Показания для использования низких доз ГК при РА

Цель	1. Снизить активность пока не начнут действовать базисные препараты. 2. Неэффективность базисной терапии. 3. Непереносимость базисной терапии. 4. Замедление рентгенологического прогрессирования?
Ограничения	1. Развитие побочных эффектов. 2. Стероидозависимость.
Мониторинг	АД каждый визит, контроль веса, сахара крови и мочи, консультация окулиста, костная денситометрия (1 раз в год), R-графия легких (2 раза в год).

У пациентов с умеренной и минимальной степенью активности заболевания без системных проявлений эффективны низкие дозы преднизолона (10-7,5 мг/сутки или меньше). Есть данные, указывающие на то, что низкие дозы преднизолона способны не только контролировать активность РА, но и замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания. Однако следует помнить, что после отмены ГК часто синовиты рецидивируют, даже у пациентов, получающих комбинированную терапию двумя или несколькими базисными противовоспалительными препаратами. И многие пациенты с РА становятся функционально зависимы от ГК и вынуждены продолжать их прием в течение длительного времени.

Пульс – терапия ГК при РАпроводится редко. Показанием к в/в введению больших доз преднизолона (500-1000 мг/сутки) может служить высокая активность заболевания с развитим тяжелых системных проявлений: ревматоидный васкулит, фебрильная лихорадка, полинейропатия, "ревматоидное легкое", перикардит, нефрит, цитопения. Другой возможной точкой приложения пульс- терапии при РА является создание "моста", характеризующегося относительно низкой активностью до начала действия базисных препаратов. Пульс- терапия высокоэффективна у больных с синдромом Стилла, синдромом Фелти. Пульс-терапия ГК позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 недели) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс-терапии на рентген-прогрессирование не доказано. Методом пульс-терапии вводятся метилпреднизолон 1 г 3 дня подряд, реже - дексаметазон в эквивалентной дозе. В настоящее время обоснована целесообразность применения меньших доз препарата - трехкратное введение по 500 мг метилпреднизолона ("мини-пульс" терапия).

Противопоказаниями к назначению ГК при РА являются: язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки, сахарный диабет, психические заболевания, туберкулез и гнойные инфекции, сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия.

Чаще ГК применяют местно в виде внутрисуставных инъекций. Внутрисуставная терапия оказывает влияние только на локальное воспаление и приводит к временному улучшению. Для внутрисуставного введения при РА используют, в основном, пролонгированные формы ГК (кеналог, дипроспан). При правильно спланированной тактике лечениявнутрисуставная инъекция ГК пролонгированного действия обеспечивает выраженный эффект на протяжении срока, необходимого для развития противовоспалительного действия базисных препаратов (6 недель и более). Вопрос о необходимости повторных инъекций ГК должен решаться индивидуально. При необоснованно частом локальном введении ГК могут развиваться те же побочные эффекты, что и при системном применении. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГК в один и тот же сустав чаще, чем один раз в три месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность "базисной" терапии. Эффективность ГК у разных пациентов может существенно отличаться. Если после 1—2 инъекций клиническое улучшение отсутствует или выражено слабо, дальнейшее проведение локальной терапии нецелесообразно.

Показаниями для локальной терапии ГК при РА являются:

ü наличие противопоказаний к общей базисной терапии или ее непереносимость

ü стойкий синовит одного или двух суставов на фоне полиартрита при явлении ремиссии со стороны других суставов

ü при выраженных явлениях артрита со стороны многих суставов – введение ГК в наиболее функционально значимые суставы (коленные, плечевые)

ü развитие «свежих» контрактур со сроком не более 10-12 месяцев, при сохранении в этих суставах активного воспаления

ü при моно-олигоартритическом варианте РА

Внутрисуставное введение препаратов проводят с соблюдением правил асептики. Во время пункции сустава необходимо максимально эвакуировать синовиальную жидкость, что существенно повышает эффективность процедуры. Ориентировочные дозы ГК для внутрисуставного введения указаны в таблице 15. При часто рецидивирующих синовитах к ГК добавляют цитостатические препараты: метотрексат 10 мг или проспидин 100 мг на 1 инъекцию. Курс внутрисуставных инъекций цитостатиков состоит из 3-5 введений. Если больной получает общую цитостатическую терапию, то в день введения доза цитостатиков, введенная в сутав должна учитываться в общекурсовой (недельной) дозе.

