Патогенез хпн. Механизмы прогрессирования хпн.

Мор­фологическим субстратом ХПН является гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз, характеризующийся незави­симо от первичной патологии почек запустеванием клубочков, склерозом мезангия и разрастанием внеклеточного матрикса. По современным представлениям, течение ХПН характеризуется прогрессивным уменьшением массы действующих нефронов с гиперфильтрацией/гиперперфузией в оставшихся нефронах. Повышенная нагрузка на еще функционирую­щие нефроны усугубляет их структурные изменения и является основным неиммунологическим механизмом прогрессирова­ния ХПН. Стадии гломерулосклероза имеют много общего с развитием атеросклеротического процесса в крупных сосудах. Пусковым механизмом является повреждение эндотелия клу­бочка иммунными, а чаще неиммунными (гемодинамическими, метаболическими) факторами, после чего происходит ат­тракция и агрегация тромбоцитов, выброс провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и других медиаторов воспаления. Затем наблюдается инфильтрация мезангия воспалительными клетками (нейтрофилами и моноцитами, в том числе пенисты­ми макрофагами), которые, взаимодействуя с мезангиальными и эпителиальными клетками, вызывают их усиленную проли­ферацию, а также апоптоз гломерулярных клеток. Усиленный синтез и отложение внеклеточного матрикса, дифференциация мезангиальных клеток преимущественно в фибробласты завер­шает фиброзирование и склерозирование клубочка. Системная гипертензия, протеинурия и гиперлипидемия непосредственно вовлечены в патогенез гломерулосклероза и фиброза, что и оп­ределяет стратегию нефропротекции.

Естественное течение ХПН. Прогрессирование ХПН. Фак­торы риска.

Течение ХПН у большинства больных нефропатиями является неуклонно прогрессирующим, с прямой зави­симостью снижения почечной функции от времени за­болевания, с неизбежным наступлением ТХПН и началом диализа. В то же время у значительного числа больных течение ХПН является непредсказуемым, с периодами резкого сниже­ния функции почек, сменяющимися неожиданными ремис­сиями и замедлением прогрессирования. Еще R. Brihgt указы­вал на такие ремиссии с возвращением больного к активной деятельности и терминальную олигурию, "свертывание" жизни, отек легких, асфиктический или коматозный статус и злове­щий уремический перикардит – «похоронный шум Брайтиков». Н. de Wardener (1967) подчер­кивал, что при хроническом пиелонефрите сниженная функ­ция почек может не меняться на протяжении 10—20 лет, затем внезапно ухудшается и больной через несколько дней умирает. Обычно такие эпизоды вторичны по отношению к событиям, которые их спровоцировали. Таковыми могут являться:

- острые инфекции,

- оперативные вмешательства,

- дегидратация (рвота, диарея и т. д.),

- травмы,

- острые кардиоваскулярные осложнения.

На скорость прогрессирования также влияет этиология ХПН. При почечной недостаточности, вызванной хроническим гломерулонефритом, темпы прогрессирования более высокие, чем при интерстициальном нефрите или гипертоническом нефрангиосклерозе.

Протеинурия является в настоящее время наиболее доказанным с точки зрения патогенеза фактором риска прогрессирования ХПН. Кроме того, к факторам риска относят:

- наличие артериальной гипертензии

- пожилой возраст,

- мужской пол,

- принадлежность к черной расе,

- курение

- недостаточный контроль гликемии у больных с сахарным диабетом.

Клинические проявления ХПН.

Разнообразие клинических проявлений следует из определения данного состояния как синдрома, сопровождающегося нарушением гомеостаза организма и деятельности всех органов и систем. Долгие годы ученые пытались найти объяснение многоликой картине ХПН путем поиска одного специфического токсина, который задерживается в организме таких больных. В настоящее время очевидно, что клинико-лабораторные проявления данного заболевания обусловлены целым комплексов факторов. По мнению некоторых авторов, понять сколь значимую роль играют почки в организме человека может лишь врач, который видел больного с терминальной ХПН. Прогрессирование дисфункции почек сопровождается появлением симптомов, свидетельствующих о вовлечении в патологический процесс практически всех органов и систем (Таблица 5).

