Эффективность комбинированной терапии при РА

Препараты	Симптомы	Функция	Рентген-прогрессирова-ние
Одномоментная
Метотрексат +сульфасалазин	+	+	-
Метотрексат +гидроксихлорохин	+	+	-
Метотрексат +сульфасалазин +гидроксихлорохин	+	+	-
Метотрексат +лефлуномид	+	+	+
Метотрексат +инфликсимаб	+	+	+
Метотрексат +азатиоприн	+	+/-	-
Последовательная
Циклоспорин А +гидроксихлорохин	+	+	-
Циклоспорин А +метотрексат	+	+	-
Метотрексат +сульфасалазин	+	+	-
Метотрексат +гидроксихлорохин	+	+	-
Метотрексат +сульфасалазин +гидроксихлорохин	+	+	+

 

К настоящему времени проведено клиническое изучение ряда различных комбинаций базисных препаратов в терапии РА. Однако, данные клинических испытаний комбинированной терапии метотрексата с другими базисными противоревматическими препаратами, нередко отличаются от прогнозируемых. В таблице 16 приведены данные по применению некоторых основных базисных препаратов в сочетании с метотрексатом. Как видно из представленной таблицы, имеет место различная эффективность базисных препаратов при РА в комбинированной терапии. Некоторые из изученных комбинаций, вопреки ожиданиям, оказались полностью неэффективными. И более перспективным направлением лечения РА представляется комбинированная терапия метотрексатом и лефлуномидом, метотрексатом и биологическими препаратами (инфликсимаб и др.). Интерес представляют данные J.O’Dell и соавторов, которые провели 2-х летнее двойное слепое контролируемое исследование эффективности комбинированной терапии метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином, по сравнению с монотерапией метотрексатом или комбинированной терапией сульфасалазином и гидроксихлорохином. Установлено, что 50% улучшение по критериям ACR отмечено у 77% больных получавших комбинированную терапию тремя препаратами, что было достоверно выше, чем в группе леченных только метотрексатом (33%) и получавших сульфасалазин и гидроксихлорохин (40%). Токсические реакции, потребовавшие отмены препарата, имели место у 7 больных, леченных метотрексатом, и у 3 больных в каждой группе, получавших комбинированную терапию.

Большой интерес представляют предварительные результаты, касающиеся комбинированного лечения лефлуномидом и метотрексатом. Это связано с тем, что препарты обладают принципиально разными молекулярными механизмами фармакологической активности. По данным открытого исследования, в которое вошли 30 пациентов с сохраняющим активность РА, несмотря на лечение метотрексатом в дозе 15 мг/неделю и выше, добавление лефлуномида в дозе 10 мг/сутки привело к уменьшению числа болезненных (на 63%) и припухших (на 34%) суставов. Среди 26 пациентов, закончивших 26 недельный этап комбинированной терапии, у 54% отмечено 20% улучшение по критериям ACR. Транзиторное увеличение печеночных ферментов имело место у 60% больных, самыми частыми побочными эффектами были диарея, тошнота. В другом 12- месячном открытом контролируемом исследовании, посвященном оценке эффективности комбинированной терапии лефлуномидом и метотрексатом у 60 больных достоверным РА, у которых в течение 6 месяцев сохранялась активность, несмотря на лечение метотрексатом в дозе более 15 мг/неделю отмечено, что добавление лефлуномида приводит к клиническому улучшению у большинства больных, плохо отвечающих на монотерапию метотрексатом. О наличии клинической эффективности комбинированной терапии лефлуномидом и метотрексатом у больных, ранее резистентных к монотерапии метотрексатом, подтвердили и исследования J.M. Kremer и соавторов. Через 24 недели комбинированной терапии 46,2% больных имели улучшение более 20% и 26,2% - более 50% по критериям ACR. Тогда как в группе монотерапии эти результаты составили 19,5% и 6% соответственно.

