Прогрессирования диабетических микроангиопатий

Развитию диабетических микроангиопатий способствуют: (1) усиленная гибель эндотелиоцитов кровеносных сосудов, главным образом, артерий, в результате апоптоза и (2) нарушения неоангиогенеза.

Увеличение содержания глюкозы в эндотелиоцитах, а также развитие в них «окислительного стресса» способствуют активации внутреннего пути, запускающего апоптоз этих клеток. В результате этого, во-первых, происходит «денудация» внутренней оболочки кровеносных сосудов, во-вторых, увеличивается количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов, и, в-третьих, возрастает образование микрочастиц, участвующих в процессах тромбообразования, воспаления и способствующих развитию аутоиммунных реакций. Эти события способствуют развитию воспаления в сосудистой стенке и создают условия для развития тромбоза.

Нарушения неоангиогенеза играют не меньшую роль в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета как 1-го, так и 2-го типов. Неоангиогенез представляет собой процесс формирования новых сосудов микроциркуляторного русла. Стимуляторами неоангиогенеза являются многочисленные факторы, прежде всего, повреждение сосудов, ишемия, факторы роста, цитокины. При ишемии и связанной с ней гипоксии в эндотелиоцитах повышается активность фактора транскрипции HIF-1 (H ypoxia I nducible F actor, англ. – «фактор, индцуцируемый гипоксией»). Перемещаясь в ядро, этот фактор активирует целый ряд генов, продукты которых участвуют в механизмах формирования новых кровеносных сосудов микроциркуляторного русла. В итоге из костного мозга стимулируется высвобождение стволовых клеток-предшественниц эндотелиоцитов. Эти клетки поступают в кровоток, затем из «осевого потока» перемещаются к эндотелию, начинают перекатываться по поверхности эндотелиоцитов кровеносных сосудов с последующей их плотной адгезией и трансмиграцией через сосудистую стенку. Затем клетки-предшественницы эндотелиоцитов начинают образовывать внутренний «каркас» кровеносного сосуда.

У пациентов с сахарным диабетом снижено количество стволовых клеток-предшественниц эндотелиоцитов в костном мозге, а также нарушена их функциональная активность. Это означает, что при появлении стимулов для неоангиогенеза, например, в очаге ишемии, из-за нарушений процессов высвобождения клеток-предшественниц эндотелиоцитов из костного мозга и снижения их способности к пролиферации, миграции и адгезии формирование новых кровеносных сосудов нарушается. Кроме того, при сахарном диабете уменьшается продолжительность жизни стволовых клеток-предшественниц эндотелиоцитов. Механизмы таких нарушений продолжают активно изучаться, но уже установлено, что важнейшая роль в формировании этих расстройств принадлежит гипергликемии и «окислительному стрессу». Так, в этих условиях нарушается активность редокс-чувствительного фактора транскрипции HIF-1, а также уменьшается образование оксида азота и снижается его биодоступность. В итоге изменяется функционирование внутриклеточных сигнальных путей в стволовых клетках-предшественницах эндотелиоцитов с последующей усиленной их гибелью или нарушением их фенотипических свойств. Указанные изменения приводят к тому, что в органах и тканях, клетки которых получают недостаточное количество кислорода, нарушаются процессы неоангиогенеза, что способствует усилению повреждения клеток этих органов.

Патофизиологическая характеристика диабетической ретинопатии

Ретинопатия (поражение сосудов сетчатки) встречается не менее чем у 95% пациентов старше 25 лет, страдающих СД1, и более чем у 60% пациентов с СД2. В развитии диабетической ретинопатии выделяют две стадии:

1. Непролиферативную.
2. Пролиферативную.

