Общая схема биосинтеза белка у прокариот и эукариот. Генетический код. Постсинтетическая модификация белка.

1. Транскрипция (переписывание информации с ДНК на иРНК). В определенном участке ДНК разрываются водородные связи, получается две одинарных цепочки. На одной из них по принципу комплементарности строится иРНК. Затем она отсоединяется и уходит в цитоплазму, а цепочки ДНК снова соединяются между собой.

2. Процессинг (только у эукариот) – созревание иРНК: удаление из нее участков, не кодирующих белок, а так же присоединение управляющих участков.

3. Экспорт иРНК из ядра в цитоплазму (только у эукариот). Происходит через ядерные поры; всего экспортируется примерно 5% от общего количества иРНК в ядре.

4. Синтез аминоацил-тРНК. В цитоплазме имеется 61 фермент аминоацил-тРНК-синтетаза. Он комплементарно узнает аминокислоту и тРНК, которая должна ее переносить, и соединяет их между собой, при этом затрачивается 1 АТФ.

5. Трансляция (синтез белка). Внутри рибосомы к кодонам иРНК по принципу комплементарности присоединяются антикодоны тРНК. Рибосома соединяет между собой аминокислоты, принесенные тРНК, получается белок.

6. Созревание белка. Вырезание из белка ненужных фрагментов, присоединение небелковых компонентов (например, гема), соединение нескольких полипептидов в четвертичную структуру.

Генетический код — единая система записи наследственной ин­формации в молекулах нуклеиновых кислот в виде последова­тельности нуклеотидов. Генетический код основан на использо­вании алфавита, состоящего всего из четырех букв-нуклеотидов, отличающихся азотистыми основаниями: А, Т, Г, Ц.

Основные свойства генетического кода следующие:

1. Генетический код триплетен. Триплет (кодон) — последовательность трех нуклеотидов, кодирующая одну аминокислоту. Поскольку в состав бел­ков входит 20 аминокислот, то очевидно, что каждая из них не может кодироваться одним нуклеотидом (поскольку в ДНК всего четыре типа нуклеотидов, то в этом случае 16 аминокислот оста­ются незакодированными). Двух нуклеотидов для кодирования аминокислот также не хватает, поскольку в этом случае могут быть закодированы только 16 аминокислот. Значит, наименьшее число нуклеотидов, кодирующих одну аминокислоту, оказыва­ется равным трем. (В этом случае число возможных триплетов нуклеотидов составляет 4³ = 64).

2. Избыточность (вырожденность) кода является следствием его триплетности и означает то, что одна аминокислота может кодироваться несколькими трип­летами (поскольку аминокислот 20, а триплетов — 64). Исключение составляют метионин и триптофан, которые кодируются только одним триплетом. Кроме того, некоторые триплеты вы­полняют специфические функции. Так, в молекуле иРНК три из них УАА, УАГ, УГА — являются терминирующими кодонами, т. е. стоп-сигналами, прекращающими синтез полипептидной цепи. Триплет, соответствующий метионину (АУГ), стоящий в начале цепи ДНК, не кодирует аминокислоту, а выполняет функцию инициирования (возбуждения) считывания.

3. Одно­временно с избыточностью коду присуще свойство однозначнос­ти, которое означает, что каждому кодону соответствует только одна определенная аминокислота.

4. Код коллинеарен, т.е. по­следовательность нуклеотидов в гене точно соответствует после­довательности аминокислот в белке.

5. Генетический код непере­крываем и компактен, т. е. не содержит «знаков препинания».

6. Генетический код универсален, т. е. ядер­ные гены всех организмов одинаковым образом кодируют инфор­мацию о белках вне зависимости от уровня организации и систематического положения этих организмов.

Посттрансляционная модификация — это ковалентная химическая модификация белка после его синтеза на рибосоме. Для многих белков посттрансляционная модификация оказывается завершающим этапом биосинтеза, который является частью процесса экспрессии генов. Наряду с альтернативным сплайсингомпосттрансляционные модификации увеличивают разнообразие белков в клетке.

 

 

37 Молекулярная патология обмена углеводов, липидов, аминокислот и гемоглобина:

Нарушения углеводного обмена

Молекулярные нарушения углеводного обмена

Молекулярные нарушения связаны с врожденной недостаточностью ферментов. К ним относятся врожденная недостаточность лактазы, сахаразы и пр. ферментов, расщепляющих дисахариды до моносахаридов, в связи с чем последние не могут всасываться в кровь и выводятся из организма с калом.

Галактоземия – нарушение распада галактозы в печени из-за недостатка галактозо-1-фосфата. Характеризуется повышенным содержанием галактозы в крови – галактоземией и в моче – галактозурией.

