Классификация сахарного диабета

Классификация сахарного диабета

Рассмотрим классификацию сахарного диабета, базирующуюся на определении причин и механизмов, вызвавших заболевание.

1. Сахарный диабет 1-го типа. Он развивается вследствие разрушения β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы и абсолютной инсулиновой недостаточности. В зависимости от патогенетических механизмов разрушения β-клеток, сахарный диабет 1-го типа может быть:

А) аутоиммунным

Б) идиопатическим (причина и механизмы развития не установлены).

2. Сахарный диабет 2-го типа. Он характеризуется развитием инсулинорезистентности, т.е. «нечувствительности» рецепторов к действию инсулина при относительном его дефиците.

3. Другие специфические типы сахарного диабета развиваются при:

А) генетически-обусловленных нарушениях в β-клетках поджелудочной железы (вызванных мутациями различных генов в составе хромосом 12, 7, 20, 13, 17, 2; мутациями генов митохондриальной ДНК и другие мутациями);

Б) генетически-обусловленных дефектах, приводящих к нарушению механизмов действия инсулина (при некоторых формах инсулинорезистентности, лепрешаунизме, липоатрофическом диабете и др.);

В) заболеваниях, характеризующихся нарушениями экзокринной функции поджелудочной железы (панкреатитах, травмах, хирургических вмешательствах на поджелудочной железе, опухолях поджелудочной железы, муковисцидозе, гемохроматозе, фиброкалькулезной панкреатопатии и других формах патологии);

Г) заболеваниях эндокринной системы (акромегалии, болезни и синдроме Иценко-Кушинга, наличии глюкагономы, феохромоцитомы, соматостатиномы, альдостерономы, при гипертирозе и др., когда увеличивается образование и/или усиливается действие контринсулярных гормонов);

Д) приеме некоторых лекарственных препаратов (производных мочевины, никотиновой кислоты, глюкокортикостероидов, тироидных гормонов, диазоксида, тиазидных диуретиков, β-адреномиметиков, ɑ-интерферона и др.);

Е) перенесенных инфекционных заболеваниях (краснухе, цитомегаловирусной инфекции и др.);

Ж) наследственных формах патологии, ассоциирующихся с высоким риском развития сахарного диабета (синдромах Дауна, Клайнфельтера, Тернера, Вольфрама, при атаксии Фридрейха, хорее Гентингтона, синдроме Лауренса-Муна-Бидля, синдроме Прадера-Вилли, миотонической дистрофии, порфирии и др.);

З) редких формах аутоиммунных заболеваний;

И) при беременности – гестационный сахарный диабет. Этот вид диабета развивается у 3-8% беременных женщин в общей популяции, чаще во второй половине беременности, когда значительно возрастает концентрация хорионического соматомаммотропина, прогестерона и пролактина – гормонов, эффекты которых на углеводный обмен противоположны таковым инсулина. После родов проявления заболевания могут исчезнуть, но они могут вновь появиться при последующих беременностях, а примерно у половины женщин, перенесших гестационный сахарный диабет, в дальнейшем может развиться сахарный диабет 2-го типа.

Несмотря на все многообразие разновидностей сахарного диабета, чаще всего встречаются сахарный диабет 2-го типа и 1-го типа (рис. 1).

Рис. 1. Частота встречаемости разновидностей сахарного диабета

Сравнительная характеристика сахарного диабета

Го и 2-го типов

Характерные черты наиболее часто встречающихся типов сахарного диабета представлены в табл. 1.

