Сравнительная характеристика сахарного диабета

Го и 2-го типов

Характерные черты наиболее часто встречающихся типов сахарного диабета представлены в табл. 1.

 

Таблица 1

Сравнительная характеристика сахарного диабета 1-го и 2-го типов

Признаки	Сахарный диабет 1-го типа	Сахарный диабет 2-го типа
Возраст, в котором обычно впервые диагностируется заболевание	Детский, до 20 лет	Взрослый (вероятность увеличивается при ожирении у детей)
Заболеваемость (страны Европы и США)	0,2%	11%
Характер секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы	Абсолютный дефицит инсулина	Секреция инсулина может быть нормальной, сниженной или повышенной в зависимости от стадии заболевания
Наличие инсулинорезистентности	Менее характерно	Характерно, развивается рано
Масса тела, индекс массы тела (ИМТ, кг/м^2)	Возможно похудание	У 85% пациентов ИМТ>25, у 50%>30
Наличие аутоиммунного поражения β-клеток поджелудочной железы	Характерно, у 90% пациентов обнаруживаются антитела к компонентам островков Лангерганса	Не характерно
Внешние «триггеры» заболевания	Вирусные инфекции, диета (раннее введение в рацион коровьего молока, злаков)	Ожирение, низкая физическая активность, погрешности в диете
Степень конкордантности у однояйцевых близнецов	˂50%	>70%
Вероятность развития сахарного диабета у ребенка А) если болен один родитель Б) если больны оба родителя	2-5% 10%	15% 50%
Наличие локусов, ассоциирующихся с развитием заболевания	HLA II	Гетерогенные участки взаимодействующих генов
Характер течения заболевания	Тяжелый или среднетяжелый	Легкий или среднетяжелый
Развитие кетоацидоза	Характерно	Обычно не характерно
Подходы к лечению	Инсулинотерапия	Диета, физическая активность, пероральные сахароснижающие препараты, при необходимости - инсулинотерапия

Рассмотрим причины и механизмы развития сахарного диабета 1-го и 2-го типов подробнее.

Патогенез сахарного диабета 1-го типа

Эта разновидность сахарного диабета представляет собой, фактически, органоспецифическое аутоиммунное заболевание, при котором происходит разрушение β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы аутореактивными Т-лимфоцитами. Сахарный диабет 1-го типа (СД1) является также классическим примером мультифакторного заболевания (рис. 2).

 

Рис. 2. Общие представления о механизмах развития

Сахарного диабета 1-го типа

Роль генетической предрасположенности. Установлено, что СД1 в 40-50% случаев развивается у лиц, имеющих полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости человека (HLA-DR или HLA-DQ, и, особенно, DR3/4 – DQ2/8), кодирующих II класс молекул лейкоцитарных антигенов человека (HLA). Эти молекулы экспрессируются на поверхности специфических антигенпрезентирующих клеток, в т.ч. макрофагов. Молекулы II класса HLA способны образовывать комплекс с переработанными чужеродными или собственными антигенами, который распознается CD4+ Т-лимфоцитами и активирует их. Помимо этого, генетическая предрасположенность к развитию СД1 объясняется наличием мутаций или полиморфизмом определенных генов, нарушение активности которых сопровождается утратой совершенства механизмов, обеспечивающих иммунологическую толерантность. Итогом таких нарушений является присутствие в организме клона аутореактивных Т-лимфоцитов и/или дефицит, а также функциональная неполноценность регуляторных Т-лимфоцитов (Т-регуляторов). Таким образом, генетическая предрасположенность к развитию СД1 может создавать условия для:

· нарушений распознавания собственных или чужеродных антигенов,

· нарушений представления антигенов антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоцитам,

· наличия клонов аутореактивных лимфоцитов,

· уменьшения количества и/или нарушения функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов (Т-reg),

· сочетанного действия вышеперечисленных механизмов.