Эссенциальная фруктозурия – связана с недостаточностью фосфофруктокиназы, которая катализирует фосфорилирование фруктозы. Проявляется фруктозонемией и фруктозоурией. Ряд подобных нарушений обусловлены наследственной недостаточностью того или иного фермента и проявляются накоплением субстратов этого фермента в крови и моче, а также снижением концентрации последующих и конечных продуктов углеводного обмена. Основным клиническим биохимическим показателем нарушений углеводного обмена является изменение концентрации в крови глюкозы.

Гипергликемия – увеличение содержания глюкозы в крови. Может носить физиологический характер в случае приема богатой углеводами пищи (алиментарная гипогликемия) или в результате одномоментной физической нагрузки: адреналин, глюкокортикостероиды и катехоламины усиливают глюконеогенез и распад гликогена. Физиологические гипергликемии носят кратковременный характер. Патологические типы гипергликемий обусловлены эндокринными расстройствами, в частности нарушением оптимального соотношения между секрецией гормонов гипер- и гипогликемического действия.

Наиболее распространенная форма патологической гипергликемии – сахарный диабет, обусловленный дефицитом инсулина. В норме продукцию инсулина секреторными клетками поджелудочной железы стимулирует глюкоза, лейцин и глутаминовая кислота, кетоновые тела и некоторые жирные кислоты.

Помимо сахарного диабета гипергликемии могут быть обусловлены повышенной секрецией соматотропного гормона и АГКТ, катехоламинов и глюкокортикоидов как результат заболеваний гипоталамуса и надпочечников.

Гипогликемия может носить физиологический характер вслед за алиментарной гипергликемией как результат компенсаторного выброса инсулина.

Патологическая гипогликемия может быть результатом: 1) гиперинсулинемии;2) недостаточностью ферментов расщепляющих дисахариды в кишечнике;3) заболеваний печени с торможением гликогенобразования и глюконеогенеза; 4) дефицита глюкокортикоидов;5) гипоксии.

Нарушения липидного обмена

Связаны в первую очередь с нарушениями их переваривания и всасывания. Обязательный признак всех нарушений – стеанорея, появление в кале липидов. В зависимости от этиологии различают три группы стеанорей:

1) панкреатогенная стеанорея обусловлена дефицитом панкреатической липазы. Это приводит к снижению интенсивности процессов гидролитического расщепления в кишечнике триацилглицеридов до глицерина и ЖК. Наблюдается обычно при панкреатинах, гипоплазии поджелудочной железы, наследственном дефиците липазы;

2) гепатогенная стеанорея связана с нарушением поступления желчи в 12-перстную кишку. В связи с этим жиры не эмульгируются и намного хуже подвергаются гидролизу липазой. Наблюдается при закупорке или сужении желчных путей, гепатитах и циррозе. Помимо стеанореи в кале отсутствуют желчные пигменты;

3) энтерогенная стеанорея обусловлена снижением метаболической активности слизистой оболочки тонкого отдела, где происходит синтез собственных липидов организма. Наблюдается при наследственном дефиците ферментов синтеза липидов, воспалении слизистой оболочки и обширной резекции тонкого отдела кишечника.

Всосавшиеся в слизистую оболочку липиды транспортируются по крови и лимфе в составе липопротеидного комплекса. Повышенное содержание липопротеинов – гиперлипопротеинемия, пониженное – гипопротеинемия.

Гиперлипопротеинемии обусловлены замедленным распадом липопротеидного комплекса (недостаточность фермента липопротеинлипазы) или как следствие гиперинсулинизма, индуцирующего в печени усиленный синтез триглицеридов из углеводов.

Гиперлипопротеинемия в комплексе с гиперхолестеролемией (повышенное содержание в крови холестерола) являетются главной причиной атеросклероза. Напомним, что холестерол – важнейшая составная часть клеточных мембран и липопротеинов. По химическому строению это одноатомный циклический мононенасыщенный спирт, производное циклопентанпергидрофенантрена. Используется для биосинтеза стероидных гормонов, желчных кислот и предшественника витамина Д_3. Поступающий с пищей холестерол в клетках слизистой подвергается этерификации при участии фермента холестеринэстеразы. Далее он поступает в лимфу, где связывается с липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП) и входит в состав хиломикронов, а в крови в состав липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и также хиломикронов

Гиперхолистеролемии связаны прежде всего с нарушением желчегенеза и транспорта холестерола липопротеидами, а именно отсутствие (или исчезновение) у клеток рецепторов на ЛПНП. Результатом этого является развитие холестериозов.