 

Таблица 1

Сравнительная характеристика сахарного диабета 1-го и 2-го типов

Признаки	Сахарный диабет 1-го типа	Сахарный диабет 2-го типа
Возраст, в котором обычно впервые диагностируется заболевание	Детский, до 20 лет	Взрослый (вероятность увеличивается при ожирении у детей)
Заболеваемость (страны Европы и США)	0,2%	11%
Характер секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы	Абсолютный дефицит инсулина	Секреция инсулина может быть нормальной, сниженной или повышенной в зависимости от стадии заболевания
Наличие инсулинорезистентности	Менее характерно	Характерно, развивается рано
Масса тела, индекс массы тела (ИМТ, кг/м^2)	Возможно похудание	У 85% пациентов ИМТ>25, у 50%>30
Наличие аутоиммунного поражения β-клеток поджелудочной железы	Характерно, у 90% пациентов обнаруживаются антитела к компонентам островков Лангерганса	Не характерно
Внешние «триггеры» заболевания	Вирусные инфекции, диета (раннее введение в рацион коровьего молока, злаков)	Ожирение, низкая физическая активность, погрешности в диете
Степень конкордантности у однояйцевых близнецов	˂50%	>70%
Вероятность развития сахарного диабета у ребенка А) если болен один родитель Б) если больны оба родителя	2-5% 10%	15% 50%
Наличие локусов, ассоциирующихся с развитием заболевания	HLA II	Гетерогенные участки взаимодействующих генов
Характер течения заболевания	Тяжелый или среднетяжелый	Легкий или среднетяжелый
Развитие кетоацидоза	Характерно	Обычно не характерно
Подходы к лечению	Инсулинотерапия	Диета, физическая активность, пероральные сахароснижающие препараты, при необходимости - инсулинотерапия

Рассмотрим причины и механизмы развития сахарного диабета 1-го и 2-го типов подробнее.

Рис. 2. Общие представления о механизмах развития

Сахарного диабета 1-го типа

Роль генетической предрасположенности. Установлено, что СД1 в 40-50% случаев развивается у лиц, имеющих полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости человека (HLA-DR или HLA-DQ, и, особенно, DR3/4 – DQ2/8), кодирующих II класс молекул лейкоцитарных антигенов человека (HLA). Эти молекулы экспрессируются на поверхности специфических антигенпрезентирующих клеток, в т.ч. макрофагов. Молекулы II класса HLA способны образовывать комплекс с переработанными чужеродными или собственными антигенами, который распознается CD4+ Т-лимфоцитами и активирует их. Помимо этого, генетическая предрасположенность к развитию СД1 объясняется наличием мутаций или полиморфизмом определенных генов, нарушение активности которых сопровождается утратой совершенства механизмов, обеспечивающих иммунологическую толерантность. Итогом таких нарушений является присутствие в организме клона аутореактивных Т-лимфоцитов и/или дефицит, а также функциональная неполноценность регуляторных Т-лимфоцитов (Т-регуляторов). Таким образом, генетическая предрасположенность к развитию СД1 может создавать условия для:

· нарушений распознавания собственных или чужеродных антигенов,

· нарушений представления антигенов антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоцитам,

· наличия клонов аутореактивных лимфоцитов,

· уменьшения количества и/или нарушения функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов (Т-reg),

· сочетанного действия вышеперечисленных механизмов.

Роль экзогенных патогенных факторов. Вероятность развития у пациента СД1 зависит не только от генетической предрасположенности, но и от действия на его организм соответствующих факторов внешней среды. Так, еще при неблагоприятном протекании беременности у плода может уменьшаться количество β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы как проявление «адаптивного ответа плода» на действие неблагоприятных факторов. Также установлено, что вероятность развития СД1 возрастает у детей, родившихся путем кесарева сечения, а не через естественные родовые пути. Объяснением этому факту служат, во-первых, данные о испытываемой плодом стресс-реакции при оперативном родоразрешении с увеличением продукции контринсулярных гормонов и гипергликемией, стимулирующей секрецию инсулина с возможным «истощением» или повреждением β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, и, во-вторых, результаты исследований, показывающих нарушения состава микрофлоры кишечника такого ребенка с последующим нарушением функциональной активности Т-регуляторов. Необходимо также отметить, что развитие СД1, как и других аутоиммунных заболеваний, часто ассоциируется с соблюдением «избыточных» санитарно-гигиенических мероприятий, направленных на устранение контакта ребенка не только с патогенными, но и условно-патогенными микроорганизмами. В этих условиях нарушается функция Т-регуляторов, изменяется характер поляризации иммунного ответа и создаются условия для развития аутоиммунных реакций (т.н. «теория гигиены»).