Таблица 15

Дозы ГК, используемые для введения в разные суставы

 

Размер сустава	Пример сустава	Количество ГК, мл
Крупные	Коленные Голеностопные Плечевые	1,0
Средние	Локтевые Лучезапястные	0,5
Мелкие	Межфаланговые Плюснефаланговые	0,1-0,5

Из осложнений внутрисуставных инъекций препаратов наиболее опасно развитие гнойного артрита и инфицирование мягких тканей сустава, что при соблюдении соответствующих правил асептики и антисептики встречается крайне редко. В отдельных клинических наблюдениях показана возможность развития "стероидной артропатии" (по типу сустава Шарко) или остеонекроза. Это может быть следствием катаболического действия ГК или анальгетического эффекта внутрисуставных инъекций, позволяющего больным увеличивать нагрузку на суставы (особенно нагрузочные) и тем самым способствовать прогрессированию суставной деструкции вплоть до остеонекроза. Однако эти нарушения встречаются крайне редко и преимущественно связаны со слишком частыми (чаще одного раза в месяц) внутрисуставными инъекциями или введением очень большого количества ГК. Иногда наблюдается так называемое "постинъекционное обострение", проявляющееся нарастанием местного воспаления через несколько часов после внутрисуставного введения ГК. Усиление местного воспаления может быть обусловлено раздражающим действием кристаллов суспензии или консервантов, входящих в состав ГК. Практически у всех больных наблюдается всасывание ГК из полости сустава в системный кровоток. Клинически это может проявляться уменьшением признаков воспаления суставов, в которые не вводились ГК. Очень редко наблюдаются и другие системные эффекты, такие как эозинофилия, лимфопения и др. Локальное введение ГК (как и системное) приводит к угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Степень угнетения зависит от количества суставов, в которые вводились ГК. У больных сахарным диабетом может наблюдаться кратковременное повышение концентрации глюкозы. Реакции на введение ГК (особенно триамцинолона) могут проявляться выраженной эритемой лица, ощущением жара, потливостью, реже — головной болью. Имеются данные о том, что после инъекций ГК снижается прочность сухожилий на растяжение. В связи с риском разрывов вводить ГК в область воспаленных сухожилий, особенно спортсменам, не рекомендуется. Возможна атрофия мягких тканей, особенно при введении ГК в мелкие суставы (межфаланговые или пястно-фаланговые). Описано образование кальцинатов и экхимозов вокруг зон атрофии и в месте перфорации тканей иглой. Абсолютные противопоказания к внутрисуставному введению ГК и цитостатиков: гнойный артрит, туберкулез сустава, сепсис, гнойно-воспалительный процесс вблизи места пункции, остеомиелит прилегающей кости, внутрисуставные переломы. Относительные противопоказания: анкилоз сустава, склероз капсулы без явных признаков синовита, резко выраженный остеопороз.

 

Болезнь - модифицирующие препараты

 

К категории “базисных препаратов” относятся препараты, обладающие способностью за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию иммунитета, замедлять темпы суставной деструкции. Ранее считалось, что лечение РА должно начинаться с "монотерапии" НПВП, а назначение "базисных" противоревматических препаратов следует зарезервировать за пациентами, "не отвечающими" на эти препараты. Это положение основывалось главным образом на представлении о том, что PA "доброкачественное" заболевание, а лечение НПВП более безопасно, чем "базисными" противоревматическими препаратами, токсичность которых превосходит "пользу" от их назначения. В последние годы стало особенно очевидным, что наибольшая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА (впервые 6-12 месяцев), а назначение базисной терапии в дебюте болезни чаще приводит к ремиссии РА. Поэтому, современным стандартом лечения РА является моно (или комбинированная) терапия базисными противовоспалительными препаратами в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни (желательно в течение первых 3 месяцев). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза РА (высокие титры РФ, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений). Хотя этот подход действительно позволил улучшить непосредственный (купирование симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, результаты лечения РА в реальной клинической практике не столь оптимистичны. Во-первых, во многих случаях базисные препараты недостаточно эффективно замедляют прогрессирование деструктивного процесса в суставах, во-вторых, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.

