Терапия заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Современные международные рекомендации по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных с ХПН основываются на общепопуляционных, с учетом показаний и противопоказаний к назначению различных классов лекарственных средств, и предполагают необходимость индивидуального подхода к каждому больному.

В основе стабильной гемодинамики таких пациентов лежит поддержание водно-электролитного равновесия и нормальных цифр АД. У больных, получающих гемодиализ эти цели достижимы в первую очередь за счет выведения необходимого объема жидкости методом ультрафильтрации во время сеанса гемодиализа с поддержанием «сухого веса». Однако в междиализный период, а также у пациентов с преддиализной ХПН и реципиентов почечного трансплантата возникает необходимость в подборе рациональной медикаментозной терапии.

Бета-блокаторы (прежде всего метопролол, карведилол, бисопролол) – являются препаратами первого ряда у пациентов с ИБС и с сочетанием ИБС и АГ. Выбор препаратов этой группы основывается на тех же принципах, что и у больных без почечной недостаточности, доза препаратов основным путем выведения которых является почечный, при значимом снижении СКФ должна быть уменьшена за счет кратности приема. Карведилол является препаратом выбора для лечения тяжелой сердечной недостаточности и дилатации ЛЖ у больных на ПГД.

Антагонисты кальция. Показанием к использованию препаратов данной группы у пациентов с ХПН является артериальная гипертензия и сочетание ее со стенокардией напряжения, особенно у пациентов, которые не могут получать бета-блокаторы (брадикардия). Препараты данной группы обладают хорошим гипотензивным эффектом, обычно удовлетворительно переносятся. Преимущество необходимо отдавать прологированным препаратам (амлодипин, амловас, нормодипин, плендил, норваск). В последние годы большое внимание уделяется использованию у пациентов с ХПН недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамил), так как имеются данные о его положительном влиянии на внутрипочечную гемодинамику. Ограничено его применение лишь у пациентов с пересадкой почки, иммуносупрессивная терапия которых основана на применении циклоспорина, так как верапамил способствует увеличению концентрации циклоспорина в крови.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА II). Тот факт, что компании производители указывают на потребность в соблюдении осторожности при применении препаратов этих групп у больных со сниженной функцией почек, к сожалению, нередко служит поводом для полного отказа от их назначения при ХПН. Это согласно данным современных исследований абсолютно неверно и может привести к ускорению темпов прогрессирования ренальной недостаточности и ухудшению прогноза. Пациентам с ХПН, особенно на ранних стадиях блокада РААС необходима, может быть даже в большей степени, чем пациентам с ХСН и АГ в отсутствии заболевания почек. Это связано с нефропротективным действием иАПФ и АРА II, которое, как и кардиопротекция, является следствием их способности влиять на системную и внутрипочечную гемодинамику. Данные две группы препаратов должны применяться как альтернатива друг другу, или в комбинации для достижения максимального эффекта.

Таблица 10. Рекомендации по применению иАПФ и АРАII у больных с ХЗП (адаптировано из рекомендаций National Kidney Foundation).

Показания, согласно результатам рандомизированных исследований	· Диабетическая нефропатия · Недиабетическая нефропатия с показателем отношения протеинурия/креатининурия > 200 мг/г · Реципиенты почечного трансплантата с показателем отношения протеинурия/креатининурия > 500-1000 мг/г
Дозы используемые в контролируемых исследованях (мг/сут)	· иАПФ (беназеприл 30, каптоприл 100, лизиноприл 20, периндоприл 4, рамиприл 10, трандолаприл 3) · АРАII(кандесартан 16, ирбесартан 300, лозартан 100, валсартан 160)
Побочные эффекты	Гипотензия, раннее снижение СКФ, гиперкалиемия, кашель, ангионевротический отек, крапивница Противопоказаны во 2 и 3 триместре беременности
Причины снижения СКФ	Снижение ОК, гипотензия, реноваскулярная гипертензия (двусторонний стеноз почечных артерий)
Причины гиперкалиемии	· Увеличение потребления калия (с пищей, пищевыми добавками, использование вместо обычной соли хлорида калия) · Метаболический ацидоз · ОПН · Прием лекарственных препаратов (бета-блокаторы, гепарин, передозировка дигоксина, калийсберегающие диуретики, циклоспорин, тарколимус, триметоприм, литий. · Лабораторная ошибка
Состояния, при которых иАПФ не должны использоваться,	· Беременность · Двухсторонний стеноз почечных артерий · Неподдающаяся терапии гиперкалиемия > 5.5 мэкв/л · Необъяснимое снижение СКФ > 30% за 4 месяца
Состояния, при которых иАПФ должны использоваться с осторожностью	· Наличие в анамнезе указаний на кашель или ангионевротический отек