Прежде всего, для пациентов с ХПН характерными являются такие неспецифические признаки, такие как

- выраженная слабость,

- утомляемость,

- отсутствие аппетита,

- прогрессирующее похудание, преимущественно за счет мускулатуры, при относительно сохраненной жировой прослойке.

Появление их связано с нарушением выведения из организма целого ряда мелких, средних и крупных молекул, оказывающих токсическое действие, белковой недостаточностью и развитием анемии. Если больной находится под наблюдением по поводу какого-либо заболевания почек, диагностических трудностей обычно не возникает. Однако некоторые пациенты не знают о своем заболевании и первым поводом для обращения к врачу становятся симптомы, обусловленные ХПН. В отсутствие других признаков заболевания врач должен проявлять настороженность в отношении уремии прежде всего у больных с наличием того или иного заболевания почек в анамнезе, пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией, и непременно включать анализ крови на креатинин с последующим расчетом СКФ в число скрининговых методик.

Таблица 5. Проявления уремии со стороны различных органов и систем.

Центральная нервная система	· головная боль, · апатия, · немотивированное возбуждение и даже эйфория, · когнитивные расстройства (снижение памяти, внимания), · сонливость и заторможенность, вплоть до глубокого угнетения сознания и развития комы, · паркинсонизм, · отек мозга с эклампсическими судорогами и комой.
Периферическая нервная система	· парестезии, гиперрефлексия, · периферические полинейропатии, · парезы.
Кожа	· специфическая желтуха – орходермия, · выраженная сухость кожных покровов, · отрубевидное шелушение, · кожный зуд, расчесы, · геморрагии, · характерная одутловатость лица.
Пищеварительная система	· характерный запах изо рта, · сухость, неприятный привкус во рту, · обложенность языка, · отсутствие аппетита, · тошнота, рвота (может быть с примесью крови), · стоматит, фарингит, · метеоризм, · поносы (может быть появление крови в кале)
Дыхательная система	· уремическое дыхание, · «водные» легкие – по определению С.И. Рябова «нефрогенный отек легких» - одышка, приступы удушья, больные принимают сидячее положение, клиника напоминает острую левожелудочковую сердечную недостаточность. Характерна скудность аускультативной картины, небольшое количество влажных хрипов. Рентгенологически центрально расположенное затемнение, напоминающее «бабочку».
Сердечно-сосудистая система	· различные формы ИБС, артериальная гипертензия, ГМЛЖ, ХСН

Особое внимание следует уделить поражению сердечно-сосудистой системы у пациентов с ХПН, особенно на стадии заместительной почечной терапии. Совершенствование лечения ХПН привело к тому, что смертность этой категории больных от самой уремии значительно снизилась, и чаще обусловлена сердечно-сосудистыми заболеваниями (до 60% случаев).

К классическим проявлениям уремии со стороны сердечно-сосудистой системы, описанным в большинстве руководств относятся:

- уремический перикардит («похоронный звон Брайтиков»),

- уремический миокардит,

- артериальная гипертензия,

- нарушения ритма и проводимости, связанные с выраженными электролитными расстройствами, прежде всего гипер- и гипокалиемией.

Однако, в последние годы такие признаки ТХПН как уремический перикардит в условиях развития методов заместительной почечной терапии встречаются не столь часто. При этом, в структуре смертности пациентов как с преддиализной ХПН, так и, и даже в большей степени, больных, получающих различные виды заместительной терапии, первое место занимает патология сердца и сосудов, в том числе ишемическая болезнь сердца, тяжелая гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), острая и хроническая сердечная недостаточность.

Степень риска кардиоваскулярных осложнений достигает максимума на программном гемодиализе, превышая таковую в общей популяции в 10-20 раз. После аллотрансплантации почки (АТП) этот показатель может несколько снизиться, но остается крайне высоким. Все вышесказанное делает проблему диагностики и лечения кардиоваскулярной патологии у больных на любой стадии хронического заболевания почек чрезвычайно актуальной, а многие авторы указывают даже на необходимость создания межнозологической специальности кардио-нефролог.

Столь высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХПН с вязана с тем, что помимо традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, характерных для популяции в целом (мужской пол, возраст и наследственная предрасположенность, курение, малоподвижный образ жизни, гиперлипидемия, артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД)), у них имеются механизмы развития ССЗ, непосредственно связанные с уремией.