Можно сформулировать следующие основные принципы использования базисных препаратов в терапии РА:

ü эти средства должны назначаться сразу же после установления достоверного диагноза

ü лечение следует начинать с наиболее эффективных базисных препаратов

Типичной ошибкой в терапии РА может считаться начало лечения с наиболее слабых (хотя и наиболее хорошо переносимых) базисных препаратов - чаще всего с делагила или плаквенила. В большинстве случаев, за исключением самых легких вариантов болезни, это приводит к потере времени и облегчает раннее развитие деструктивных изменений суставов. Использование малоэффективных базисных препаратов на ранних стадиях РА очень часто являются причиной того, что действительно эффективные препараты назначаются с опозданием на несколько лет.

ü длительность лечения базисными препаратами не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии, их применение при развитии клинического улучшения целесообразно проводить в течение неопределенно длительного времени (возможно снижение дозы)

Принцип курсового лечения (типа рекомендаций ограничится назначением 1 г "чистого золота" и т.п.) совершенно не оправдан, т.к. после отмены базисного препарата даже на фоне полной ремиссии через некоторый период времени практически всегда развивается обострение. При этом повторное назначение того же базисного средства дает обычно не столь заметные результаты, как предыдущие.

ü отсутствие лечебного эффекта конкретного препарата (при условии его достаточно длительного назначения) побуждает заменить его другим базисным средством.

ü отсутствие лечебного эффекта базисной монотерапии позволяет рассмотреть вопрос о комбинированном назначении базисных препаратов или об использовании биологических методов лечения.

ü динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения базисными препаратами осуществляет врач-ревматолог

Отдельной проблемой лечения базисными препаратами является их вторичная неэффективность, т.е. развитие обострения заболевания после периода отчетливого улучшения и даже клинической ремиссии, несмотря на продолжающееся назначение того же базисного препарата. Причина этого феномена неясна. Возможно, что в его основе лежат случайные мутации иммунокомпетентных клеток, приводящие в конечном итоге к накоплению клеток, не чувствительных к данному базисному средству, но сохраняющих свойства развивать аутоиммунные реакции против собственных тканей.

Ниже будут рассмотрены конкретные представители базисных препаратов.

Метотрексат

Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат, первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние 10-15 лет метотрексат стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения РА.

Метотрексат относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты. Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата.

Механизм действия метотрексата реализуется через фолатзависимые механизмы, и связан с блокадой ферментов, участвующих в обмене фолиевой кислоты. Причем подавление активности дегидрофолатредуктазы, приводящее к истинному иммунодепрессивному эффекту, выявляется при применении только высоких доз метотрексата, чаще применяемых в онкологии и гематологии. Низкие дозы метотрексата, применяемые в терапии РА, оказывают клинический эффект не связанный с прямым антипролиферативным действием препарата, а с высвобождением адениозина, обладающего противовоспалительной активностью. При применении низкодозовой терапии метотрексатом у больных РА отмечено подавление спонтанного синтеза IgM и IgM-РФ, снижение уровня сывороточных Ig основных классов, что совпадало с положительным клиническим эффектом. Выявлено подавление функциональной активности лимфоидных клеток уже через 48 часов после приема метотрексата, при практически неизменных количественных показателей T- B-лимфоцитов и Т-субпопуляций. Установлена также взаимосвязь клинического эффекта при терапии метотрексатом и снижении концентрации острофазовых белков крови.

Противовоспалительные эффекты метотрексата могут реализовываться через угнетение синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) и снижение их биологической активности, с подавлением образования супероксидных радикалов, а также через подавления продукции протеолитических ферментов, и снижение активности фосфолипазы А2. Одной из особенностей фармакокинетики метотрексата является его способность накапливаться в воспаленной синовиальной оболочке, что помогает объяснить его эффективность при РА.

Другой точкой приложения метотрексата является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro метотрексат стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия метотрексата связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Метотрексат назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием вызывает развитие острых и хронических токсических реакций. Начальная доза метотрексата в большинстве случаев составляет 7,5 мг/неделю, а у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/минуту) - 5 мг в неделю. У пациентов с избыточным весом (более 90 кг) при нормальной функции почек начальная доза может составлять 10 мг в неделю. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз метотрексата внутрь рекомендуется назначать его дробно по 2,5 мг, с 12 часовым интервалом, в утренние и вечерние часы, в 3 приема, 2 дня в неделю. Эффект оценивается через 6-8 недель, и при его отсутствии в условиях хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность метотрексата имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Нарастание эффективности от применения доз выше 25-30 мг в неделю не доказано.