Несмотря на доказанную необходимость, использование иАПФ и АРА II у пациентов с ХПН должно быть осмысленным и осторожным. Ухудшение функции почек вплоть до развития ОПН при наличии исходной ХПН возможно как на старте терапии, так и на фоне длительного лечения. Факторами риска прогрессирования ХПН при назначении иАПФ и АРА II являются предсуществующая гипотензия и низкое давление наполнения, что крайне характерно для пациентов с ХСН и сниженной фракцией выброса. Кроме того, группами риска являются пациенты с ишемической нефропатией, генерализованным атеросклерозом, лица пожилого и старческого возраста (необходимо исключить двухстронний стеноз почечных артерий 50 и более %).

Гипотензия и ОПН при назначении иАПФ наиболее часто развиваются у больных, обезвоженных на фоне терапии мочегонными. Перед назначением иАПФ и АРА II необходимо провести коррекцию доз диуретиков и исключить одновременный прием вазоконстрикторных препаратов, в том числе НПВС.

У больных со сниженной СКФ период полувыведения иАПФ с преимущественно с почечным путем элиминации увеличивается, в связи с чем необходимо проводить коррекцию доз во избежание развития гипотензии, что особенно важно для препаратов длительного действия, или следует выбирать препарат с преимущественно печеночным путем выведения (фолиноприл, трандолаприл). Часть препаратов данного класса выводятся во время сеанса диализа (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл и т.д.) и они должны назначаться через 4 часа после окончания процедуры. ИАПФ не должны применяться у больных, получающих диализ с использованием полиакрилнитрильных диализных мембран в связи с повышенным риском анафилактоидных реакций, альтернативой в данном случае является прием АРА II.

У пациентов с дисфункцией почек при лечении иАПФ и АРА II динамику креатинина в крови необходимо контролировать перед назначением препарата, через 7-10 дней после начала приема, далее еженедельно в течение 2-6 недель. Повышение креатинина менее чем на 20% у больных с исходной почечной дисфункцией и при наличии одного из выше описанных факторов риска чаще является преходящим и не требует отмены. Признаком ухудшения функции почек при назначении иАПФ и АРА II у пациентов с любым исходным уровнем креатинина является острое повышение его в крови более чем на 30%. В подобной ситуации необходимо снизить дозу препарата вдвое, а также оценить возможность влияния всех сопутствующих факторов, адекватность диализа, провести коррекцию доз диуретиков. Сохраняющееся на протяжении 1.5-2 месяцев после снижения дозы повышение уровня креатинина является показанием для отмены иАПФ у больных с ХЗП. Таким больным необходимо провести допплегографию, или ангиографию сосудов почек для исключения ишемической нефропатии.

Другим возможным побочным эффектом является развитие гиперкалиемии. В этом случае необходимо попытаться провести коррекцию уровня калия в крови при помощи диеты, введением фуросемида или адсорбентов калия. Однако при стойком повышении калия в сыворотке до 5.6 ммоль/л и более иАПФ следует отменить.

В рекомендациях по ведению пациентов с ХПН (K/DOQY) диуретики являются препаратами выбора для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации более 15 мл/мин (Таблица 11).

Таблица 11. Использование диуретиков у пациентов с ХЗП (адаптировано из рекомендаций National Kidney Foundation).

