Иммунологическая и неспецифичская реактивность

Взаимодействие патогенного микроба с макроорганизмом представляет собой довольно сложный процесс. При проникновении в макроорганизм болезнетворный микроб с одной стороны выступает как причина инфекционной болезни, с другой – как пусковой фактор ответной защитной реакции организма, то есть как источник саногенеза (ежеминутная антигенная стимуляция и процесс выработки контактного инфекционного иммунитета как критерия поддержания здоровья). В основе защитной реакции организма лежит реактивность, которая включает такие понятия, как иммунологическая реактивность и неспецифическая реактивность (генотипические факторы саногенеза). Эти два понятия ни в коем случае нельзя путать. Нередко употребляемое сочетание слов «неспецифическая иммунологическая реактивность» абсурдно. Функцией иммунной системы является распознавание генетически чужеродных субстанций (антигенов) и специфическое реагирование на них. Основная ее цель – специфическая блокада, нейтрализация, разрушение именно тех субстанций, которые стимулировали иммунный ответ. Понятие «иммунный ответ» – наиболее распространенный синоним понятия «иммунологическая реактивность». Оба они предполагают именно специфиче­ские реакции на антигены (АГ) и не требуют добавления этого слова, ибо сами термины «иммунный» и «иммунологический» означают высокоспецифическую способность организма реагировать на чужеродные молекулы. Неспецифического иммунного ответа или неспецифической иммунологической реактивности не существует.

Неспецифическая же реактивность организма складываетсяиз:

I - местной тканевой защиты;

2 - клеточной защиты (фагоцитоза);

3 - гуморальных факторов защиты;

4 - общих защитных (адаптационных) реакций на организменном уровне.

Действие этих факторов неспецифично, они не нуждаются в специальной перестройке и обезвреживают чужеродные тела в основном за счет механических или физико-химических воздействий.

Итак, местная тканевая защита. Первым барьером на пути проникновения микроба в организм являются наружные покровы – кожа и слизистые оболочки. В нормальном неповрежденном состоянии кожа является не только надежным механическим защитным барьером, но и обладает бактерицидными свойствами. Чистая кожа здорового человека губительно действует на ряд микробов (гемолитический стрептококк, сальмонеллы брюшного тифа, кишечная палочка и др.). Кислая среда пота связана с наличием в нем уксусной, молочной и жирной кислот, которые оказывают бактерицидное действие на многие микроорганизмы. Мытье рук способствует не только механическому удалению микробов с поверхности кожи, но и увеличению ее бактерицидных свойств.

Подобно кожным барьерам слизистые оболочки глаз, носа, рта, желудка и других органов в результате непроницаемостиих для различных микробов и бактерицидного действия секретов осуществляют противомикробные функции. В слезах, мокроте, слюне, крови, молоке, тканях и органах находится лизоцим и секреторный иммуноглобулин А (IgA). Микробы, проникающие в слизистые оболочки, беспрерывно уничтожаются действием лизоцима. Недостаток лизоцима в слезной жидкости приводит к бактериальному поражению роговицы; заживление ран при зализывании их животными также связанос внесением в них лизоцима.

Определенное значение для неспецифической резистентности имеют гиалуроновая кислота соединительной ткани, которая задерживает проникновение микробов в ткани и органы, и желудочныйсок, обладающий выраженными бактерицидными свойствами (последний особенно важен для предупреждения кишечных инфекций).

В случае, если микроб преодолевает барьер, созданный кожей и слизистыми оболочками, защитную функцию начинают выполнять лимфатические узлы, в которых задерживаются и обезвреживаются патогенные микробы. В лимфатических узлах развивается воспаление, губительно действующее на возбудителей инфекционных болезней.

Воспалительная реакция характеризуется целым рядом признаков:

отек, гиперемия, боль, повышение температуры тела, нарушение функции пораженного органа. Каждый из этих пяти признаков воспаления обладает защитной функцией. При воспалении из тканей высвобождается ряд веществ (лейкотоксины, гистамин, серотонин и др.), под влиянием которых происходит активация лейкоцитов. Скоплениелейкоцитов в зоне воспаления приводит к образованию защитного вала, препятствующего распространению микробов в ткани, органе или проникновению их вкровь.