Парентеральное введение метотрексата используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема (отсутствие эффекта при пероральном приеме метотрексата может быть связано с низкой абсорбцией в желудочно-кишечном тракте) или при развитии токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. При парентеральном применении метотрексата (внутримышечно, подкожно, внутривенно капельно) вся недельная доза препарата вводится однократно.

Улучшение клинических показателей при пероральном приеме метотрексата наступает на 4-8 неделе лечения и достигает максимума к 3-6 месяцу.Эффективность метотрексата в дозе 10-25 мг/неделю при РА в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами подтверждена во многих контролируемых исследованиях и колеблется по данным различных авторов от 60 до 80%. Тем не менее, частота ремиссии на фоне постоянного приема метотрексата не превышает 5-15%. Кроме того, клиническое улучшение, развившееся при лечении метотрексатом имеет четкую зависимость от дозы и быстро исчезает после отмены препарата. Имеются данные о том, что более 50% пациентов РА могут принимать метотрексат более 3-х лет, что существенно длительнее, чем прием других “базисных” препаратов, и прекращение лечения чаще связано с развитием побочных действий, чем с неэффективностью препарата. Отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения у 10-32,6% больных.

Несмотря на то, что побочные эффекты отмечаются у 22-30% больных, получающих низкие дозы метотрексата, соотношение эффективность/токсичность метотрексата существенно лучше, чем других базисных средств. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения метотрексатом приближается к таковой и, даже порой ниже, чем при приеме некоторых НПВП.

Побочные эффекты развивающиеся на фоне лечения метотрексатом могут быть условно разделены на 3 основные категории:

1) эффекты связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой кислоты;

2) идиосинкразические или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения;

3) реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Наиболее частыми побочными эффектами являются диспептические расстройства (30,1%), повышение содержания печеночных ферментов (16,1%), аллергические проявления (12,9%), и нарушения со стороны периферической крови (31,2%). Нефропатии (11,8%), обострение очагов хронической инфекции (9,7%), язвенный стоматит (6%) возникают реже. Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко, не более чем в 1,4% случаев, что связано с низким накоплением метотрексата в костномозговых клетках. Одним из наиболее тяжелых, хотя и редких осложнений является поражение легких, которое наблюдается у 1-8% больных. В целом частота отмены метотрексата из-за побочных эффектов составляет 12-15%.

Динамическое наблюдение за побочными эффектами метотрексата включает регулярный контроль лабораторных показателей: общий анализ крови с тромбоцитами, АСТ, АЛТ (каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждый месяц), мочевина, креатинин (каждые 6-12 месяцев), рентгенография грудной клетки (повторить при появлении кашля и одышки).

Для уменьшения выраженности побочных эффектов метотрексата рекомендуется:

ü избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и, по возможности, диклофенака натрия) и использовать НПВП короткого действия

ü в день приема метотрексата заменять НПВП на ГК в низких дозах

ü принимать метотрексат в вечернее время

ü уменьшить дозу НПВП до и/или после приема метотрексата

ü перейти на парентеральное введение метотрексата

ü принимать фолиевую кислоту не менее 1 мг/сутки (5-10 мг/неделю) через 24 часа после приема метотрексата вплоть до следующего приема

ü назначить противорвотные средства

ü исключить прием алкоголя и веществ или пищевых продуктов, содержащих кофеин.

Противопоказаниями к назначению метотрексата являются: заболевания печени, инфекции, тяжелое поражение легких, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/минуту), панцитопения, злокачественные новообразования, беременность, лактация.

Оценка влияния метотрексата на темпы рентгенологического прогрессирования при РА до сих пор окончательно не определена. Мета-анализ опубликованных результатов не позволил четко установить преимущества метотрексата перед другими базисными препаратами в отношении влияния на прогрессирование эрозивного процесса, выявляемое при рентгенологическом исследовании. Однако есть результаты, охватывающие несколько контролируемых исследований, что длительный прием метотрексата (до 90 мес.) позволяет замедлять темпы рентгенологического прогрессирования у больных РА на фоне развития клинической ремиссии.