Показания	· Назначаются с целью достижения целевых значений АД и снижения кардиоваскулярного риска: - ХЗП 1-3 стадий – тиазидные, петлевые или калийсберегающие (с осторожностью в сочетании с иАПФ и АРАII) диуретики - ХЗП 4-5 стадий – петлевые диуретики.
Рекомендуемая стартовая доза (мг/сут)	· Тиазидные и тиазибоподобные: гидрохлортиазид (12.5-25), хлорталидон (12.5-25), индапамид 1.25 – 2.5 · Петлевые: фуросемид (ХЗП 1-3 стадий - 20-40, ХЗП 4-5 стадий 40-80) · Калийсберегающие: не применяются у пациентов с ХЗП 4-5 стадий, у пациентов с 1-3 стадиями ХЗП: триамтерен (50-100), амилорид (5-10), спиронолактон (ХЗП 1-2 стадий 25-50, ХЗП 3 стадии 25)
Побочные эффекты	Гипотензия, снижение СКФ, гипокалиемия, метаболический алкалоз, гипомагниемия и гиперурикемия
Признаки снижения ОЦК, гиповолемии	Тахикардия, снижение веса, постуральная гипотензия, снижение тургора кожи, снижение СКФ, электролитные нарушения.
Причины клиники гиповолемии у пациентов с ХЗП	· Потери с мочой хлора, избыточный диурез, сольтеряющая почка. · Потери хлоридов через ЖКТ, рвота, дирея, желудочный, билиарный, панкреатический или кишечный дренаж. · Потери хлоридов через 3 пространство: тонкая кишка, перитониты, панкреатит, плевральный выпот и асцит, открытые раны. Потери хлоридов через кожу
Причины гипокалиемии у пациентов с ХЗП	· Потери с мочой калия хлорида: особые типы нефропатии (канальцевый ацидоз), ятрогенная калиурия (диуретики, повреждение почек вследствие приема аминогликозидов, амфотерицина В), персистирующая гипермагниемия. · Потери калия через ЖКТ (рвота, диарея) · Недостаточное потребление калия с пищей (анорексия,
Частота мониторирования побочных эффектов (АД, СКФ, калий сыворотки)	Если исходные цифры САД<120 мм рт ст, СКФ < 60 мл/мин/1.73м^2, изменения СКФ > 15% и калий сыворотки <4.5 мэкв/л (для тиазидных, тиазидоподобных и петлевых диуретиков) и > 4.0 мэкв (для калийсберегающих) - < 4 недель после начала терапии или увеличения дозы; - 1-6 месяцев после достижения целевых цифр АД и стабилизации дозы
Состояния при которых диуретики не должны использоваться, или использоваться с осторожностью	· снижение ОЦК · беременность · подагра в анамнезе · наличие в анамнезе указаний на реакции гиперчувствительности немедленного типа, или синдрома Стивена-Джонсона, или · калий в сыворотке крови менее 4.0 мэкв/л, несмотря на терапию (для тиазидных и петлевых диуретиков · калий сыворотки более 4.5 мэкв/л несмотря на терапию (для калийсберегающих диуретиков) · необъяснимое снижение СКФ в течение 4 месяцев более 30%

Это связано с их способностью уменьшать объем циркулирующей жидкости, снижать АД, усиливать эффект иАПФ, АРА II, а также доказанной способностью к органопротекции. Выбор диуретика основывается на величине СКФ и необходимости в удалении избыточной жидкости. Начинать прием диуретиков рекомендуется с небольших доз с последующей титрацией в диапазоне ниже указанных доз.

Тиазидные диуретики (гипотиазид) могут использоваться у пациентов с 1-3 стадиями ХЗП, то есть при СКФ более 30 мл\мин\1.73 м², в том числе после пересадки почки. Рекомендуемыми дозами являются 12.5-50 мг гидрохлортиазида при однократном приеме. В большинстве ситуаций при прогрессировании ХПН и развитии 4-5 стадий ХЗП (СКФ ниже 30 мл\мин\1.73 м²) необходимо перейти на прием петлевых диуретиков. Начальная доза фуросемида обычно составляет 40-80 мг с последующей титрацией до 240 мг в сутки при двух и трехкратном приеме, однако при необходимости и отсутствии эффекта дозы могут быть увеличены (до 400-600, и даже 1000 мг). Устойчивая гиперволемия с клиникой сердечной недостаточности и отсутствием ответа на внутривенное болюсное введение диуретиков является показанием к решению вопроса о проведении сеанса ультрафильтрации (см. ниже). Антагонисты альдостерона могут применяться при лечении ХСН у пациентов с 1-3 стадией ХЗП (СКФ более 30 мл\мин\1.73 м²) с большой осторожностью и под постоянным контролем уровня калия в крови, титрация начинается с низких доз, с медленным повышением через 1-2 недели. Рекомендуемые дозы спиронолактона 25-100 мг при одно-двухкратном приеме. Максимальные дозы, а также использование препаратов данной группы у пациентов с 4-5 стадией ХЗП не рекомендованы.