Специфичными для ХПН кардиодепрессивными факторами, являются:

1. анемия,

2. наличие артерио-венозной фистулы (АВФ),

3. нарушения электролитного состава крови,

4. вторичный гиперпаратиреоз,

5. гиперфосфатемия,

6. гипергомоцистеинемия

7. лабораторные маркеры хронического воспаления (повышение С-реактивного белка (СРБ), гипоальбуминемия и т.д.).

У пациентов после пересадки почки прослеживается влияние отрицательных последствий уремии, и появляются новые факторы, такие как хроническое отторжение трансплантата, посттрансплантационный диабет, иммуносупрессивная терапия.

Таблица 6. Характеристика факторов риска ССЗ у пациентов с ХПН.

Нарушения в метаболизме липопротеинов	1. Фактор риска развития коронарного атеросклероза 2. Среди механизмов дислипидемии при ТХПН обсуждается роль протеинурии, снижения активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, изменений инсулинового обмена и повышения уровня паратиреоидного гормона 3. Оксидативный стресс и синдром хронического воспаления сопряжены с образованием фракции наиболее атерогенных окисленных ЛПНП 4. Успешная пересадка почки может способствовать улучшению липидного профиля, однако гиперхолестеринемия выявляется приблизительно у 60% больных после пересадки. Важную роль играет комбинированная иммуносупрессивная терапия, включающая циклоспорин и стероиды.
Сахарный диабет	1. Cмертность от ССЗ у больных с СД в 3 раза выше, чем при ХПН другой этиологии 2. Нарушение углеводного обмена – важный фактор развития атеросклероза и ИБС 3. Нормализация АД и стабильный уровень гликемии улучшают прогноз при ХПН 4. Посттрансплантационный диабет возникает примерно у 10% и является осложнением иммуносупрессивной терапии, чаще стероидной
Анемия	1. Основной причиной является нарушение синтеза эритопоэтина. 2. Является важнейшим фактором, запускающим ряд гемодинамических механизмов, приводящих к формированию ГМЛЖ, дилатации ЛЖ и ХСН 3. Приводит к гипоксии тканей, ответом на которую является снижение периферического сосудистого сопротивления и активация симпатической нервной системы. Это проявляется увеличением ЧСС, сердечного выброса и минутного объема, следствием чего является увеличение преднагрузки и развитие ГМЛЖ
Вторичный гиперпаратиреоз	1. Может играть роль в патогенезе ССЗ, что наиболее характерно для больных на гемодиализе, но встречается и у реципиентов почечного транспантата 2. Активация рецепторов к паратиреоидному гормону в миокарде приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция через вольтаж-зависимые кальциевые каналы. Тогда как острый ответ на действие его приводит к позитивному инотропному и хронотропному эффектам, хроническое действие может увеличить базальную концентрацию кальция внутри клетки и угнетает метаболизм в миокарде и его функцию 3. Было также выявлено влияние паратиреоидного гормона на развитие ГМЛЖ и кардиального фиброза, а также дислипидемии у больных с уремией
Гиперфосфатемия	1. Ассоциируется с повышенным риском смерти, который независим от сопутствующей патологии, адекватности предшествующего диализа, питания и ряда других показателей
Гипергомоцистеин-емия (повышение в крови уровня гомоцистеина)	1. Возникает уже на ранних стадиях ХПН и является предполагаемым фактором риска атеросклероза 2. Механизм развития ее до конца не известен, обсуждается роль изменения метаболизма аминокислот, снижения активности ферментов 3. При ХЗП существует обратная линейная взаимосвязь между СКФ и концентрацией гомоцистеина в плазме
Артериовенозная фистула (АВФ)	1. Основными структурными и функциональными изменениями сердца, которых следует ожидать в результате воздействия функционирующей АВФ, являются гипертрофия и ремоделирование миокарда ЛЖ, а также ХСН. 2. Данное состояние прежде всего характерно для пациентов на гемодиализе, однако у части больных АВФ продолжает функционировать и после пересадки почки
Прием иммуносупрессантов (у пациентов после пересадки почки)	1. ЦиклоспоринА и преднизолон обладают наиболее серьезными побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы 2. Гиперхолестеринемия развивается у 38-68% пациентов, получающих эти препараты, гипертриглицеридемия – несколько реже. 3. Пациенты, длительно получающие преднизолон и циклоспорин, имеют склонность к гипертонии и задержке жидкости 4. CysА токсичен к островкам поджелудочной железы, и может приводить к нарушениям толерантности к глюкозе и даже развитию СД 5. Распространенным осложнением терапии CysА является гиперурикемия

