Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.

1. Отменить препараты, которые не являются необходимыми

2. При заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью и наоборот.

3. Снизить дозу или увеличить интервал между введениями

4. Тщательный мониторинг за побочными и токсическими эффектами

5. При отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов

6. При возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию по Сl препарата индивидуально

7. Использовать косвенный способ оценки Cl.

Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата:

Коррекция дозы: Д_инд.=Д_{типичн.}×Cl_инд./Cl_{типичн.}

При непрерывном внутривенном введении препарата: Скорость введения индивидуальная = Скорость введения типичная × Cl _инд. / Cl _{типичн.}

При прерывистом введении: 1) изменить дозу 2) изменить интервал 3) изменить оба параметра. Например, при уменьшении клиренса на 50% можно уменьшить на 50% дозу и сохранить интервал или увеличить в два раза интервал и сохранить дозу. Предпочтительно уменьшать дозу и сохранять интервал введения.

Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и режима дозирования под контролем остаточной функции почек.

Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения многих ЛС. Однако у некоторых препаратов, которые элиминируются печенью, не происходит изменения этих показателей при нарушениях функции печени, поэтому заболевания печени не всегда влияют на собственный печеночный клиренс. В настоящее время нет надежного маркера, который можно было бы использовать для предсказания печеночного клиренса подобного клиренсу креатинина.

Клиренс креатинина – важнейший количественный индикатор функции почек, на основе которого можно скоректировать режим дозирования

Нам известно:

а) остаточная функция почек, определяющаяся клиренсом креатинина у данного больного Cl_{кр/больного}

б) общий клиренс данного ЛС (Сl_{ЛС/общий}) и доля почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

в) нормальный клиренс креатинина Cl_{кр/норма} по нормограмме

3) Css и F для данного ЛС (из справочника)

Найти: дозу ЛС для данного больного

Cl_{ЛС/почечный норма} = Cl_{ЛС/общий} Х долю почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

Сl_{ЛС/почечный больного} = Cl_{кр/больного} / Сl_{кр/норма} * Cl_{ЛС/почечный норма}

Cl_{ЛС/не почечный норма} = Cl_{ЛС/общий} – Cl_{ЛС/почечный норма}

Cl_{ЛС/общий больного} = Сl_{ЛС/почечный больного} + Cl_{ЛС/не почечный норма}

Доза данного ЛС внутрь при нормальной функции почек равна: ПД_норма = Css X Cl / F

Доза данного ЛС внутрь для нашего больного равна: ПД_{больного} = ПД_норма Х Сl_{ЛС/общий больного} / Сl_{ЛС/общий}

Ответ: ПД_{больного}

 

Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. Стратегия индивидуальной лекарственной терапии.

1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции

2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний

3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы

4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов

5. Индивидуальная непереносимость {отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина}

Признание важной роли концентрации как связующего звена фармакокинетики и фармакодинамики способствует созданию стратегии целевой концентрации - оптимизации дозы у данного больного на основе измерения концентрации ЛС. Она складывается из следующих этапов:

1. Выбор целевой концентрации

2. Расчет V_d и Cl на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов как масса тела и функция почек.

3. Ввод загрузочной дозы или поддерживающей дозы, рассчитанных с учетом значений TC, V_d и Cl.

4. Регистрация реакции больного и определение концентрации ЛС

5. Пересмотр V_d и Cl на основе результатов измерения концентрации.

6. Повтор шагов 3-6 с целью подбора необходимой для оптимальной реакции на лекарство поддерживающей дозы.

Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме.

Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме.

Биологический смысл биотрансформации ЛС: создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения ЛС из организма.

Основная направленность метаболических превращений ЛС: неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС:

1) метаболическая трансформация (несинтетические реакции, фаза 1) - превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза

2 ) конъюгация (синтетические реакции, фаза 2) - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений путем а) образования глюкуронидов б) эфиров глицерина в) сульфоэфиров г) ацетилирования д) метилирования

Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС:

1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом

2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина)

3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина)

4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов b₂- адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов)

5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).

Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.

Клиническое значение биотрансформации ЛС: т.к. доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.

Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:

а) функциональное состояние печени: при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.

б) влияние факторов среды: курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления

в) у вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена

г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)

д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т.к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}

е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка: ускорение метаболизма ЛС.

ж) алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС

Метаболическое взаимодействие ЛС:

1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)

2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:

а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)

б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)

в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)

Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:

а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)

б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)

в) болезни ЖКТ и эндокринных органов

в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)