Отек при воспалении характеризуется скоплением жидкости в межклеточном пространстве, что способствует разбавлению токсинов, выделяемых патогенными микробами, и тем самым снижаетсяих повреждающее действие на макроорганизм.

В основе гиперемии лежит расширение кровеносных сосудов, которое сопровождается снижением скорости кровотока. Последнее, в свою очередь, замедляет распространение микробов по кровеносному руслу.

Повышение температуры тела, возникновение ацидоза и гипоксии при воспалении также оказывают губительное действие на микроорганизмы,

Наряду с местной тканевой защитой мощным механизмом, приводящим к освобождению организма от чужеродных тел, является защита на клеточном уровне – фагоцитоз.

И.И Мечников подразделил все клетки, способные осуществлять фагоцитоз, на две группы: микрофаги и макрофаги. К микрофагам относятся гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы). Они первыми проникают в очаг воспаления и быстро обезвреживают микробы за счет своей высокой фагоцитарной активности. Макрофагами являются моноциты, гистиоциты. Эти клетки принимают участие в антителогенезе и интенсивно фагоцитируют микробы в лимфатических узлах.

Фагоцитоз протекает в несколько стадий:

I - приближение фагоцита к микробу (положительный хемотаксис);

2 - поглощение микроба;

3 - образование фагосомы и слияние с лизосомой;

4 - внутриклеточная инактивация (разрушение) микроба;

5 - ферментативное переваривание его. При завершенном фагоцитозе происходит слияние вакуоли с лизосомами клетки, содержащими активные ферменты, которые переваривают поглощенные микробы.

При некоторых инфекциях (гонорея, туберкулез, коклюш, брюшной тиф, лепра, туляремия, бруцеллез, лейшманиоз) наблюдается незавершенный фагоцитоз. В этом случае микроорганизмы поглощаются фагоцитами, ноне погибаюти не перевариваются, а иногда даже размножаются.

При таких заболеваниях, где возбудитель имеет патогенетические факторы, обладающие отрицательным хемотаксисом (капсулаи агрессины), течение фагоцитарной реакции нарушается еще на I стадии.

Гуморальные неспецифические факторы резистентности являются более поздней формой защиты, присущей позвоночным.

Проникшие в организм микробы обезвреживаются неспецифическими веществами сыворотки крови, экссудатами и другими жидкостями. Например, сыворотка крови губительно действует на микробы. Комплекс белков нормальной сыворотки крови человека, обладающий бактерицидными свойствами, называют комплементом (сокращенно: «С» и номер фракции, например, фракция С3а). Это сложный комплекс из более чем двадцати белков, которые содержатся в свежей сыворотке крови человека и животных. Фракции комплемента, стыкуясь друг с другом в строгой последовательности, образуют мембраноатакующий комплекс, перфорирующий клеточную мембрану микроорганизма.

Согласно Roitt et al.(1), в плазме крови постоянно происходит «холостая» активация комплемента на поверхности как своих, так и чужеродных клеток. Однако на поверхности собственных клеток регуляторные белки вызывают разрушение молекул комплемента и подавляют его дальнейшую активацию. На чужеродных структурах, лишенных регуляторных белков, его активацию ничто не тормозит («альтернативный путь активации комплемента»). Кроме «альтернативного», неспецифического пути, комплемент может активироваться с участием антител («классический путь активации комплемента»). Комплемент участвует также в аллергических реакциях, усиливает воспаление, фагоцитоз. При прогревании сыворотки до 56° С в течение 30 мин комплемент инактивируется; кроме того, он быстро разрушается под действием ультрафиолетовых лучей.

Мощным неспецифическим фактором защиты организма является система пропердина. Это белок нормальной сыворотки крови, предохраняющий отдельные компоненты комплемента от инактивации. Таким образом он играет важную роль в обезвреживании многих бактерий и вирусов.

Бактерицидными свойствами в отношении возбудителей сибирской язвы, столбняка, ботулизма, газовой гангрены, дифтерии и др. обладает Х-лизин. Он представляет собой термоустойчивую фракцию нормальной сыворотки крови, разрушается от действия температуры 60 - 70° С и ультрафиолетовых лучей.