Непролиферативная ретинопатия характеризуется образованием микроаневризматических расширений сосудов сетчатки. В результате апоптоза и некроза усиленно погибают перициты – клетки наружной оболочки кровеносных сосудов. Увеличивается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, и липиды могут откладываться вокруг сосудов в виде колец. Развивается отек желтого пятна, приводящий к нарушениям зрения. Впоследствии происходит постепенная окклюзия капилляров и терминальных артериол сетчатки; появляются микроинфаркты сетчатки и кровоизлияния в сетчатку; при этом вены сетчатки расширены. При пролиферативной ретинопатии нарушения кровоснабжения сетчатки приводит к усилению образования клетками факторов роста, способствующих неоангиогенезу. Однако эти процессы также нарушены, и вновь образующиеся сосуды неполноценны, их сосудистая стенка ломкая, а ее проницаемость – повышена. Кровоизлияния в стекловидное тело или отслойка сетчатки могут привести к слепоте.

 

Диабетическая нефропатия

Это осложнение чаще встречается у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1-го типа. Отличительной чертой этого осложнения является повреждение и нарушение функций почечных клубочков. Морфологически диабетическая нефропатия чаще всего характеризуется развитием диффузного гломерулосклероза: утолщением базальной мембраны капилляров клубочков почек с последующей облитерацией их просвета; склерозированием афферентных и эфферентных артерий почечных клубочков; увеличением количества и размеров мезангиальных клеток. Однако следует отметить, что у половины пациентов гломерулосклероз носит не диффузный, а нодулярный характер. При морфологическом исследовании микропрепарата почек при этом выявляются узелки Киммельстиля-Вильсона, которые принято считать патогномоничным признаком диабетической нефропатии. Последовательность событий при развитии диабетической нефропатии представлена на рис. 16.

Контринсулярные гормоны, а также, возможно, гипергликемия вызывают расширение артерий клубочков почек с развитием гиперфильтрации. В результате этого возникает вначале незначительное повреждение почечного фильтра, что сопровождается развитием микроальбуминурии. Альбумины попадают в крайне низких концентрациях не только в мочу, но и в интерстиций, вызывая развитие в нем воспаления. При воспалении увеличивается инфильтрация интерстиция лейкоцитами, активируются мезангиальные клетки, и процесс повреждения почечных клубочков продолжается. Вначале увеличивается выраженность т.н. «селективной», т.е. избирательной протеинурии, когда теряются преимущественно отрицательно заряженные белки из-за уменьшения содержания в базальной мембране капилляров клубочков отрицательно заряженного гепаран-сульфата; затем протеинурия становится неселективной. Рутинное исследование мочи выявляет протеинурию в том случае, когда потери белка с мочой составляют уже приблизительно 300 мг/сут. При прогрессировании нефропатии протеинурия у пациентов, страдающих СД1, может превышать 4 г/сут. Следует отметить, что если у пациентов с СД имеется артериальная гипертензия, поражение почек развивается намного быстрее. При конечной стадии поражения почек развивается хроническая почечная недостаточность, что и в настоящее время нередко является одной из причин гибели пациентов, страдающих сахарным диабетом.

 

 

Рис. 16. Последовательность событий при развитии

Диабетической нефропатии

 

В последние годы пристальное внимание исследователей уделяется изучению т.н. микроальбуминурии. Отрицательный заряд альбуминов и относительно высокая их молекулярная масса не позволяют этим белкам попадать в мочу в значительных количествах. При использовании высокочувствительных методов исследования было установлено, что у здоровых индивидуумов суточная экскреция альбуминов с мочой не превышает 30 мг. Если же это количество составляет 30-300 мг/сут., говорят о микроальбуминурии. Микроальбуминурия может развиваться благодаря действию следующих механизмов:

(1) увеличению фильтрации альбуминов в почечных клубочках;

(2) снижению реабсорбции этих белков клетками проксимальных почечных канальцев;

(3) сочетанию (1) и (2).

Установлено, что у пациентов с СД1 и СД2, инсулинорезистентностью, ожирением, артериальной гипертензией, дислипопротеинемией, метаболическим синдромом микроальбуминурия является следствием потенциального обратимого поражения сосудов микроциркуляторного русла почек и при адекватном лечении может регрессировать. Вместе с тем, установлено, что при неблагоприятных условиях микроальбуминурия из транзиторной становится стойкой и сопровождается развитием воспаления в паренхиме почек и сосудистой стенке с увеличением скорости атерогенеза, снижением скорости клубочковой фильтрации и прогрессированием почечной недостаточности.