Активация гексозаминового пути метаболизма глюкозы

В условиях гипергликемии образовавшийся из глюкозы фруктозо-6-фосфат не используется для гликолитических реакций, но служит субстратом для образования уридин-дифосфат-N-ацетилглюкозамина, а также некоторых протеогликанов и гликопротеинов. Остатки N-ацетилглюкозамина способны взаимодействовать с сериновыми и треониновыми остатками факторов транскрипции в эндотелиоцитах и сосудистых гладкомышечных клетках. Это приводит к перемещению факторов транскрипции в ядро и активации там целого ряда генов. В частности, в результате такого действия факторов транскрипции увеличивается синтез трансформирующего фактора роста-β гладкомышечными клетками кровеносных сосудов, который стимулирует синтез соединительнотканных волокон фибробластами сосудистой стенки; в эндотелиоцитах и сосудистых гладкомышечных клетках увеличивается образование ингибитора активатора плазминогена-1, приводящее к нарушению фибринолиза; в эндотелиоцитах снижается активность конституциональной NO-синтазы. Кроме того, установлено, что активация гексозаминового пути метаболизма глюкозы вносит определенный вклад в механизмы развития инсулинорезистентности.

Развитие «окислительного стресса»

В сосудистой стенке

При гипергликемии увеличивается поступление глюкозы в эндотелиоциты. При дефиците инсулина другие клетки сосудистой стенки могут в качестве субстрата энергии использовать свободные жирные кислоты. Глюкоза (или жирные кислоты) метаболизируются до ацетил-КоА, который используется в цикле трикарбоновых кислот. В итоге при увеличении концентрации глюкозы внутри клеток в них образуются бόльшие, чем в обычных условиях, количества доноров электронов. Это приводит к повышению мембранного потенциала митохондрий и к увеличению периода активного «полусуществования» ферментов дыхательной цепи, генерирующих супероксидный радикал. Таким образом, в клетках накапливается супероксидный радикал, а при его дальнейших химических превращениях - и другие АФК. Если АФК накапливаются в промежуточных концентрациях, они могут посредством механизмов редокс-регуляции изменять характер активности целого ряда как структурных, так и функциональных протеинов, в частности, факторов транскрипции с последующей активацией клеток сосудистой стенки и развитием в ней воспаления. С другой стороны, при накоплении АФК может произойти снижение активности антиоксидантных ферментов и уменьшение концентрации низкомолекулярных неферментных антиоксидантов, важнейшим из которых является восстановленный глутатион. Это приведет к тому, что АФК вызовут повреждение липидов, белков и нуклеиновых кислот с последующим необратимым повреждением клеток и их гибелью. Существует тесная взаимосвязь между повреждающим действием АФК и развитием вышеперечисленных патогенетических механизмов, лежащих в основе развития диабетических микроангиопатий.

Так, увеличение образования О₂ ^-. в митохондриях эндотелиоцитов при увеличении содержания в них глюкозы приводит к разрыву цепей ДНК. При этом в ядре активируется фермент, участвующий в процессах репарации ДНК – поли(АДФ-рибоза)-полимераза. В процессе ферментативной реакции, катализируемой ею, НАД расщепляется до никотиновой кислоты и АДФ-рибозы. Последняя взаимодействует с ферментом глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназой. Этот фермент, подобно челноку, перемещается из цитоплазмы в ядро и обратно. АДФ-рибоза способна инактивировать этот фермент. Снижение активности глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназы сопровождается активацией в эндотелиоцитах полиолового и гексозаминового путей метаболизма глюкозы, а также активацией протеинкиназы С и увеличением образования конечных продуктов гликозилирования, что лежит в основе патогенеза прогрессирования диабетических микроангиопатий. Важно, что при увеличении образования в клетках сосудистой стенки супероксидного радикала в условиях гипергликемии он может вступать в реакцию с оксидом азота с образованием больших концентраций пероксинитрита:

О₂ ^.- +NO→ONOO ^.

Пероксинитрит, образующийся в концентрациях, заметно превышающих физиологические, способен уменьшать содержание тетрагидробиоптерина – кофактора конституциональной эндотелиоцитарной NO-синтазы, что, наряду с накоплением эндогенного ингибитора NO-синтазы – N-метил-D-аргинина приводит к снижению активности этого фермента. Важнейшим следствием таких событий является дисфункция эндотелия.

 

Рис. 15. Важнейшие следствия активации протеинкиназы С в эндотелиоцитах (в соответсвии с Koya D, Jirousek MR, Lin YW, et al. 1997, с дополнениями)

Условные сокращения: ДАГ – диацилглицерол, ЭФР – эндотелиоцитарный фактор роста, ТФР - трансформирующий фактор роста-β, ИАП-1 – ингибитор активатора плазминогена-1

Снижение активности конституциональной изоформы NO-синтазы при сахарном диабете сочетается с повышением активности ее индуцированной изоформы, продуцирующей значительные количества оксида азота и пероксинитрита, что приводит к развитию «нитрозилирующего стресса» и повреждению клеток сосудистой стенки.

 

Роль нарушений ангиогенеза в механизмах