Артериальная гипертензия может быть как причиной, так и следствием нефропатии и, не являясь основным диагностическим критерием, сопряжена с ускорением снижения КФ и усугублением морфологических изменений в почках. Основной причиной АГ у пациентов с ХПН считается активация РААС, которая приводит к развитию системной и внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации. Повышение давления внутри клубочка способствует ослабеванию отрицательного заряда базальной мембраны почечных капилляров, а также увеличению размеров ее пор, увеличивая прохождение плазменных белков в почечные канальцы. Вследствие этого появляется, или усугубляется уже существующая протеинурия, развивается тубулоинтерстициальный фиброз. Эти процессы сопровождаются увеличением выработки цитокинов, факторов роста, вазоактивных субстанций, снижение выработки простагландинов. Исходом подобных изменений является развитие вторичного фокального сегментарного гломерулосклероза и потеря почечной функции. У пациентов после пересадки почки, кроме того, в развитии АГ имеют значение действие кортикостероидов, вазоконстрикция, в том числе вследствие приема циклоспорина A, стеноз артерии трансплантата и его дисфункция.

Единого мнения о целевых значениях АД у пациентов с ХПН и после пересадки почки нет. Предлагаются уровни 125/75 мм рт ст у пациентов с протеинурией и 130/85 мм рт ст для пациентов без протеинурии и сахарного диабета, авторы указывают на необходимость индивидуального подхода. Была продемонстрирована, так называемая U образная кривая зависимости АД и смертности пациентов на диализе и после трансплантации почки. То есть низкие цифры АД также ассоциировались с увеличением смертности, вследствие гипоперфузионных осложнений.

Для больных с ТХПН на фоне ЗПТ, в отличие от больных паренхиматозными заболеваниями почек, характерным является повышение систолического АД при нормальном и даже сниженном диастолическом АД и увеличение пульсового давления, что обусловлено ремоделированием и ригидностью артерий. Для оценки эластических свойств сосудов определяют такие показатели как растяжимость, податливость, жесткость и скорость пульсовой волны (СПВ), которая по данным ряда авторов является независимым фактором риска ССЗ, в том числе у больных ТХПН. Этот показатель возрастает с увеличением жесткости артерий и с возрастом, а также является объем-зависимым и у пациентов на диализе было показано, что СПВ в аорте снижается пропорционально снижению веса и нормализации водно-солевого баланса во время сеанса гемодиализа. Кроме того, для больных с ХПН крайне характерна ночная гипертония в диагностике которой важную роль играет суточное мониторирование АД.

Таблица 7. Основные структурные и функциональные изменения сердца и сосудов при ХПН.