Роль экзогенных патогенных факторов. Вероятность развития у пациента СД1 зависит не только от генетической предрасположенности, но и от действия на его организм соответствующих факторов внешней среды. Так, еще при неблагоприятном протекании беременности у плода может уменьшаться количество β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы как проявление «адаптивного ответа плода» на действие неблагоприятных факторов. Также установлено, что вероятность развития СД1 возрастает у детей, родившихся путем кесарева сечения, а не через естественные родовые пути. Объяснением этому факту служат, во-первых, данные о испытываемой плодом стресс-реакции при оперативном родоразрешении с увеличением продукции контринсулярных гормонов и гипергликемией, стимулирующей секрецию инсулина с возможным «истощением» или повреждением β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, и, во-вторых, результаты исследований, показывающих нарушения состава микрофлоры кишечника такого ребенка с последующим нарушением функциональной активности Т-регуляторов. Необходимо также отметить, что развитие СД1, как и других аутоиммунных заболеваний, часто ассоциируется с соблюдением «избыточных» санитарно-гигиенических мероприятий, направленных на устранение контакта ребенка не только с патогенными, но и условно-патогенными микроорганизмами. В этих условиях нарушается функция Т-регуляторов, изменяется характер поляризации иммунного ответа и создаются условия для развития аутоиммунных реакций (т.н. «теория гигиены»).

Доказано, что СД1 может манифестировать после перенесенных вирусных инфекций. Имеются сведения о сезонном характере выявляемости СД1 (частота выявления этого заболевания выше в осенне-зимний период). Это можно объяснить следующим: во-первых, вирусные антигены могут иметь сходство с антигенами островков Лангерганса поджелудочной железы (например, белки коксаки-вируса имеют структурное сходство с декарбоксилазой глутаминовой кислоты β-клеток), т.е. присутствует «молекулярная мимикрия». В результате антигенпрезентирующие клетки начинают распознавать и вирусные, и собственные антигены. Во-вторых, при инфицировании вирусами, имеющими тропизм к клеткам поджелудочной железы, развивается их повреждение, а значит, и воспаление. Напомним, что вероятность развития аутоиммунных реакций в организме человека существенно возрастает при воспалении любой этиологии и любой локализации из-за нарушения в этих условиях клональной анергии, а также поликлональной активации лимфоцитов и экспозиции скрытых эпитопов на поверхности молекул собственных антигенов.

Иногда удается обнаружить связь между ранним введением в рацион ребенка коровьего молока и последующим развитием СД1. Это отчасти связано с тем, что сывороточные альбумины, содержащиеся в коровьем молоке, имеют структурное сходство с некоторыми антигенами β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. «Молекулярная мимикрия» способствует аутоиммунному повреждению этих клеток.

Доказано также, что раннее введение в прикорм ребенка продуктов, содержащих глютен, способствует повышению вероятности развития у него СД1. Глютен содержится в злаках, состоит из глютенина и глиадина. При нарушении переваривания глиадина в кишечнике развивается воспаление, являющееся важнейшим звеном патогенеза целиакии (глютеновой энтеропатии). Проницаемость кишечника значительно увеличивается, и в кровь всасывается не только глиадин, но и повышается выраженность бактериальной энтеральной транслокации с последующей эндотоксинемией. Установлено, что глиадин способен откладываться в островках Лангерганса поджелудочной железы и вызывать их аутоиммунное повреждение.

Установлено, что первые клинические проявления СД1 у пациентов чаще выявляются в «темные» месяцы года. Доказана связь недостатка в организме таких пациентов витамина D₃, нарушения представления антигенов лимфоцитам антигенпрезентирующими клетками, а также чрезмерной активации клеток иммунной системы, что свидетельствует о важной роли витамина D₃ в механизмах регуляции активности клеток иммунной системы.