Убедительные результаты, свидетельствующие о высокой эффективности длительной комбинированной терапии инфликсимаба и метотрексата, были получены в процессе международного, многоцентрового плацебо – контролируемого исследования АTTRACT (Anti-TNF-a Trial in Rheumatoid Arthritis with concominant Therapy). В исследование было включено 428 больных с активным РА, 86 из которых получали инфликсимаб в дозе 3 мг/кг и 87 – 10 мг/кг, а остальные – получали монотерапию метотрексатом и инфузии плацебо. Длительность исследования составила 54 недели. До включения в исследование в течение 6 месяцев все пациенты находились на стабильной дозе метотрексата (в среднем 15 мг/ неделю). Было установлено, что положительная динамика стандартных клинических проявлений на фоне введения первой дозы инфликсимаба развивается очень быстро, в течение первых 2-х недель (р<0,001 по сравнению с плацебо). Через 2 недели улучшение клинико-лабораторных параметров на 20% по критериям ACR 20 было отмечено более чем у половины больных, а через 6 недель – почти у 90%. Через 30 недель положительный эффект по критериям ACR >20% отмечался у 50% пациентов, получавших 3 мг/кг, у 52% – 10 мг/кг препарата и лишь у 20% в группе плацебо (р<0,001). Через 54 недели число пациентов с улучшением по критериям ACR 20 составило 42% (3 мг/кг) и 59% (10 мг/кг), а в группе плацебо – 17% (р<0,001). К концу исследования было отмечено положительное влияние лечения на качество жизни пациентов (по опросникам состояния здоровья HAQ и SF-36) по сравнению с плацебо (p<0,001). Следует особо подчеркнуть, что улучшение функционального состояния было достигнуто у пациентов, страдающих тяжелым резистентным к другой базисной терапии РА (не менее 3 препаратами) в среднем на протяжении 8 лет. Анализ рентгенологической динамики в конце исследования показал, что проводимая терапия замедляла прогрессирование суставной деструкции у большинства пациентов РА независимо от динамики клинических показателей. Усредненные изменения модифицированного индекса Шарпа у пациентов, получавших инфликсимаб в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг, составили соответственно 1,2 и 0,4, а в группе плацебо 7,0. Улучшение показателей модифицированного индекса Шарпа достоверно чаще отмечалось у пациентов, получавших инфликсимаб дозе 3 мг/кг (45%) и 10 мг/кг (39%), чем плацебо (14%) (p<0,001).

Опубликованные результаты комбинированной терапии метотрексатом с антагонистом ИЛ-1 рецептора (Anakinra) свидетельствуют о том, что комбинация данных препаратов позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии стандартными базисными препаратами.

Получены обнадеживающие результаты, свидетельствующие об эффективности комбинированной терапии метотрексатом в сочетании с антагонистом ИЛ-1 рецептора Etanercept у больных РА, ранее не отвечавших на монотерапию метотрексатом.