Развитие резистентности к метотрексату представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. О возможности формирования резистентности к низким дозам метотрексата могут свидетельствовать данные клинических исследований о возможности обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз метотрексата и о необходимости постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к метотрексату может быть связана с нарушением транспорта метотрексата в клетку, ослаблением полиглютаминирования, нарушением связывания препарата с дегидрофолатредуктазой, или усилением разрушения полиглютаминированных метаболитов метотрексата.

Сульфасалазин

Сульфасалазин был впервые применен с определенным успехом для лечения РА в 1942 г., но уже через 6 лет получил отрицательную оценку и надолго вышел из употребления. Возможно, что отказ от него отчасти был вызван ожиданием быстрого эффекта, тогда как эти препараты в действительности относятся к длительно действующим антиревматоидным средствам с характерным для них медленным и постепенным развитием улучшения. В 1970-х годах вновь возник интерес к сульфасалазину, и были продемонстрированы его базисные свойства в терапии РА как в открытых, так и - позднее - в двойных слепых исследованиях.

Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, салазопиридазин - аминосалициловой кислоты и сульфаметоксипиридазина. Не существует единого мнения о характере воздействия сульфасалазина на иммунную систему и о значении этого воздействия на развитие лечебного эффекта. Есть не вполне бесспорные данные о его тормозящем влиянии на обмен фолиевой кислоты (в частности, уменьшение ее всасывания). В исследованиях in vitro он тормозил пролиферацию синовиальных клеток и продукцию интерлейкинов 1 и 6 стимулированными фибробластами. Указывалось также, что сульфасалазин способен связываться с аденозиновыми рецепторами и тем самым оказывать антивоспалительное действие. Истинный механизм лечебного действия сульфасалазина при РА остается неизвестным.

Препарат рассчитан на длительный прием, основной лечебной дозой считается 2 г в день. Обычно терапия начинается с назначения 0,5 г (т.е. одной таблетки) в день в течение недели для оценки переносимости; затем суточная доза увеличивается на 0,5 г в неделю, пока не достигнет 2 г/день. Эта доза принимается в течение нескольких месяцев. В случае развития стабильного клинико-лабораторного улучшения на фоне приема конкретной дозы (обычно 2 или 1,5 г в день) - эта доза может быть уменьшена с тем, чтобы в последующем оценить ее реальный эффект.

Сульфасалазин уменьшает клинические проявления суставного синдрома и позволяет у части пациентов уменьшить дозу НПВП, а у отдельных больных - также дозу преднизолона. Развитие ремиссии РА на фоне приема сульфасалазина являлось редкостью. Не отмечалось зависимости между положительной динамикой показателей воспалительной активности РА и рентгенологическим прогрессированием.

Переносимость сульфасалазина вполне удовлетворительная, что облегчает длительное лечение в амбулаторных условиях. К побочным эффектам чаще всего относятся тошнота, боли в животе, головная боль, головокружение, кожные аллергические сыпи, уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов, реже - понос, повышение уровня трансаминаз, стоматит, развитие цианотично-сероватой окраски кожных покровов, что связывалось с образованием сульфогемоглобина (без нарушения связывания кислорода). Очень редко наблюдались агранулоцитоз, мегалобластическая анемия, тяжелые поражения кожи типа синдромов Стивенса-Джонсона и Лайела, фиброзирующий альвеолит. Большинство побочных эффектов развивается в первые 3 месяца лечения. Поэтому общий анализ крови рекомендуется делать через каждые 2 недели до достижения стабильной дозы, затем каждые 6 недель. Печеночные ферменты (АСТ, АЛТ) – каждые 6 недель, мочевину, креатинин – каждые 3 месяца. АНФ – при подозрении на развитие лекарственной волчанки.

Противопоказаниями к назначению сульфасалазина являются непереносимость сульфаниламидных препаратов и признаки нарушения функции печени и почек.

Лефлуномид

К числу новых перспективных БПВП, несомненно, относится лефлуномид. Этот препарат фактически является единственным «химическим» БПВП, внедренным в ревматологическую практику за последние 25 лет, эффективность и безопасность которого при РА вполне соответствует современным критериям «медицины, основанной на доказательствах». По химической структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола и является «пролекарством», которое в желудочно-кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит малононитриламид (А77 1726).