Доказано, что СД1 может манифестировать после перенесенных вирусных инфекций. Имеются сведения о сезонном характере выявляемости СД1 (частота выявления этого заболевания выше в осенне-зимний период). Это можно объяснить следующим: во-первых, вирусные антигены могут иметь сходство с антигенами островков Лангерганса поджелудочной железы (например, белки коксаки-вируса имеют структурное сходство с декарбоксилазой глутаминовой кислоты β-клеток), т.е. присутствует «молекулярная мимикрия». В результате антигенпрезентирующие клетки начинают распознавать и вирусные, и собственные антигены. Во-вторых, при инфицировании вирусами, имеющими тропизм к клеткам поджелудочной железы, развивается их повреждение, а значит, и воспаление. Напомним, что вероятность развития аутоиммунных реакций в организме человека существенно возрастает при воспалении любой этиологии и любой локализации из-за нарушения в этих условиях клональной анергии, а также поликлональной активации лимфоцитов и экспозиции скрытых эпитопов на поверхности молекул собственных антигенов.

Иногда удается обнаружить связь между ранним введением в рацион ребенка коровьего молока и последующим развитием СД1. Это отчасти связано с тем, что сывороточные альбумины, содержащиеся в коровьем молоке, имеют структурное сходство с некоторыми антигенами β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. «Молекулярная мимикрия» способствует аутоиммунному повреждению этих клеток.

Доказано также, что раннее введение в прикорм ребенка продуктов, содержащих глютен, способствует повышению вероятности развития у него СД1. Глютен содержится в злаках, состоит из глютенина и глиадина. При нарушении переваривания глиадина в кишечнике развивается воспаление, являющееся важнейшим звеном патогенеза целиакии (глютеновой энтеропатии). Проницаемость кишечника значительно увеличивается, и в кровь всасывается не только глиадин, но и повышается выраженность бактериальной энтеральной транслокации с последующей эндотоксинемией. Установлено, что глиадин способен откладываться в островках Лангерганса поджелудочной железы и вызывать их аутоиммунное повреждение.

Установлено, что первые клинические проявления СД1 у пациентов чаще выявляются в «темные» месяцы года. Доказана связь недостатка в организме таких пациентов витамина D₃, нарушения представления антигенов лимфоцитам антигенпрезентирующими клетками, а также чрезмерной активации клеток иммунной системы, что свидетельствует о важной роли витамина D₃ в механизмах регуляции активности клеток иммунной системы.

 

1.4. Механизмы повреждения β-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 1-го типа

Стимуляция β-клеток поджелудочной железы различными патогенами способствует увеличению образования ими a-интерферона и экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC I). Т-лимфоциты CD8+ начинают взаимодействовать с β-клетками и повреждать их. СD8+ лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины и обладают прямой цитотоксической активностью. Из повреждающихся β-клеток поджелудочной железы высвобождаются антигены, которые распознаются антигенпрезентирующими клетками и по лимфатическим сосудам поступают в лимфатические узлы поджелудочной железы, «обучая» там «наивные» лимфоциты. Факторы окружающей среды, воздействующие на организм пациента с наследственной предрасположенностью к развитию СД1, создают условия для формирования «провоспалительного окружения» для клеток иммунной системы.

В этих условиях СD4+ лимфоциты распознают антигены β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, причем количество высвобождающихся антигенов из поврежденных клеток постоянно нарастает. СD4+ лимфоциты активируют макрофаги, которые вызывают дальнейшее повреждение β-клеток поджелудочной железы. СD4+ лимфоциты также после взаимодействия с В-лимфоцитами стимулируют их превращение в плазматические клетки, синтезирующие различные классы иммуноглобулинов против собственных антигенов. Чаще всего аутоантитела образуются против декарбоксилазы глутаминовой кислоты и белка тирозиновой фосфатазы β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, а также против инсулина. Наличие этих аутоантител создает условия для развития иммунокомплексных аллергических реакций в поджелудочной железе. Обнаружение этих аутоантител в крови пациентов с наследственной предрасположенностью к развитию сахарного диабета 1-го типа не только ассоциируется с высоким риском развития этого заболевания, но и используется в качестве диагностического признака, позволяющего судить о выраженности деструкции β-клеток поджелудочной железы. Выявление аутоантител против компонентов β-клеток поджелудочной железы нередко используется для дифференциальной диагностики сахарного диабета 1-го и 2-го типов.

