Фармакологические свойства опиоидов

Опиоиды, преобладающие в сфере незаконного оборота ПАВ в России и сопредель­ных странах и наиболее часто вызывающие наркотическую зависимость, — героин и

Фармакологические свойства опиоидов

препараты снотворного мака — относятся к агонистам опиоидных рецепторов. Глав­ную роль в регуляции боли и формировании опиоидной зависимости играет ц-агонис-тическое действие наркотиков.

Типичным ц-агонистом служит морфин. Он — основной алкалоид снотворного мака, определяющий его наркогенные свойства, и метаболит второго по значимости алкалоида снотворного мака — кодеина. Кроме того, морфин — предшественник фар­макологически неактивного героина (диацетилморфина) и наряду с двумя метаболита­ми определяет высокую степень наркогенного потенциала этого наркотика.

Морфин был выделен из снотворного мака В. Сертюрнером в 1806 г. и стал первым алкалоидом опия, полученным в очищенном виде (Харкевич, 1999). Впоследствии по­добным же образом были получены кодеин (1832) и папаверин (1848). В анестезиологии морфин рассматривается в качестве эталонного наркотического анальгетика, и эффек­тивность других официальных опиоидов оценивается по отношению к т. н. морфиново-му стандарту (10 мг морфина, введенного парентерально).

Метадон (опиоидный агонист, широко применяемый в заместительной терапии ге­роиновой наркомании) имеет профиль фармакологического действия, идентичный та­ковому у морфина и, следовательно, у героина. Основное различие между морфином и метадоном при их полном фармакодинамическом сходстве заключается в фармакокине-тических свойствах: метадон, в отличие от морфина, эффективен при приеме внутрь и имеет продолжительный период полувыведения, что лежит в основе его длительного фармакологического действия.

Фармакологическое действие морфина и его аналогов включает следующие основ­ные компоненты.

Психотропные эффекты. Специфическое психотропное действие опиоидов, с кото­рым связана их способность вызывать наркотическую зависимость, проявляется благо­душием, безмятежностью, ощущением общего психического и физического комфорта. Снижение уровня сознания при действии опиоидов наблюдается в сонливости и «клев­ках носом».

Снотворно-седативное действие опиоидов характеризуется определенной обрати­мостью. Эта обратимость выражается повышением уровня сознания («пробуждаемо-стью») лиц, находящихся в состоянии наркотического опьянения, при воздействии вне­шних стимулов (например, когда обращаются к ним вслух или при тактильном раздраже­нии). Лабильность уровня бодрствования, в зависимости от внешних стимулов при сохранности болеутоляющего действия, составляет принципиальное отличие опиоидов от средств для наркоза, анальгетические эффекты которых неотделимы от фармакоген-ного угнетения сознания.

Чрезмерная сонливость и недостаточная «пробуждаемость» могут свидетельство­вать об угрозе передозировки опиоидов или сочетанной интоксикации; и то и другое представляет угрозу для жизни больных и требует проведения неотложных токсикологи­ческих мероприятий.

У здоровых лиц, интактных к опиоидам и не предрасположенных к злоупотребле­нию ПАВ, первые пробы этих веществ часто сопровождаются неприятными ощуще­ниями.

Чрезвычайно интересна и далека от понимания универсальность психотропного действия морфина и его аналогов, иногда достигающая степени парадоксальности. Так, опиоиды у одного и того же больного проявляют гипноседативное действие в вечернее и ночное время, и возбуждающее, взбадривающее — в утренние и дневные часы. Ины­ми словами, в разное время суток наркотик демонстрирует наиболее востребованные,

Опиоидная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

субъективно желаемые эффекты, что, безусловно, способствует углублению психофи­зической зависимости от него. В первую очередь благодаря многообразно проявляю­щемуся негативному подкрепляющему эффекту.

Болеутоляющее действие опиоидов, сделавшее их незаменимыми в лечении интен­сивных болей, реализуется благодаря прямому угнетающему влиянию на спинальные нейроны, подавлению межнейронной передачи в задних рогах спинного мозга, а также изменению функционального состояния клеток супраспинальных ядер, оказывающих нисходящее влияние на нейроны нижележащих отделов ЦНС. Морфин и его аналоги уменьшают высвобождение афферентными нейронами медиаторов боли, в том числе субстанции Р.

Предполагается, что у опиоидов, кроме центральных эффектов, имеется также пери­ферический компонент антиноцицептивного действия. Кроме того, определенное зна­чение придается изменению субъективно-эмоционального восприятия боли и реакции на ее возникновение: опиоиды устраняют деструктивное влияние болевого синдрома на психическое состояние пациентов (Ферранте, 1998).

Тошнота и рвота относятся к облигатным побочным фармакологическим эффек­том опиоидов и обусловлены стимулирующим влиянием на хеморецепторы дофами-нергических нейронов триггер-зоны. В определенной мере на появление тошноты и рвоты может влиять нарушение пассажа содержимого ЖКТ вследствие угнетающего влияния опиоидов на кишечную перистальтику.

Нейроэндокринные эффекты. Морфин и его аналоги, оказывая воздействие на ги­поталамус, подавляют секрецию гонадотропин-рилизинг-фактора и кортикотропин-ри-лизинг-фактора. Под влиянием морфина снижаются плазменные концентрации лютеи-низирующего, фолликулостимулирующего, соматотропного и адренокортикотропного гормонов. Продукция антидиуретического гормона, пролактина и кальцитонина, на­против, повышается.