Основной механизм действия лефлуномида - ингибиция de novo синтеза пиримидиновых нуклеотидов (уридин монофосфата - УМФ) в поздней (Gi) фазе клеточного цикла, который наиболее выражен в активированных Т-лимфоцитах, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА. Ингибиция синтеза пиримидиновых нуклеотидов связан с тем, что А77 1726 подавляет активность основного фермента, регулирующего синтез пиримидинов - дигидрооротат дегидрогена-зы (ДГОДГ). Обсуждаются дополнительные механизмы действия лефлуномида: влияние на сигнальные молекулы, участвующие в активации лимфоцитов, ингибиция актива­ции факторов транскрипции (например, NF-кб), регулирующих синтез «провоспалительных» медиаторов и др.

Основное показание для назначения лефлуномида: недостаточная эффективность или плохая переносимость метотрексата.

Препарат назначают по 100 мг/сут в течение 3-х дней («насыщающая» доза), затем по 20 мг/сутки. Быстрый клинический эффект при использовании «насыщающей» дозы коррелирует с достижением «терапевтического порога» в течение более короткого времени, чем при назначении лефлуномида в дозе 20 мг/сут. В то же время при использовании этого режима дозирования существенно нарастает риск прерывания лечения из-за развития побочных эффектов и требуется тщательный мониторинг побочных реакций. Кроме того, «насыщающая» доза потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Поэтому в настоящее время большинство ревматологов предпочитают не использовать «насыщающую» дозу и начинать лечение лефлуномидом с 20 мг/сутки (или даже с 10 мг/сутки), а более медленное нарастание клинического эффекта компенсировать интенсификацией сопутствующей терапии, например, путем кратковременного назначения низких доз ГК.

Клинический эффект на фоне лечения лефлуномидом (даже при использовании «насыщающей» дозы) нарастает постепенно и нередко достигает максимума только к 4-6 месяцу. Отсутствие тенденции к улучшению в течение первых 3-4 месяцев после начала лечения свидетельствует о неэффективности монотерапии лефлуномидом и является основанием для выбора альтернативного метода терапии, например, комбинированной терапии с метотрексатом или другими БПВП.

В процессе терапии лефлуномидом возможны следующие побочные действия: тошнота, боли в животе, диарея (1-10%), нарушение функции печени (1-10%), алопеция (1-10%), кожная сыпь (1-10%), дестабилизация артериальной гипертензии (1-10%), цитопенический синдром (0,01-1%). Для снижения риска развития побочных эффектов в процессе лечения лефлуномидом необходимо проводить тщательный лабораторный мониторинг: общий анализ крови, печеночные ферменты, мочевина, креатинин, электролиты, контроль АД каждые 2 недели в течение первых 24 недель, затем каждые 8 недель.

Хинолиновые препараты

Хинолиновые препараты (более точное название – 4-аминохинолиновые препараты) включают хлорохин (делагил) и гидрохлорохин (плаквенил).

Хинолиновые препараты обладают иммунодепрессивным (угнетение функции макрофагов, снижение продукции ИЛ-1) и неспецифическим противовоспалительным. действием (торможение пролиферативной фазы хронического воспаления). Лечебный эффект хинолиновой терапии развивается очень медленно. Первые признаки улучшения появляются через 6-8 недель после начала лечения, а часто значительно позднее – через 3-5 месяцев. Иногда максимальный эффект достигается лишь через 6-10 месяцев непрерывной терапии.

Хлорохин выпускается в таблетках по 0,25 г, плаквенил – в таблетках по 0,2 г. Основные лечебные дозы для больных РА – 0,25 г (не более 4 мг/кг) делагила или 0,2-0,4 г (не более 6,5 мг/кг) плаквенила в день после еды. После достижения клинического эффекта можно применять меньшие дозы – например, 0,125 г делагила в день либо 0,25 г через день и т.п. В случаях длительного успешного приема этих препаратов (более 1 года) на фоне стабильного клинического улучшения можно делать перерывы в их назначении на 1-3 месяца (обычно летом).

В течение многих лет хинолиновые препараты считались препаратами выбора для лечения РА. В настоящее время, однако, очевидно, что среди базисных средств они являются наиболее слабыми, значительно уступая по эффективности другим БПВП и не замедляют рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов, хотя дают наименьшие побочные эффекты и наиболее удобны для применения в амбулаторных условиях. Поэтому их можно использовать в основном при наиболее легких вариантах болезни с ранней стадией и низкой активностью, отсутствием факторов риска неблагоприятного прогноза и для лечения предполагаемого (вероятного) РА.