Процесс повреждения β-клеток поджелудочной железы идет волнообразно, так как поступающие из лимфатических узлов цитотоксические СД8+ лимфоциты, выделяя перфорин, ИФН-ɣ и ФНО-a, вызывают дальнейшую гибель β-клеток. Таким образом, освобождаются новые скрытые эпитопы антигенов, и процесс разрушения β-клеток поджелудочной железы продолжается. Кстати, в условиях избыточного образования и действия провоспалительных цитокинов наблюдается не только гибель этих клеток, но и их выраженная дисфункция, характеризующаяся, прежде всего, резким угнетением секреции инсулина. Аутоиммунное разрушение β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы продолжается практически бессимптомно до тех пор, пока не погибнет их большая часть (рис. 3). Это приводит к развитию острой инсулиновой недостаточности, поэтому нередко СД1 манифестирует кетоацидотической комой.

Не менее чем у 60% пациентов, страдающих СД1, после начала инсулинотерапии развивается так называемая фаза «медового месяца», в течение которой доза вводимого пациенту инсулина может быть уменьшена без риска для его здоровья или инсулин может быть отменен вовсе. Продолжительность фазы «медового месяца» может составлять от 3 месяцев до 2 лет. Возникновение периода, когда потребность в инсулине у пациента снижается, объясняется следующими механизмами: (1) восстановлением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, которые в условиях гипергликемии работали в «стрессовом» режиме; (2) изменением активности клеток иммунной системы, характеризующимся снижением пролиферации В-лимфоцитов, уменьшением степени их инфильтрации островков Лангерганса, а также увеличением количества и повышением функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов.

Следует добавить, что острая инсулиновая недостаточность при СД1 сочетается с гиперпродукцией глюкагона a-клетками, расположенными не только в островках Лангерганса поджелудочной железы, но и в слизистой оболочке дна желудка и 12-перстной кишки. Вследствие гиперпродукции глюкагона в условиях дефицита инсулина наблюдается целый ряд неблагоприятных эффектов: подавление захвата глюкозы гепатоцитами, стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, а также повышение продукции в ней кетоновых тел. Эти данные позволили целому ряду экспертов сместить акценты от «инсулиноцентрической» к «глюкагоноцентрической» теории патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Доказано, что подавление образования и/или действия глюкагона у пациентов с СД1, наряду с традиционной заместительной инсулинотерапией, сопровождается значительно выраженным улучшением метаболизма и более благоприятным течением заболевания.

 

 

 

 

Рис. 3. Схематическая динамика развития

Сахарного диабета 1-го типа

(в соответствии с Eisenbarth G.E., 1986, c дополнениями)

 

По оси абсцисс представлены годы жизни пациента, по оси ординат – содержание β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы, выраженное в % от должного. Как правило, количество этих клеток в поджелудочной железе у пациентов с СД1 при рождении и в раннем детском возрасте не отличается от такового у взрослых. Наличие генетической предрасположенности и действие факторов внешней среды приводят к аутоиммунному повреждению β-клеток. Несмотря на прогрессирующее снижение количества этих клеток, в течение нескольких лет содержание глюкозы в крови поддерживается на уровне, близком к нормальному, и только лишь когда β-клеток остается не более 20% от исходного числа, развивается острая инсулиновая недостаточность и появляются выраженные симптомы сахарного диабета. Необходимым условием для дальнейшей жизни пациента становится заместительная терапия инсулином. Кстати, параллельно с уменьшением количества β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы стимулируется пролиферативная активность этих клеток, поэтому правильнее было бы представить динамику прогрессивного изменения количества β-клеток поджелудочной железы не в виде прямой линии, а в виде синусоиды.