Сердце	Гипертрофия миокарда левого желудочка   Интрестициальный фиброз	· Развивается еще на додиализной стадии ХПН и прогрессирует по мере ухудшения функции почек · ГМЛЖ, выявляемая на ранних этапах заместительной почечной терапии, имеет неблагоприятный прогноз · Важными факторами, способствующими развитию ГМЛЖ при ТХПН, являются АГ, анемия, нарушения фосфорно-кальциевого обмена и возраст больного · У пациентов с ТХПН развитие ГМЛЖ сопровождается более выраженным миокардиальным фиброзом, чем у пациентов с СД и эссенциальной АГ · Развитию ГМЛЖ предшествует изменение его геометрической формы(ремоделирование), которое также является предиктором возникновения у пациента ХСН и увеличения риска смерти при этом преимущественно развивается концентрический тип ремоделирования и ГМЛЖ · В настоящее время большинство авторов свидетельствуют в пользу регресса ГМЛЖ у части больных после пересадки почки
Атеросклероз коронарных артерий	· В структуре общей смертности больных с ХПН на долю различных форм ИБС приходится от 7 до 25%, что в 15-20 раз больше чем в общей популяции · После пересадки почки, по мнению ряда авторов ИБС занимает лидирующее положение и диагностируется в 14-20% случаев, что в 2.5-4 раза чаще чем в общей популяции · Течение ИБС, в том числе болевой синдром при стенокардии может носить атипичный характер, а для части пациентов характерна безболевания ишемия миокарда · Перестройка артерий, возникающая в связи с гемодинамической перегрузкой, определяется термином «артериосклероз»
Поражение мелких сосудов	У части пациентов с ТХПН, клинически явной картиной ИБС и наличием стенокардии при коронарографии не выявляется значимого поражения коронарных артерий, что связывают с поражением сосудов мелкого калибра и частично с развитием ГМЛЖ и его фиброзом
Кальциноз клапанов сердца
Эластические сосуды	Гиперплазия гладкой мускулатуры и утолщение стенки   Изменение состава соединительных волокон, снижение содержания эластина, увеличение содержания внеклеточного матрикса   Повышенная жесткость и снижение податливости	· Перестройка артерий, возникающая в связи с гемодинамической перегрузкой, определяется термином «артериосклероз» · В основе процесса лежит дегенерация медии в аорте и крупных артериях эластического типа, которая влечет за собой их дилатацию, диффузную гипертрофию и ригидность, что часто рассматривают как физиологический феномен старения · Артериосклероз повреждает сосуды, не подверженные атеросклерозу, такие как плечевая артерия. · К факторам, способствующим развитию артериосклероза относят возраст, пол, курение, ряд специфичных для уремии факторов, таких как анемия, гипергидратация в междиализный период, наличие АВ фистулы, нарушения фосфорно-кальциевого обмена и изменение уровня паратиреоидного гормона.

ИБС во многом ответственна за развитие хронической сердечной недостаточности у больных с уремией и после пересадки почки, которая в свою очередь является мощным независимым предиктором смерти пациентов с ТХПН. Основными причинами развития клиники сердечной недостаточности у больных с ХПН являются:

- Артериальная гипертензия и гипертрофия миокарда ЛЖ

- ИБС

- Пороки клапанов сердца

- Спаечный перикардит

- Перегрузка объемом

- Нарушения ритма.

Сердечная недостаточность, вызванная коронарной болезнью сердца, обычно включает сочетание систолической и диастолической дисфункции. Нарушение систолической функции при этом обусловлено перенесенным ранее инфарктом и нарушением сократимости вследствие ишемии, а диастолической функции с разрастанием соединительной ткани и развитием фиброза в миокарде, сопровождающемся нарушением растяжимости.

Большинство нефрологов указывают на относительно невысокую частоту у больных ТХПН тяжелой систолической дисфункции, которая может быть следствием гибели миоцитов (инфаркт миокарда), хронической перегрузки объемом, или дилятационной кардиомиопатии, и характеризуется клинически наличием кардиомегалии и низкой фракцией изгнания (ФИ). Более чем у трети пациентов с ХСН (20-40%) сократимость ЛЖ сохранена и нарушение наполнения ЛЖ связано с нарушением диастолической функции. Наиболее частыми причинами диастолической сердечной недостаточности являются ишемия и ГМЛЖ. Помимо АГ, ГМЛЖ и его концентрического ремоделирования в развитии нарушения диастолической функции могут играть факторы специфичные для уремии, в том числе анемия и перегрузка объемом.

Анемия. Патогенез нефрогенной анемии при ХПН обусловлен целым рядом причин:

- дефицитом эндогенного эритропоэтина (ЭПО),

- дефицитом железа,

- дефицитом белка,

- укорочением срока жизни эритроцитов в уремиче­ской сыворотке и гемолизом,

- присутствием ингибиторов эритропоэза

- хронической кровопотерей.

Недостаточная продукция ЭПО - основная причина анемии у пациентов с ТХПН. Степень нарушения продукции ЭПО эндотелиальными клетками в проксимальном отделе почечных канальцев соответствует уровню падения СКФ. Анемия приводит к развитию гипертрофии миокарда ЛЖ и негативно влияет на выживаемость больных. Внедрение в практику рекомбинантного эритропоэтина привело к значимому улучшению прогноза таких больных.

Критериями дефицита железа у пациентов с ХПН является:

- снижение сывороточного ферритина ниже 100 мкг/л

- насыщение сывороточного трансферрина менее 20%