 

1.4. Механизмы повреждения β-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 1-го типа

Стимуляция β-клеток поджелудочной железы различными патогенами способствует увеличению образования ими a-интерферона и экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC I). Т-лимфоциты CD8+ начинают взаимодействовать с β-клетками и повреждать их. СD8+ лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины и обладают прямой цитотоксической активностью. Из повреждающихся β-клеток поджелудочной железы высвобождаются антигены, которые распознаются антигенпрезентирующими клетками и по лимфатическим сосудам поступают в лимфатические узлы поджелудочной железы, «обучая» там «наивные» лимфоциты. Факторы окружающей среды, воздействующие на организм пациента с наследственной предрасположенностью к развитию СД1, создают условия для формирования «провоспалительного окружения» для клеток иммунной системы.

В этих условиях СD4+ лимфоциты распознают антигены β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, причем количество высвобождающихся антигенов из поврежденных клеток постоянно нарастает. СD4+ лимфоциты активируют макрофаги, которые вызывают дальнейшее повреждение β-клеток поджелудочной железы. СD4+ лимфоциты также после взаимодействия с В-лимфоцитами стимулируют их превращение в плазматические клетки, синтезирующие различные классы иммуноглобулинов против собственных антигенов. Чаще всего аутоантитела образуются против декарбоксилазы глутаминовой кислоты и белка тирозиновой фосфатазы β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, а также против инсулина. Наличие этих аутоантител создает условия для развития иммунокомплексных аллергических реакций в поджелудочной железе. Обнаружение этих аутоантител в крови пациентов с наследственной предрасположенностью к развитию сахарного диабета 1-го типа не только ассоциируется с высоким риском развития этого заболевания, но и используется в качестве диагностического признака, позволяющего судить о выраженности деструкции β-клеток поджелудочной железы. Выявление аутоантител против компонентов β-клеток поджелудочной железы нередко используется для дифференциальной диагностики сахарного диабета 1-го и 2-го типов.

Процесс повреждения β-клеток поджелудочной железы идет волнообразно, так как поступающие из лимфатических узлов цитотоксические СД8+ лимфоциты, выделяя перфорин, ИФН-ɣ и ФНО-a, вызывают дальнейшую гибель β-клеток. Таким образом, освобождаются новые скрытые эпитопы антигенов, и процесс разрушения β-клеток поджелудочной железы продолжается. Кстати, в условиях избыточного образования и действия провоспалительных цитокинов наблюдается не только гибель этих клеток, но и их выраженная дисфункция, характеризующаяся, прежде всего, резким угнетением секреции инсулина. Аутоиммунное разрушение β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы продолжается практически бессимптомно до тех пор, пока не погибнет их большая часть (рис. 3). Это приводит к развитию острой инсулиновой недостаточности, поэтому нередко СД1 манифестирует кетоацидотической комой.

Не менее чем у 60% пациентов, страдающих СД1, после начала инсулинотерапии развивается так называемая фаза «медового месяца», в течение которой доза вводимого пациенту инсулина может быть уменьшена без риска для его здоровья или инсулин может быть отменен вовсе. Продолжительность фазы «медового месяца» может составлять от 3 месяцев до 2 лет. Возникновение периода, когда потребность в инсулине у пациента снижается, объясняется следующими механизмами: (1) восстановлением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, которые в условиях гипергликемии работали в «стрессовом» режиме; (2) изменением активности клеток иммунной системы, характеризующимся снижением пролиферации В-лимфоцитов, уменьшением степени их инфильтрации островков Лангерганса, а также увеличением количества и повышением функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов.

Следует добавить, что острая инсулиновая недостаточность при СД1 сочетается с гиперпродукцией глюкагона a-клетками, расположенными не только в островках Лангерганса поджелудочной железы, но и в слизистой оболочке дна желудка и 12-перстной кишки. Вследствие гиперпродукции глюкагона в условиях дефицита инсулина наблюдается целый ряд неблагоприятных эффектов: подавление захвата глюкозы гепатоцитами, стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, а также повышение продукции в ней кетоновых тел. Эти данные позволили целому ряду экспертов сместить акценты от «инсулиноцентрической» к «глюкагоноцентрической» теории патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Доказано, что подавление образования и/или действия глюкагона у пациентов с СД1, наряду с традиционной заместительной инсулинотерапией, сопровождается значительно выраженным улучшением метаболизма и более благоприятным течением заболевания.

