Хромосомные болезни. Общая характеристика. Основные синдромы, обусловленные изменением числа хромосом.

Хромосомные (обусловлены хромосомными или геномными мутациями)

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней с множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином «хромосомные аномалии».

Нозологическое выделение по меньшей мере трех хромосомных болезней как клинических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы.

Нарушения структуры хромосом

· Делеции — потери участка хромосомы. Например, синдром кошачьего крика связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова).

• Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов.
• Дупликации — удвоения участка хромосомы.
• Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах.
• Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.

Мутации с 1 по 12 пару – летальные 46, хх,5р –синдром кошачьего крика

Мутации с 3 по 20 пару –сублетальные 47,ху,13 –синдром Патау

Мутации с 21-22 хромосому –Дауна

4. Гомосомные синдромы (половые) с.Клайтфентера, Шерешевского-Терненра

26. Болезни с наследственным предрасположением. Место в патологии человека. Варианты наследственного предрасположения. Наследственная устойчивость.

Болезни с наследственным предрасположением отличаются от типично моногенных болезней тем, что для их проявления необходимо действие определенных факторов внешней среды. Их природа двойственная

1. Полигенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются многими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем измененным. Идентификация таких генов весьма затруднена. Их патогенное действие осуществляется во взаимодействии с комплексом факторов внешней среды, это мультифакториальные болезни. Они составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь). Относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для конкретной болезни, но и для каждого человека. При мультифакториальных заболеваниях всегда присутствует полигенный компонент, состоящий из взаимодействующих друг с другом мутантных генов. Индивид, унаследовавший соответствующую комбинацию этих генов, переходит "порог риска"; с этого момента факторы окружающей среды определяют, разовьется ли у данного лица и в какой степени клиническое проявление болезни. Для того чтобы аналогичный синдром проявился у другого члена данной семьи, он должен унаследовать идентичную или подобную комбинацию этих генов. Так как каждый из близких родственников больного (родители, родные братья и сестры, дети) имеет половину его генов, то все они рискуют приобрести тот же полигенный синдром. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования такой же комбинации генов.

При мультифакториальных заболеваниях всегда присутствует полигенный компонент, состоящий из взаимодействующих друг с другом мутантных генов. Индивид, унаследовавший соответствующую комбинацию этих генов, переходит "порог риска"; с этого момента факторы окружающей среды определяют, разовьется ли у данного лица и в какой степени клиническое проявление болезни. Для того чтобы аналогичный синдром проявился у другого члена данной семьи, он должен унаследовать идентичную или подобную комбинацию этих генов. Так как каждый из близких родственников больного (родители, родные братья и сестры, дети) имеет половину его генов, то все они рискуют приобрести тот же полигенный синдром. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования такой же комбинации генов. Кроме того, вероятность наследования "рискованной" комбинации генов уменьшается по мере увеличения числа генов, необходимых для проявления данного признака.

Поскольку точное число генов, ответственных за мультифакториальные признаки, неизвестно, расчет риска наследования для родственников больного индивида основывается на эмпирических оценках, то есть на прямом подсчете соотношений больных и здоровых родственников в ранее зарегистрированных семьях. Риск повторения многофакторных условий меняется от семьи к семье, и его оценка в значительной степени зависит от количества уже пораженных членов семьи и от тяжести заболевания. Чем больше число пораженных родственников и чем тяжелее заболевание, тем выше риск для остальных родственников.

Диагностика, принципы лечения и профилактика наследственных заболеваний

Диагностика наследственных болезней:

Генотипическая: цитогенетический метод и ДНК-анализ

Фенотипическая: клинико-генеалогический, биохимический, дерматоглифия, гисто-химический.

Послеродовая диагностика(неонатальный скрининг). Позволяет обеспечить раннее выявление заболеваний и их своевременное лечение, остановить развитие тяжёлых проявлений заболеваний (фенилкетонурии,муковисцидоза, врождённого гипотиреоза, адреногенитального синдрома, галактоземии), ведущих к инвалидизации. Неонатальный скрининг начинается в родильном доме: у каждого новорождённого берется несколько капель крови на специальный тест-бланк, который направляется в специализированную лабораторию для проведения исследования. У доношенных детей кровь для исследования берут на 4 день жизни, у недоношенных — на 7 день жизни. Для исследования берут периферическую кровь — из пяточки. Взятие крови производят утром, ребёнок должен быть натощак (3 часа после очередного кормления).

Дородовая диагностика (пренатальная): прямая (методы изучения формирующегося плода) и непрямая (исследование жидкостей матери, определение маркеров – АФП, ХГТ, А-белок)

Профилактика

Первичная профилактика. Под первичной профилактикой понимают действия, которые должны предупредить зачатие больного ребенка; это планирование деторождения и улучшение среды обитания человека.

Вторичная профилактика. Вторичная профилактика предполагает прерывание беременности при высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прервать беременность можно только в установленные сроки и с согласия женщины. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь.

Прерывание беременности - не самое лучшее решение, но пока это единственный метод для вторичной профилактики большинства тяжелых и смертельных генетических дефектов.

Третичная профилактика. Под третичной профилактикой наследственной патологии понимают коррекцию проявления патологических генотипов. Это можно назвать и нормокопированием, поскольку при патологическом генотипе стремятся получить нормальный фенотип. Третичная профилактика проводится как при наследственных болезнях, так и (особенно часто) при болезнях с наследственной предрасположенностью. С ее помощью можно добиться полной нормализации функций или снижения выраженности патологического процесса. Для некоторых форм наследственной патологии она может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле.

Предотвратить развитие наследственного заболевания (нормокопирование) можно внутриутробно или после рождения. Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например, при резус-несовместимости, некоторых ацидуриях, галактоземии). Развитие заболевания в настоящее время можно предотвратить путем коррекции (лечения) после рождения больного. Типичными примерами болезней, для которых эффективна третичная профилактика, могут быть галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз (см. ниже) и др. Например, целиакия проявляется с началом прикорма ребенка. В основе болезни лежит непереносимость глютена. Исключение этого белка из пищи полностью гарантирует избавление от тяжелейшей патологии ЖКТ.

Общие подходы к лечению наследственных болезней сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. При наследственных болезнях полностью сохраняется принцип индивидуализированного лечения, ведь врач и при наследственной патологии лечит не просто болезнь, а болезнь у конкретного человека. Возможно, что при наследственной патологии принцип индивидуализированного лечения должен соблюдаться еще строже, потому что гетерогенность наследственных болезней далеко не расшифрована, а, следовательно, одну и ту же клиническую картину могут вызвать разные наследственные болезни с различным патогенезом. В зависимости от условий пре- и постнатального онтогенеза, а также от всего генотипа человека фенотипические проявления мутаций у конкретного человека могут модифицироваться в ту или другую сторону. Следовательно, необходима разная коррекция наследственной болезни у разных пациентов.