Лейкины содержатся в лейкоцитах. Разрушаются при температуре 75 - 80°С. Лейкины обезвреживают как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии.

Из эритроцитов людей извлечено вещество эритрин, обладающее бактерицидным действием в отношении дифтерийных бактерий.

В сыворотке крови больных заболеваниями стрептококковой этиологии, брюшным тифом, туберкулезом обнаружен С - реактивный белок. Защитное действие его связано с индукцией реактивных неспецифических процессов.

Интерфероны – белки, сообщающие противовирусную устойчивость незараженным тканевым клеткам. Различают следующие фракции интерферона, обладающие различным физиологическим смыслом:

ИНФα (интерферон альфа), ИНФβ (интерферон бетта), ИНФγ (интерферон гамма). Одну группу интерферонов (ИНФα, ИНФβ) синтезируют клетки, инфицированные вирусами. Другой тип интерферона (ИНФγ) выделяют некоторые активированные Т-клетки.

У высших животных и человека аппаратом новых механизмов защиты, не связанных с клеточными и гуморальными факторами, является нервная система.

К неспецифическим факторам можно отнести защитно-адаптационные механизмы, получившие название "стресс". При инфекционных заболеваниях в роли стрессоров выступают патогенные микробы. Под действием стрессоров гипофиз начинает усиленно выделять адренокортикотропный (АКТГ) и соматотропный (СТГ) гормоны. АКТГ стимулирует функцию надпочечников, вызываяв них усиленное выделение противовоспалительных гормонов кортизонового ряда. Кортизон снижает реактивность соединительной ткани, защитно-воспалительную реакцию, угнетает продукцию антител плазматическими клетками. СТГ, наоборот, повышает реактивность соединительной ткани, активирует воспалительный процесс.

Выделительная функция почек, дыхательного тракта, желудка, кишечника, кожи, молочных, слюнных и потовых желез служит проявлением неспецифической резистентности, способствует освобождению организма от различных повреждающих факторов.

Температурная реакция (воздействие пирогеннных веществ крови на центр терморегуляции) в большей степени влияет на процессы ускорения фагоцитоза, миграции лейкоцитов, активации обмена веществ на всех уровнях. Оказывает противовирусное действие, так при температуре тела 38 °С размножение вируса замедляется, а свыше – прекращается. Но процессы активации при температуре тела выше 38 °С сменяются на прямо противоположные, поэтому дальнейшее повышение нуждается в коррекции.

Итак, резистентность у человека определяется основными регуляторными системами: иммунной, нервной, эндокринной, - и состоянием нормальных биологических барьеров. Смысл взаимодействия с чужеродным агентом (АГ) как при неспецифических, так и при специфических вариантах взаимодействия сводится к выявлению чужеродного агента, связыванию с ним, разрушению и выведению из организма.

 

АНТИГЕНЫ И ГАПТЕНЫ

Вещества, которые стимулируют ту или иную форму специфического ответа со стороны иммунной системы, называются антигенами (АГ). Исходя из определения иммунитета как способа защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетической чужеродности, понятие антигена может быть сформулировано так: антигены - это генетически чужеродные вещества коллоидной структуры, на введение которых организм отвечает образованием антител или другой формой иммунного ответа.

Антигенные вещества представляют собой высокомолекулярные соединения. Минимальная молекулярная масса, необходимая для проявления антигенности, должна быть неменее I0 000. Антигены обладают определенными свойствами: чужеродностью, антигенностью, специфичностью, иммуногенностью.

Чужеродность – это способность вещества нести на себе признаки генетического отличия. Все клетки организма человека маркированы белками МНС-системы (главный комплекс гистосовместимости). Эти поверхностные белки подразделяются на четыре группы НLA- антигенов. HLA-А,B,C есть на всех клетках человеческого организма, HLA-D – на поверхности иммуннокомпетентных клеток. Эта система обеспечивает разделение «свой-чужой» и используется, например, в трансплантологии.

Антигенность – это большая или меньшая способность вещества вызывать образование антител или сенсибилизацию лимфоцитов.

