, ибо в этихусловиях устраняется торможение, осуществляемое половыми гормонами помеханизму отрицательной обратной связи. Затем, если удаленный яичникпомещают в ткань селезенки, то гонадотропины, действуя натрансплантированный туда яичник, вызывают развитие в нем опухолей, еслиэксперимент продолжается длительно. Это демонстрирует развитие опухоли подвлиянием нарушения закона постоянства внутренней среды (в данном случаеповышения концентрации в крови гонадотропинов). Нельзя исключить, чтоувеличение частоты рака яичников у человека связано с возрастным повышениемпродукции гонадотропинов. Природа в данном случае досконально точновоспроизводит механизм описанного выше эксперимента, не ведая, таят лисдвиги внутренней среды, возникающие в процессе старения, опасность дляиндивидуума. Таким образом, тот же самый процесс компенсации, который являетсянеотъемлемой частью механизма развития, со временем вызывает патологическиеизменения или болезнь. На основании механизма возникновения такие болезни,связанные с процессом развития, логично назвать болезнями компенсации. С этой точки зрения механизм возрастного прекращения репродуктивнойфункции -- климакс, будучи физиологическим процессом, является вместе с теми болезнью компенсации. В этом примере превращения механизма развития в механизм старения иболезней старения легко увидеть диалектический принцип перехода количества вкачество. Уровень гонадотропинов-регуляторов, возрастая по мере старенияорганизма, вначале обеспечивает включение репродуктивной функции, а затем,лишь в силу накопления количества гонадотропинов, вызывает противоположныйэффект -- выключение репродуктивной функции и развитие болезней. Причина этих болезней заложена в самом механизме развития, то есть вгенетической программе, на выполнение которой направлено возрастноеповышение продукции гонадотропинов. Так проявляется еще один закондиалектики -- единство противоположностей, заключенное во внутреннейсущности явлений. Та движущая сила, которая с помощью гонадотропиновобеспечивает два взаимосвязанных, но противоположных по физиологическомузначению процесса -- возрастное включение и возрастное выключение функциирепродукции, обнажает скрытый принцип закона единства противоположностей,единства, которое заключает в себе и механизм развития, и отрицание развитиячерез трансформацию его в многоликое явление старения и болезней старения. Все это в данном случае реализуется за счет взаимодействия законапостоянства внутренней среды и закона отклонения гомеостаза. Действительно,сохранение репродуктивной функции в течение длительного периода жизни (чтосоответствует действию закона постоянства внутренней среды) обеспечиваетсякомпенсаторным повышением продукции половых гормонов, то есть достигается засчет выполнения противоположного закона -- закона отклонения гомеостаза. Вотуж в действительности единство противоположностей, причем столь тонкозавуалированных противоположностей, что внешнее их проявление выглядит болеечем благополучно. Ведь чем длительнее период репродукции, тем отдаленнее нампредставляется старение, которое интуитивно всегда ассоциируется спрекращением возможности деторождения. Но в том-то и дело, что, действуя в одной упряжке единства,противоположности не теряют своей сути: увеличение длительности детородногопериода одновременно создает условия, ведущие к более раннему прекращениюжизни за счет болезней старения. Связь климакса с климактерическимикровотечениями и с нарастанием частоты опухолей в репродуктивной системевполне рельефно отражает двуликий образ климакса. Два лика климакса -- инормы, и болезни -- характеризуют отсутствие грани между возрастом иболезнью, между нормой и патологией, обнажая еще раз сущность единствапротивоположностей, скрытых в каждом явлении природы. Если вдуматься, то в данном случае перед нами модель превращениямеханизма развития организма в механизм старения с его регуляторным типомсмерти, хотя вклад репродуктивного гомеостата в конкретные причины смерти умлекопитающих, возможно, не так уж и велик. В примере, относящемся к механизму естественной смерти у горбуши,вклад, вносимый репродуктивным гомеостатов, несомненно, более значителен,хотя и в этом случае изменения, происходящие в репродуктивной системе,вовлекают другие системы, и прежде всего энергетическую и адаптационную,которые в тройственном союзе друг с другом "творят беззаконие" в рамкахзакона отклонения гомеостаза. Но именно энергетические сдвиги определяют в конечном итоге характервозрастной патологии. Это я и постараюсь показать в следующих главах, посвященныхэнергетической системе организма. Основные проблемы возрастной патологиибудут изложены на модели ожирения, ибо, фигурально говоря, высшие организмыв процессе старения сгорают в пламени жиров. Человек, который в течение всей жизни руководствуется аппетитом какмерой потребности в еде, неизбежно "впадает в заблуждение".