 

Сахарный диабет 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) наиболее распространен среди всех разновидностей сахарного диабета, причем в последние годы заболеваемость СД2 постоянно растет. Этот факт объясняется тем, что в последние десятилетия повсеместно увеличивается количество лиц, имеющих факторы риска развития сахарного диабета, прежде всего, избыточную массу тела или ожирение, а также ведущих малоподвижный образ жизни. Факторы риска СД2 следующие:

· Избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м²);

· Малоподвижный образ жизни;

· Принадлежность определенной расе или национальности (чаще СД2 развивается у афроамериканцев, латиноамериканцев, коренных американцев);

· Обнаружение гипергликемии натощак или нарушение толерантности к глюкозе;

· Артериальная гипертензия;

· Атерогенные дислипопротеинемии;

· Наличие гестационного сахарного диабета или рождение у женщины ребенка с массой тела более 4,1 кг;

· Синдром поликистозных яичников.

Сахарный диабет 2-го типа представляет собой классический пример мультифакторного заболевания, причиной развития которого является сочетанное действие нескольких факторов: (1) генетической предрасположенности; (2) факторов внешней среды и (3) пренатального программирования. В соответствии с теорией пренатального программирования заболеваний человека, предложенной D.J. Barker’ом в 1998 году, воздействие неблагоприятных факторов во время беременности вызывает ответную реакцию как у беременной женщины, так и у плода («адаптивный ответ»). Этот «адаптивный ответ» проявляется у плода изменением экспрессии генов и модификацией действия факторов транскрипции; модификацией синтеза и секреции гормонов, факторов роста и различных биологически активных веществ; изменением характера чувствительности рецепторов, а также других клеточных «молекулярных мишеней» к этим веществам; и, в конечном итоге, изменением метаболических процессов в органах и тканях. Внешние проявления «адаптивного ответа» плода не всегда хорошо заметны при рождении, так как могут быть мало выраженными (снижение массы тела плода, недостаточное развитие мышечной ткани, незначительные диспропорции частей тела). При этом «адаптивный ответ» с высокой вероятностью может приводить к развитию у уже взрослых индивидуумов метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии и других форм патологии. В конечном итоге, «глобальной» ценой фетального «адаптивного ответа» может быть укорочение продолжительности жизни индивидуума.

Итогом развивающегося «адаптивного ответа» плода в ответ на действие неблагоприятных факторов на организм беременной женщины может быть развитие инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома у взрослых индивидуумов, матери которых во время беременности подвергались действию этих неблагоприятных факторов (рис. 4).

 

 

Рис. 4. Пренатальное программирование

Сахарного диабета 2-го типа

Основные механизмы развития СД2 представлены на рис. 5.

Важнейшим звеном патогенеза СД2 является инсулинорезистентность, т.е. «невосприимчивость» к действию инсулина. Инсулинорезистентность наблюдается при всех вышеперечисленных факторах риска возникновения СД2. Рассмотрим механизмы развития инсулинорезистентности при избыточной массе тела и центральном ожирении.

Отметим, что инсулинорезистентность является важнейшим и иногда единственным механизмом развития форм СД2 с моногенным типом наследования. У таких пациентов инсулинорезистентность развивается обычно еще в детском или юношеском возрасте, и факторы внешней среды не играют существенной роли в механизмах развития этой разновидности диабета. Инсулинорезистентность у таких пациентов развивается при реализации следующих наиболее часто встречающихся механизмов:

Рис. 5. Важнейшие патогенетические механизмы развития

Сахарного диабета 2 типа

 

· уменьшения количества рецепторов к инсулину вследствие снижения скорости их образования и/или увеличения скорости их разрушения;

· снижения аффинности инсулина к своим рецепторам;

· снижения тирозинкиназной активности инсулинового рецептора;

· нарушения образования инсулина из проинсулина или нарушения деградации инсулина в печени;

· нарушения секреции инсулина в ответ на углеводную нагрузку, обусловленную мутаций генов в составе митохондриальной ДНК и др.