1) неосложненный (физиологичекая старость) накопление холестерола в плазматических мембранах клеток в связи с уменьшением стероидогенеза;

2) осложненный (атеросклероз) – отложение холестерола в стенках артерий. Предпосылкой являются повреждения эндотелия сосудов в результате воспалений, повышенной свертываемости крови, гипертонии, воздействия токсинов. Холестерол и липопротеины проникают в клетки эндотелия сосудов, что провоцирует еще больший их поток в клетки. В них есть ферментная система этерификации холестерола, но не системы его разрушения. Поэтому эфиры холестерола накапливаются в большом количестве в клетках эндотелия и в межклеточном пространстве. Где инкапсулируются за счет разрастания соединительной ткани. Так образуются атеросклеротические бляшки.

Гиполипопротеинемии могут быть связаны с

1) нарушением переваривания, всасывания жиров в тонком отделе кишечника, как результат дефицита липазы и нарушениями образования и поступления желчи;

2) гипертиреозом, который приводит к повышению катаболизма сывороточных липидов;

3) генетическим нарушением синтеза липопротеинов и хиломикронов.

Нарушения обмена белков

Нарушения переваривания и всасывания:

1) Дефицит пепсина может возникать при частичной резекции желудка за счет уменьшения секреции пепсиногена главными клетками слизистой (их количество сокращено), кроме того, при пониженной кислотности (низкое содержание соляной кислоты) пепсиноген плохо активируется до пепсина. В результате этого белки не полностью расщепляются до пептидов и вся нагрузка по их дальнейшему перевариванию ложится на тонкий отдел кишечника.

2) Дефицит трипсина, энтеропептидазы,карбоксипептидазы может быть как результат смещения рН в более кислую сторону, патологии панкреаса или нарушение секреции желудком гормона гастрина, который контролирует секрецию ферментов панкреаса. В результате негидролизованные белки и пептиды не могут всосаться в стенки кишечника и поступают в тонкий отдел, где подвергаются массовому гниению. При этом происходит аутоинтоксикация организма на фоне низкого содержания в крови аминокислот.

3) Нарушение работы гамма-глутамильного цикла всасывания аминокислот из-за дефицита любого фермента, катализирующего эти реакции.

Молекулярные нарушения обмена аминокислот

Обычно имеют наследственный характер, при этом аминокислоты и их метаболиты оказывают токсический эффект на организм. В первую очередь это выражается в виде расстройства деятельности центральной нервной системы (ЦНС).

Гипераминоацидемии – повышенное содержание в крови отдельных аминокислот и аминоацидурии – обнаружение в моче аминокислот обусловлены дефектом ферментов обмена аминокислот (первичные аминоацидурии). Типичный пример:

фенилкетонурия – нарушение обмена фенилаланина, как результат дефекта фенилаланингидроксилазы. Фенилаланин при этом не вовлекается в окислительно-восстановительный распад и накапливается в большом количестве в крови. Часто превращается в фенилпируват, фениллактат, и фенилацетат, которые можно обнаружить в моче. Подобным образом проявляется и нарушение обмена триптофана (в моче индолацетат, индоллактат, индолпируват), метионина, цистеина, тирозина и рядя других аминокислот. Вторичные аминоацидурии связанные с нарушением канальциевого транспорта аминокислот в почках.Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований

Проявляются нарушением содержания в крови мочевой кислоты (конечного продукта пуринового обмена) - гиперурикемия. Типичное заболевание, связанное с гиперурикемией, – подагра – кристаллизация мочевой кислоты в мезенхимальных тканях и синоваильной жидкости. Известны два энзимдефекта, приводящие к урикемии, а также снижению содержания в крови уратсвязывающего белка.

Нарушение приримидинового обмена проявляется в виде оротатцидурии: повышенном выделении с мочой оротовой кислоты. Причина – дефицит дегидрогеназы, катализирующей две последние стадии синтеза УТФ. Недостаток УТФ приводит к отставанию в физическом и умственном развитии.

Нарушение обмена гемоглобина относятся либо к белковому компоненту, либо к гему.

Гемоглобинопатии – аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфа- или бета-цепи произошла замена одной из АК. Известно несколько видов мутантных гемоглобинов, где произошла замена остатка гистидина, который связывает железо гема с белковой частью молекулы, на другие АК. Получаются так называемые М-гемоглобины, которые не способны транспортировать кислород.

Порфирии – нарушения отдельных этапов синтеза гема ведут к накоплению в организме отдельных порфиринов или их предшественников. Они легко откладываются в коже, что приводит к фотосенсибилизации.

Нарушения, связанные с распадом гемоглобина проявляются в виде билирубинемий – повышении содержания в крови билирубина. Клинически это может проявляться в виде желтушности кожи и слизистых оболочек. Билирубинемии развиваются как результат нарушений извлечения билирубина из крови, его связывания и выделения при заболеваниях печени.