На основе механизма отрицательной обратной связи экзогенные опиоиды снижают внутримозговое и плазменное содержание эндогенных опиоидных пептидов, в частно­сти, р-эндорфина.

Электроэнцефалографическая картина. ЭЭГ при наркотическом опьянении ха­рактеризуется замедлением ритмов, подобным тому, что отмечается во время естествен­ного сна. Быстрые альфа-волны под действием морфина сменяются более медленными дельта-волнами. Некоторое отличие наркотического опьянения от естественного сна за­ключается в сокращении продолжительности REM-фазы сна.

Агонисты-антагонисты, а также высокие дозы чистых опиоидных агонистов могут вызывать ирритативные и дизритмические изменения ЭЭГ со снижением порога судо­рожной готовности. Электроэнцефалографические изменения пароксизмальноготипа возникают также под влиянием трамадола (Ланеев, 2005).

Респираторное действие. Супрессия внешнего дыхания связана с воздействием опиоидов на ц₂-рецепторы и проявляется дозозависимым подавлением реакции дыха­тельных центров ствола мозга, моста и продолговатого мозга на увеличение парциаль­ного напряжения двуокиси углерода в крови (рС0₂), урежением дыхательных циклов, замедлением вдоха и уменьшением минутного объема дыхания.

Снижение частоты дыхательных движений (ЧДД) отмечается при введении очень небольших (практически не влияющих на сознание) доз морфина или его аналогов. Кри­тическое брадипноэ может проявляться 3-4 дыхательными циклами в минуту. Респира­торная супрессия прогрессивно нарастает при увеличении дозы наркотика и может про­являться возникновением нерегулярных дыхательных циклов или периодического дыха-

Фармакологические свойства опиоидов

ния. Выраженное превышение индивидуального порога дозы приводит к остановке ды­хания как наиболее типичной причине смерти больных опийной наркоманией.

Максимальное урежение ЧДД достигается в течение 5-10 минут после внутривен­ного введения, в течение 30 минут — после внутримышечного и 90 минут — после подкожного введения морфина. Респираторные эффекты героина развиваются еше бы­стрее в связи с более высокой липофильностью, обеспечивающей ускоренное поступле­ние наркотика в мозг.

Респираторная супрессия быстрее развивается при синергическом взаимодействии опиоидов с транквилизаторами, снотворными средствами и алкоголем. Сочетанный прием опиоидов и других супрессоров ЦНС повышает риск развития апноэ и летального исхода даже при употреблении относительно небольших доз наркотика.

Подавление кашлевого рефлекса связано с прямым угнетающим влиянием опиои-дов-агонистов на кашлевой центр продолговатого мозга и не обнаруживает прямой свя­зи с респираторной супрессией.

Глазные эффекты. Главный и наиболее наглядный офтальмологический эффект опи-оидов-агонистов, способствующий наряду с другими клиническими признаками рас­познаванию опийной наркомании, — миоз.

Сужение зрачков связано с активацией парасимпатических нейронов сегмента Эдин-гера—Вестфаля ядра глазодвигательного нерва. Как и многие другие эффекты ц-агонис-тов, миоз представляет собой дозозависимую реакцию. «Точечный зрачок» — патогно-моничный симптом острого массивного отравления опиоидами, угрожающего жизни больного и требующего проведения неотложных реанимационных мероприятий.

Сужение зрачков, вызванное опиоидами, устраняется атропином (препараты, со­держащие атропин, иногда используются больными опийной наркоманией с целью дне симуляции наркотического опьянения).

Необходимо принимать во внимание, что при развитии комы у лиц с передозиров­кой наркотиков миоз может сменяться мидриазом, что объясняется нарастанием цереб­ральной гипоксии.

Опиоиды повышают способность к аккомодации и снижают внутриглазное давление.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Благодаря центральному и перифериче­скому действию опиоиды подавляют продольную перистальтику тонкого и толстого ки­шечника (при этом поперечная перистальтика обычно усиливается). Под действием опиоидов возрастает тонус гладкой мускулатуры отдельных сегментов желудочно-ки­шечного тракта (ЖКТ), и в первую очередь антрального отдела желудка. Базальная сек­реция желез ЖКТ подавляется. Замедление пассажа кишечного содержимого способ­ствует усилению абсорбции воды, повышению вязкости и плотности каловых масс, что приводит к развитию обстипации (запоров).

Под влиянием опиоидов значительно (в 10 и более раз) повышается тонус гладкой мускулатуры желчных путей, что может послужить причиной развития желчной колики. Сокращение сфинктера Одди под влиянием опиоидов может вызвать билиарный и панк­реатический рефлюкс.

Сердечно-сосудистая система. Супрессивное действие опиоидов на гемодинами­ку обусловлено многими механизмами, в том числе подавлением обратного захвата (reuptake) норадреналина симпатическими нервными окончаниями (Nagaoka et al., 2002).

Отрицательное хронотропное влияние опиоидов на миокард приводит к развитию брадикардии. Системное артериальное давление благодаря прямому и опосредованно­му влиянию опиоидов на гладкие мышцы сосудов и уменьшению периферического сосудистого сопротивления снижается.

Опиоилная зависимость и последствия злоупотребления опиоидами

Экскреторная система. Опиоиды способствуют массивному высвобождению гис-тамина, уменьшают почечную перфузию и снижают диурез. Повышение тонуса глад­кой мускулатуры мочеточников, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала при наличии мочекаменной болезни может спровоцировать приступ почечной колики.