Наоборот, при формах СД2 с полигенным типом наследования имеется сочетание инсулинорезистентности и нарушения активности β-клеток поджелудочной железы. В настоящее время большинство специалистов придерживаются точки зрения о том, что при полигенном типе наследования СД2 инсулинорезистентность может существовать долгие годы, пока не произойдет уменьшение количества β-клеток в поджелудочной железе и/или не нарушится их функциональная активность. Динамику развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа можно представить в виде схемы (рис. 6).

 

Рис. 6. Последовательность событий при развитии

Сахарного диабета 2-го типа

Основные механизмы развития инсулинорезистентности при ожирении представлены на рис. 8. При ожирении нарушается баланс между образованием и активностью адипокинов, препятствующих развитию инсулинорезистентности, и способствующих ее развитию в пользу последних. Кроме того, при ожирении и систематическом переедании увеличивается содержание свободных жирных кислот в крови. Этому способствует и высокая плотность β3-адренрэргических рецепторов на поверхности адипоцитов при значительно меньшем содержании на поверхности этих клеток рецепторов к инсулину. Таким образом, липолиз, стимулируемый катехоламинами, приводит к повышению содержания СЖК в крови. Гипергликемия также способствует увеличению образования малонил-кофермента А. Это вещество, во-первых, является предшественником для образования липидов, и, во-вторых, осуществляет аллостерическое ингибирование активности фермента карнитин-пальмитоил-трансферазы, который ограничивает поступление в митохондрии длинноцепочечных производных ацил-КоА для их дальнейшего β-окисления.

Препятствуют развитию инсулинорезистентности	Способствуют развитию инсулинорезистентности
Адипонектин Лептин Оментин Васпин Висфатин Этиохоланолоны С-пептид Дегидроэпиандростерон Фрагменты хорионического гонадотропина Инсулиноподобный фактор роста-1	Резистин Глюкокортикостероиды Постоянное повышение содержания свободных жирных кислот в крови Соматотропный гормон Гормоны щитовидной железы Провоспалительные цитокины Хроническая гипергликемия

 

Рис. 7. Факторы, влияющие на развитие

Инсулинорезистентности

(в соответствии с С.J. Bailey, 2007)

 

Таким образом, производные ацил-КоА включаются в состав липидов эндоплазматического ретикулума и цитоплазмы клеток, в частности, печени и сердца, что нарушает функционирование этих органелл. В скелетной мускулатуре, наоборот, при избыточном потреблении жиров увеличивается экспрессия генов, кодирующих ферменты β-окисления жирных кислот, но, несмотря на это, метаболизм жирных кислот в скелетных мышцах неполный, и продукты метаболизма жирных кислот накапливаются в митохондриях и нарушать их функционирование. Накопление в клетках печени и мышцах промежуточных продуктов β-окисления жирных кислот сопровождается увеличением концентрации диацилглицерола (ДАГ) в них. Это приводит к активации протеинкиназы С. Одним из важнейших следствий ее активации является фосфорилирование остатков серина в составе рецептора к инсулину или фосфорилирование тирозиновых остатков в составе белков IRS-1 или IRS-2 (Insulin Receptor Substrate, англ.) с последующим нарушением пострецепторных механизмов действия инсулина.

Кроме того, у лиц с повышенной массой тела или ожирением, а также неправильным питанием образуются избыточные количества активных форм кислорода (АФК). Источниками их образования является кислород, потребление которого у пациентов с ожирением повышено. При метаболизме жирных кислот в пероксисомах образуется пероксид водорода, который, при снижении активности каталазы пероксисом, может далее превращаться в супероксидный и/или гидроксильный радикал. Кроме того, АФК образуются в процессе метаболизма ксенобиотиков цитохром Р450-содержащими ферментами; в процессе переноса электронов по дыхательной цепи, а также при активации фагоцитов. Кстати, количество макрофагов M1 в белой жировой ткани у лиц с ожирением существенно возрастает. В высоких концентрациях АФК нарушают активность антиоксидантных ферментов и приводят к развитию «окислительного стресса». В итоге не только нарушаются механизмы пострецепторного действия инсулина, но и развивается дисфункция β-клеток поджелудочной железы с последующей их гибелью. Этот механизм называют «липотоксичностью» (см. рис. 8).