Переносимость хинолиновых препаратов вполне хорошая. Наиболее частые побочные реакции при назначении терапевтических доз: гастралгии, тошнота и другие диспептические явления, кожные сыпи, зуд, реже головокружение, шум в ушах, головная боль, похудание, изменение цвета волос (депигментация), сероватая пигментация кожи, нарушение сна, мышечная слабость., лейкопения, тромбоцитопения. Перечисленные побочные эффекты проходят после отмены препарата или снижения дозы. Ниболее серьезными побочными эффектами являются редко встречающиеся глазные осложнения: отложения хлорохина в роговицу, нарушение аккомодации с возможным развитием диплопии и изменением сетчатки. С целю профилактики хинолиновой ретинопатии рекомендуется проводить офтальмологический контроль (исследование глазного дна, полей зрения) до назначения аминохинолинов и каждые 3 месяца в процессе лечения, в солнечную погоду вне зависимости от сезона носить защитные очки.

Переносимость плаквенила лучше, чем делагила, поэтому ему чаще отдают предпочтение в лечении РА. Больные, у которых делагил вызывает осложнения, могут длительное время принимать плаквенил без каких-либо побочных эффектов.

Относительными противопоказаниями к назначению аминохинолиновых препаратов считаются: неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия, заболевания сетчатки, поражения паренхимы печени, психозы и цитопения.

Препараты золота

Препараты золота для лечения РА были впервые применены J. Forestier в 1929 г. Они вызывают клиническое улучшение приблизительно у 70-80% больных. Не уступают по эффективности метотрексату, и даже превосходят его по частоте ремиссии (от 15% до 35%). Однако они более токсичны, чем большинство других БПВП. Поэтому в настоящее время считаются препаратами «второго ряда»: рекомендуется использовать только при неэффективности и противопоказаниях для назначения метотрексата, лефлуномида и сульфасалазина.

Механизм лечебного действия ауротерапии до сих пор окончательно не выяснен, несмотря на большое количество соответствующих исследований. Есть основания считать, что в процессе взаимодействия антиген-представляющих клеток (прежде всего макрофагов) и лимфоцитов соединения золота оказывают угнетающее влияние преимущественно на макрофаги, тормозя тем самым развитие последующих иммунных реакций. Одной из наиболее интересных концепций последних лет является представление о взаимодействии солей золота с антигенами гистосов-местимости 2 класса (прежде всего HLA-DR) на поверхности макрофагов. Эти антигены считаются ключевыми в развитии иммунных и аутоиммунных реакций. В соответствии с рассмотренной выше наиболее признанной современной гипотезой развития РА именно молекулы DR вступают в связь с иммунологически активными пептидами антигена, предварительно обработанного макрофагами, и затем «представляют» данные пептиды Т-лимфоцитам, обеспечивая тем самым начало и прогрессирование иммунного (в том числе аутоиммунного) процесса. Возможно, что при взаимодействии препаратов золота и молекул DR пространственная конфигурация последних меняется таким образом, что они не могут вступить в необходимую связь с антигенными пептидами и тем самым не могут представить их рецепторам Т-лимфоцитов. В результате развитие аутоиммунной реакции в целом тормозится. С другой стороны, в результате связывания препаратов золота с молекулами DR создаются условия для того, чтобы DR могли представить Т-лимфоцитам в качестве антигенов сами препараты золота с развитием на них аллергических реакций, которые, как хорошо известно, действительно весьма часты при ауротерапии.

Среди многочисленных лекарственных препаратов золота наибольшей известностью пользуются ауротиомалат натрия, т. е. натриевая соль ауротиояблочной кислоты (миокризин, тауредон) и единственный препарат золота для приема внутрь - ауранофин (триэтилфосфин золота). Тауредон выпускается в виде раствора для внутримышечных инъекций в ампулах по 10, 20 и 50 мг, ауранофин - в таблетках по 3 мг.

Лечение тауредоном начинают с пробных внутримышечных введений для оценки индивидуальной переносимости (10 мг в 1-ю неделю, во 2-ю - 20 мг, в 3-ю – 50 мг). После чего переходят на одно еженедельное введение полной дозы (50 мг) тауредона. При отсутствии побочных действий и развитии выраженного улучшения терапию препаратами золота следует проводить неопределенно долго. Первые признаки улучшения (уменьшение артралгий, припухлости суставов, ут