Учитывая то, что литературные данные указывают на достаточно высокую эффективность проспидина в качестве монотерапии при лечении РА, а метотрексат считается «золотым стандартом» фармакотерапии этого заболевания, для повышения эффективности лечения РА нами была предложена новая комбинация двух базисных препаратов– проспидина и метотрексата. При создании этой комбинации мы исходили из основных принципов комбинированной терапии: каждый из препаратов обладает самостоятельным клиническим эффектом при РА, препараты имеют разные механизмы действия и различный спектр побочных действий. Комбинированную терапию проспидином и метотрексатом рекомендуется начинать в условиях стационара после предварительного дообследования и определения индивидуальной чувствительности к проспидину путем введения пробной дозы 50 мг, растворенной в 2,5 мл физиологического раствора, внутримышечно. При хорошей переносимости проспидина, его назначают в дозе 200-300 мг в сутки внутривенно капельно медленно (в течение 40 минут) на 200 мл. 5% раствора глюкозы 1 раз в неделю. Выбор дозы проспидина зависит от степени активности заболевания (при II степени активности назначается 200 мг/сутки 1 раз в неделю, при III степени активности назначается 300 мг в сутки 1 раз в неделю). На 3-и сутки после введения проспидина назначается метотрексат в дозе 10 мг в сутки внутримышечно 1 раз в неделю. Всего на стационарном этапе проводят 4-5 таких комбинированных введений. Методика поддерживающей терапии выбирается индивидуально и зависит от результатов стационарного этапа лечения. На амбулаторно-поликлиническом этапе проспидин вводят в дозе 100-200 мг в неделю внутримышечно (предварительно растворив в 2-4 мл изотонического раствора хлорида натрия), метотрексат назначается в дозе 10 мг в неделю внутримышечно. При появлении признаков нарастания активности заболевания дозу проспидина увеличивают до 200-300 мг в неделю, а доза метотрексата остается прежней 10 мг в неделю. При условии хорошего эффекта от проводимой терапии и минимальной активности болезни проспидин рекомендуется вводить в дозе 100 мг внутримышечно, увеличивая интервал между инъекциями до 2 недель, доза и режим введения метотрексата не изменяются. Лабораторными методами контроля за возможными побочными действиями комбинированной терапии проспидином и метотрексатом являются: общий анализ крови с тромбоцитами, определение уровня билирубина и печеночных ферментов АЛТ, АСТ, определение уровня мочевины, креатинина сыворотки крови, общий анализ мочи. Показаниями к комбинированной терапии проспидином и метотрексатом являются: достоверный ревматоидный артрит, II- III степени активности, наличие экстраартикулярных проявлений, стероидозависимость, резистентность к другим видам базисной терапии или ее непереносимость. Противопоказаниями: индивидуальная непереносимость препаратов, нарушение функции почек, печени, беременность, период лактации, тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов с функциональной недостаточностью, сахарный диабет, цереброваскулярная недостаточность, инфекционные заболевания.

В таблице 17 представлены рекомендации по выбору терапии ревматоидного артрита в зависимости от активности (вариантов) болезни.

Таблица 17

Рекомендации по выбору терапии РА в зависимости от

Активности болезни

Низкая активность(легкий) DAS<2,4 Клинико-лабораторная характеристика: ü артралгии ü припухлость/болезненность менее 5 суставов ü отсутствие внесуставных проявлений ü отсутствие или низкие титры РФ ü отсутствие анти-ЦЦП ü нормальный или умеренно повышенный уровень СОЭ и СРБ ü отсутствие эрозий в мелких суставах кистей и стоп	· Стандартные НПВП (при отсутствии факторов риска НПВП-индуцированной гастропатии) · Ингибиторы ЦОГ-2 (при наличии факторов риска) · Гидроксихлорохин или сульфасалазин (при более выраженных признаках активности) · Внутрисуставное введение ГК (при необходимости)
Умеренная активность (умеренно тяжелый) DAS 2,4-3,7 Клинико-лабораторная характеристика: ü артрит 6-20 суставов ü отсутствие внесуставных проявлений ü умеренные титры РФ ü умеренное увеличение СОЭ и СРБ ü остеопения, умеренное сужение суставных щелей и небольшие единичные эрозии в мелких суставах кистей и стоп	· НПВП в полных противовоспалительных дозах · Метотрексат · Лефлуномид (при противопоказаниях к применению метотрексата) · Гидроксихлорохин+сульфасалазин При неэффективности: · заменить НПВП · внутрисуставное введение ГК · системное назначение ГК
Высокая активность (тяжелый) DAS>3,7 Клинико-лабораторная характеристика: ü артрит более 20 суставов ü быстрое нарушение функции суставов ü стойкое увеличение СОЭ и СРБ ü высокие титры РФ ü внесуставные проявления	· НПВП · Метотрексат · Комбинированная терапия: метотрексат+сульфасалазин+ гидроксихлорохин, метотрексат+циклоспорин А, метотрексат+инфликсимаб