 

Рис. 8. Важнейшие патогенетические механизмы

инсулинорезистентности

 

Избыточная концентрация глюкозы в крови также нарушает механизмы пострецепторного действия инсулина, поэтому правильнее говорить о «глюколипотоксичности».

Нарушения механизмов пострецепторного действия инсулина могут наблюдаться и при избыточном потреблении белковой пищи. При повышении содержания в крови разветвленных аминокислот активируется фосфатидилинозитол-3-киназа. Далее запускается серия реакций, которые в конечном итоге также приводят к фосфорилированию IRS.

Существенный вклад в развитие инсулинорезистентности при «липотоксичности» вносит и так называемый «стресс эндоплазматического ретикулума» (Endoplasmic Reticulum Stress, англ.). Одной из важнейших функций эндоплазматического ретикулума является посттрансляционная модификация протеинов, или их «фолдинг». При избыточном накоплении промежуточных продуктов β-окисления жирных кислот в эндоплазматическом ретикулуме этот процесс нарушается, и в результате накопления в клетке белков с аномальной структурой происходит активация протеинкиназ (класса JNK) c последующим фосфорилированием IRS и нарушением пострецепторных механизмов действия инсулина.

И, наконец, при ожирении развивается «низкоуровневое» воспаление (или воспаление низкой интенсивности от англ. «low grade inflammation»), одним из проявлений которого является повышение образования адипоцитами провоспалительных цитокинов. Одной из точек приложения этих цитокинов являются особые рецепторы PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, англ.). Свое название эти рецепторы получили из-за способности увеличивать размеры и количество пероксисом в клетках и способности стимулировать процессы окисления свободных жирных кислот в пероксисомах после взаимодействия со специфическими лигандами. PPARs представляют собой классические факторы транскрипции, которые после взаимодействия с лигандами (естественными или синтетическими) перемещаются в ядро, где они воздействуют на мультимолекулярные комплексы «адаптерный белок/белки-корегуляторы» и изменяют экспрессию многих генов. Существует несколько изоформ этих рецепторов: PPARa, PPARb, PPARg и PPARd.

PPARg экспрессированы в адипоцитах, макрофагах, клетках скелетной мускулатуры, поджелудочной железы и др. Естественными лигандами для этих рецепторов являются жирные кислоты и эйкозаноиды. Основная функция PPARg - регуляция периферического действия инсулина. Их активация препятствует развитию инсулинорезистентности. Это свойство PPARg является комплексным и обеспечивается через:

· выраженное усиление захвата глюкозы клетками скелетных мышц;

· незначительное увеличение захвата глюкозы адипоцитами;

· подавление глюконеогенеза в печени;

· стимуляцию образования адипоцитов малых размеров, наиболее чувствительных к инсулину;

· увеличение чувствительности к инсулину зрелых адипоцитов;

· усиление захвата адипоцитами свободных жирных кислот из плазмы крови.

Провоспалительные цитокины, продукция которых возрастает при ожирении, способны блокировать PPARg и таким образом способствовать развитию инсулинорезистентности. Некоторые синтетические лиганды PPARs используются в качестве лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа и коррекции инсулинорезистентности (например, «-глитазоны» - агонисты PPARg).