Специфичность – те особенности, которые позволяют антигену вступать во взаимодействие со строго определенными антителами или сенсибилизированными лимфоцитами. Все естественные белки обладают антигенной специфичностью, которая определяется аминокислотной последовательностью, вторичной и третичной структурой белковой молекулы. Но в наибольшей степени спе­цифичность антигена определяется поверхностно расположенными ами­нокислотными остатками, называемыми антигенными детерминантами. На поверхности молекулы антигена обычно располагается несколько детерминантных групп, обладающих одинаковой или близкой специфичностью, что обуславливает поливалентность антигена. Детерминантная группа может быть отделена от белкового носителя, и тогда онаневызывает образования антител, но обладает способностью реагировать с ними.

Иммуногенность – способность вызывать состояние иммунологической памяти. Это понятие относится, главным образом, к микробным антигенам, обеспечивающим создание иммунитета (невосприимчивости) к инфекциям.

Антигенными свойствами обладают яды растительного происхождения (рицин, робин, кортин и др.), яды животного происхождения (яд змей, пауков, фаланг, пчел), ферменты, нативные чужеродные белки, различные клеточные элементы тканей и органов, бактерии и их токсины, риккетсии и вирусы. Антигены подразделяют на полноценные и неполноценные (гаптены).

Полноценные антигены – вещества коллоидной структуры, способные вызывать как образование антител, так и вступать с ними в специфическую связь.

Неполноценные антигены (гаптены) имеют свой специфический облик, но не вызывают иммунологических реакций (в частности, выработку антител) при введении в организм. Однако с готовыми антителами они взаимодействуют. К гаптенам принадлежат липиды, сложные углеводы и другие вещества. Эти вещества имеют признаки чужеродности, но не обладают определенными качествами, необходимыми для проявления полноценных антигенных свойств. Гаптены приобретают свойства полноценных антигенов после соединенияих с крупномолекулярными веществами, например, с белками. В данном случае белки выполняют несущую (шлепперную) функцию.

Каждый микроорганизм, как бы примитивно он ни был устроен, содержит несколько антигенов. Среди бактериальных антигенов различают: Н, О, K,Vi, протективный, экзотоксин.

Жгутиковые, Н-антигены, представляют собой белок флагеллин, входят в состав бактериальных жгутиков, термолабильны, разрушаются при температуре 56 - 60° С, но после обработки фенолом сохраняют свои антигенные свойства.

Соматические, О-антигены – располагаются в бактериальной клеточной стенке, термостабильны. Они сохраняются при кипячении более двух часов, не разрушаются после обработки спиртом и формалином. При иммунизации животных живыми культурами, имеющими жгутики, образуются антитела к О- и Н-антигенам, а при иммунизации кипяченой культурой образуются антитела только к О-антигену.

Капсульные, К-антигены – хорошо изучены у сальмонелл и эшерихий. Они тесно связаны с клеточной стенкой и капсулой. По отношению к температуре К-антигены делятся на А, В, L-фракции. А-фракция капсульного антигена термостабильна, выдерживает кипячение в течение двух часов. В-фракция выдерживает нагревание до 60° С в течение часа. L-фракция разрушается при нагревании до 60 °С.

К-антигены располагаются более поверхностно,чем 0-антигены, и часто маскируют последние. Поэтому для выявления 0-антигена необходимо предварительно разрушить К-антигены, что достигается кипячением культуры.

Поверхностный Vi-антиген – антиген вирулентности у брюшнотифозных и некоторых другихэнтеробактерий, обладающих высокой вирулентностью. Он относительно термостабилен и представляет собою полисахарид.

Протективные антигены найдены в экссудатах сибиреязвенного карбункула. Они обладают сильно выраженными иммуногенными свойствами. Подобные вещества были найдены также у возбудителей коклюша, бруцеллеза, туляремии.

Антигенные свойства бактериальных токсинов. Экзотоксины рассматриваются как внеклеточные антигены. Они обладают полноценными антигенными свойствами в том случае, если являются растворимыми соединениями белковой природы. Экзотоксины, обработанные формалином, утрачивают свои токсигенные свойства, но сохраняют антигенные функции. В данном случае они получили название анатоксинов (см. Вакцины).