 

 

 

 

Рис. 3. Схематическая динамика развития

Сахарного диабета 1-го типа

(в соответствии с Eisenbarth G.E., 1986, c дополнениями)

 

По оси абсцисс представлены годы жизни пациента, по оси ординат – содержание β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы, выраженное в % от должного. Как правило, количество этих клеток в поджелудочной железе у пациентов с СД1 при рождении и в раннем детском возрасте не отличается от такового у взрослых. Наличие генетической предрасположенности и действие факторов внешней среды приводят к аутоиммунному повреждению β-клеток. Несмотря на прогрессирующее снижение количества этих клеток, в течение нескольких лет содержание глюкозы в крови поддерживается на уровне, близком к нормальному, и только лишь когда β-клеток остается не более 20% от исходного числа, развивается острая инсулиновая недостаточность и появляются выраженные симптомы сахарного диабета. Необходимым условием для дальнейшей жизни пациента становится заместительная терапия инсулином. Кстати, параллельно с уменьшением количества β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы стимулируется пролиферативная активность этих клеток, поэтому правильнее было бы представить динамику прогрессивного изменения количества β-клеток поджелудочной железы не в виде прямой линии, а в виде синусоиды.

 

Сахарный диабет 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) наиболее распространен среди всех разновидностей сахарного диабета, причем в последние годы заболеваемость СД2 постоянно растет. Этот факт объясняется тем, что в последние десятилетия повсеместно увеличивается количество лиц, имеющих факторы риска развития сахарного диабета, прежде всего, избыточную массу тела или ожирение, а также ведущих малоподвижный образ жизни. Факторы риска СД2 следующие:

· Избыточная масса тела (ИМТ>25 кг/м²);

· Малоподвижный образ жизни;

· Принадлежность определенной расе или национальности (чаще СД2 развивается у афроамериканцев, латиноамериканцев, коренных американцев);

· Обнаружение гипергликемии натощак или нарушение толерантности к глюкозе;

· Артериальная гипертензия;

· Атерогенные дислипопротеинемии;

· Наличие гестационного сахарного диабета или рождение у женщины ребенка с массой тела более 4,1 кг;

· Синдром поликистозных яичников.

Сахарный диабет 2-го типа представляет собой классический пример мультифакторного заболевания, причиной развития которого является сочетанное действие нескольких факторов: (1) генетической предрасположенности; (2) факторов внешней среды и (3) пренатального программирования. В соответствии с теорией пренатального программирования заболеваний человека, предложенной D.J. Barker’ом в 1998 году, воздействие неблагоприятных факторов во время беременности вызывает ответную реакцию как у беременной женщины, так и у плода («адаптивный ответ»). Этот «адаптивный ответ» проявляется у плода изменением экспрессии генов и модификацией действия факторов транскрипции; модификацией синтеза и секреции гормонов, факторов роста и различных биологически активных веществ; изменением характера чувствительности рецепторов, а также других клеточных «молекулярных мишеней» к этим веществам; и, в конечном итоге, изменением метаболических процессов в органах и тканях. Внешние проявления «адаптивного ответа» плода не всегда хорошо заметны при рождении, так как могут быть мало выраженными (снижение массы тела плода, недостаточное развитие мышечной ткани, незначительные диспропорции частей тела). При этом «адаптивный ответ» с высокой вероятностью может приводить к развитию у уже взрослых индивидуумов метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, артериальной гипертензии и других форм патологии. В конечном итоге, «глобальной» ценой фетального «адаптивного ответа» может быть укорочение продолжительности жизни индивидуума.

Итогом развивающегося «адаптивного ответа» плода в ответ на действие неблагоприятных факторов на организм беременной женщины может быть развитие инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома у взрослых индивидуумов, матери которых во время беременности подвергались действию этих неблагоприятных факторов (рис. 4).

 

 

Рис. 4. Пренатальное программирование