Под влиянием провоспалительных цитокинов в различных клетках, в том числе и в гепатоцитах, и в адипоцитах, и в скелетных мышцах повышается активность ядерного фактора транскрипции NF-kb. Изменение характера экспрессии различных генов, в т.ч. и тех, продукты которых вовлечены в регуляцию обмена веществ, также может приводить к развитию инсулинорезистентности. Необходимо подчеркнуть, чтоинсулинорезистентность и воспаление неразрывно связаны между собой. С одной стороны, метаболическая перегрузка митохондрий и «окислительный стресс», наблюдающиеся в β-клетках поджелудочной железы, активируют внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к нарушению пострецепторного действия инсулина и инсулинорезистентности. Выраженность воспаления усиливается при сопутствующем ожирении. Инсулинорезистентность и обусловленная ею гипергликемия, с другой стороны, способствуют активации различных клеток, участвующих в воспалении. Эта взаимосвязь во многом объясняет высокую скорость прогрессирования атерогенеза, основой которого является плохо контролируемое воспаление, у пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом.

 

 

1.5.1.2. Механизмы дисфункции β-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 2-го типа

Наличие одной лишь инсулинорезистентности может сохраняться в течение длительного времени без признаков сахарного диабета. Но с течением времени у такого индивидуума произойдет уменьшение содержания β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы или нарушится характер их функциональной активности, и в этом случае разовьется сахарный диабет 2-го типа. Рассмотрим причины и механизмы повреждения β-клеток при инсулинорезистентности (рис. 9).

 

 

 

Рис. 9. Механизмы нарушения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы при сахарном диабете 2-го типа

При избыточной массе тела и при систематическом переедании во многих клетках организма, в т.ч. и в β-клетках поджелудочной железы повышается активность ферментов β-окисления жирных кислот, в частности, карнитинпальмитоилтрансферазы-1. Это приводит к накоплению в клетках ацетил-КоА. Вслед за этим происходит аллостерическая активация пируваткарбоксилазы и происходит интенсификация обмена пирувата с промежуточными продуктами, образующимися в цикле трикарбоновых кислот. Такими образом, в клетках накапливается НАДФН, ɑ-кетоглутарат и ГТФ. Эти вещества способны стимулировать базальную секрецию инсулина. При этом нарушается функционирование механизма, действие которого направлено на усиление метаболизма пирувата под влиянием глюкозы. В итоге при увеличении концентрации глюкозы в крови, например, после приема пищи, секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы снижается. Таким образом, возникает потребность в дополнительной секреции гормона белковой природы инсулина, а это, в свою очередь, создает дополнительную нагрузку для клеточных органелл, и, в частности, эндоплазматического ретикулума. В нем нарушается «фолдинг» белков, и развивается «стресс эндоплазматического ретикулума». В ответ на накопление в β-клетках поджелудочной железы недостаточно модифицированных белков запускается программа, направленная на замедление синтеза белков и усиление их деградации (Unfolded Protein Response, т.е. ответ нарушенного «фолдинга» белков, англ.). Вначале эта программа позволяет избежать накопления в клетке плохо модифицированных белков, но с течением времени этот механизм утрачивается, что приводит к дистрофическим изменениям клеток, активации различных протеинкиназ и гибели β-клеток поджелудочной железы в результате апоптоза.

Параллельно с попыткой β-клеток поджелудочной железы увеличить секрецию инсулина в них происходит и усиление образования фибрилл белка амилина. Накопление амилина в этих клетках, во-первых, вызывает их дисфункцию, и, во-вторых, способствует их гибели в результате апоптоза, что в последующем приведет к снижению секреции инсулина как в ответ на углеводную нагрузку, так и базальной секреции этого гормона.

Вышесказанное позволяет понять, почему у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа можно обнаружить нормальное, сниженное или повышенное содержание инсулина в крови. При снижении содержания инсулина из-за тяжелой дисфункции или значительном уменьшении количества β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы таким пациентам показана заместительная терапия инсулином.

Определенная роль в механизмах снижения секреции инсулина в ответ на углеводную нагрузку принадлежит уменьшению образования и/или нарушению действия инкретинов. Инкретины – это гормоны пептидной природы, которые образуются К- и a-клетками кишечника. К инкретинам относятся глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид. В физиологических условиях инкретины, секреция которых возрастает после приема пищи, особенно углеводной, способствуют повышению секреции инсулина, уменьшению выделения глюкагона, появлению чувства насы