На протяжении всего периода терапии необходимо тщательно выявлять признаки, свидетельствующие в пользу развития гиповолемии (потеря 15-20% объема внеклеточной жидкости), такими как головокружение, потеря веса, ортостатические реакции, снижение тургора кожи, СКФ, электролитные расстройства. Своевременная коррекция доз диуретиков, поддержание эуволемии позволит избежать возможного снижения СКФ на фоне терапии иАПФ, а также тяжелых аритмий и тромботических осложнений. Большинство диуретических препаратов обладают способностью приводить к гиперурикемии, что требует мониторирования уровня мочевой кислоты при назначении мочегонных. Особенно это актуально у больных после пересадки почки на фоне приема ингибиторов кальцинейрина которые способны уменьшать экскрецию мочевой кислоты.

Пациенты с ХПН, в первую очередь, получающие терапию ПГД, относятся к группе повышенного риска развития аритмий, остановки сердца и внезапной смерти. Наличие ГМЛЖ, ИБС и сердечной недостаточности дополнительно повышает степень такого риска. Однако лечение нарушений ритма у таких больных должно быть крайне осторожным, что связано с увеличением периода полувыведения многих антиаритмиков и риска проаритмогенного действия препаратов, и требует уменьшения дозы, а в ряде случаев мониторирования концентрации лекарственного вещества в крови. Соталол – препарат III группы, широко применяемый для лечения аритмий в общей популяции не следует применять у диализных больных вследствие повышения риска развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Наличие у пациента различных аритмий даже в отсутствие болей в грудной клетке требует обязательного исключения ИБС.

Сердечные гликозиды у больных с ХСН и ХПН являются препаратами третьей линии выбора, также склонны к кумуляции и применяются лишь при наличии фибрилляции предсердий.

Основными особенностями медикаментозной терапии сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХПН являются:

- более медленная титрация препарата, начиная с минимальных доз;

- тщательный контроль возможных побочных эффектов, в том числе постоянное мониторирование уровней креатинина и калия в сыворотке крови;

- у пациентов на ПГД проведение достаточного объема ультрафильтрации, а также коррекция всех специфичных факторов риска ХСН – анемии, фосфорно-кальциевого обмена, состояния артериовенозной фистулы.

Лечение анемии.

По современным представлениям коррекцию анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина (Рекормон), следует начинать своевременно, еще на преддиализной стадии. Пока­занием к началу терапии рекомбинантным эритропоэтином является снижение СКФ ниже 35 мл/мин и гематокрита ниже 33-36%.

Целевыми значениями гемоглобина у пациентов на гемодиализе являются 11 г/л, гематокрита 33-36%. Превышение этих значений не рекомендуется из-за возможного ухудшения прогноза у пациентов с высоким гематокритом.

Основной путь введения подкожный. На фоне терапии могут встречать ряд побочных эффектов, в том числе усугубление артериальной гипертензии, тромбозы, гиперкалиемия, снижение эффективности диализа и т.д. Однако коррекция анемии у пациентов с ТХПН является жизненно необходимой и не может проводиться без использования препаратов эритропоэтина, поэтому при развитии побочных эффектов требуется их симптоматическая коррекция, а не отказ от использования препарата.

При лечении рекомбинантным эритропоэтином быстро развивается функ­циональный дефицит железа, поэтому необходим контроль основных показателей его обмена (ферритина и трансферрина сыворотки). Коррекцию абсолютного и функционального дефицита железа проводят внутривенными препаратами желе­за. В России единственным зарегистрированным внутривен­ным препаратом железа является железосахаратный комплекс (Венофер). Его доза рассчитывается по формуле в зависимости от имеющегося у пациента дефицита железа.