Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.

Оценка безопасности осуществляется на двух уровнях:

а) доклиническом (получения сведений о токсичности ЛС, влияния на репродуктивные функции, эмбриотоксичность и тератогенность, отдаленные эффекты)

б) клиническом (дальнейшая оценка эффективности и безопасности ЛС)

Если после того, как достигается плато эффекта, доза ЛС будет продолжать расти, то через определенный промежуток времени начнет проявляться его токсическое действие. Зависимость токсического действия от дозы (концентрации) ЛС носит такой же характер, как и его полезный эффект и может быть описана градуальной или квантовой кривыми. На этих кривых также может быть определена величина TD₅₀ или ТС₅₀ – токсическая доза (концентрация) ЛС, которая вызывает токсический эффект, равный 50% от максимального (для квантовой кривой – токсический эффект у 50% лиц в популяции). Иногда, вместо TD₅₀ пользуются показателем LD₅₀ – летальная доза, которая вызывает гибель 50% объектов в популяции.

Оценка безопасности ЛС характеризуется на основе градульных или квантовых кривых «доза-эффект» и следующих показателей:

а) терапевтический индекс – это соотношение между токсической и эффективной дозами лекарства, которые вызывают появление полумаксимального эффекта: ТИ=TD₅₀/ED₅₀. Чем больше величина терапевтического индекса, тем более безопасным является лекарство.

б) терапевтическая широта (терапевтическое окно) – это диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами ЛС. Является более корректным показателем безопасности ЛС, поскольку позволяет учитывать степень нарастания нежелательных эффектов на кривой «доза-эффект».

в) фактор надежной безопасности – это отношение минимальной токсической дозы к максимальной эффективной (ФНБ=TD₁/ED₉₉), показывает, во сколько раз может быть превышена терапевтическая доза лекарства без риска развития интоксикации (нежелательных эффектов).

г) терапевтический коридор – это диапазон эффективных концентраций лекарственного вещества в крови, которые необходимо создать и поддерживать в организме, чтобы обеспечить достижение желаемого терапевтического действия.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС

Взаимодействие ЛС – это изменение выраженности и характера эффектов при одновременном или предварительном применении нескольких лекарств.

а) фармакокинетическое

На этапе всасывания.

При введении per os взаимодействие детерминируют:

1. кислотность среды

2. прямое взаимодействие в ЖКТ

Тетрациклины взаимодействуют с кальцием, аллюминием, железом, магнием с образованием хелатных комплексов. Холестирамин нарушает всасывание производных кислот, препаратов кальция, варварина, дигоксина, дигитоксина, жирорастворимых витаминов, триметоприма, клиндамицина, цефалексин, тетрациклина. Препараты железа лучше всасываются с витамином С. Препараты железа с карбонатами, тетрациклинами плохо всасываются.

3. моторика ЖКТ

Замедляют перистальтику: некоторые антидепрессанты, противогистаминные ЛС, фенотиазиновые антипсихотические, наркотические ЛС, повышают абсорбцию дигоксина, кортикостероидов, антикоагулянтов, снижают всасывание леводопы. Усиливают перистальтику и увеличивают эвакуацию из ЖКТ: метоклопрамид, слабительные. Снижают всасывание ЛС: фенобарбитал – гризеофульвина, аспирин – индометацина и диклофенака, ПАСК – рифампицина.

Способы контроля всасывания при парентеральном введении: местные анестетики + адреналин + фенилэфрин – снижается всасывание местных анестетиков

4. кишечная флора

5. изменение механизма всасывания

2) при распределении и депонировании:

1. прямое взаимодействие в плазме крови: гентамицин + ампициллин или карбенициллин – снижают активность гентамицина

2. конкурентное вытеснение из связи с альбуминами в плазме крови: индометацин, дигитоксин, варфарин связаны с белками крови на 90-98%, следовательно, повышение свободной фракции ЛС в два раза – резкое возрастание токсических эффектов; НПВС вытесняют: варфарин, фенитоин, метотрексат.

Детерминаты, определяющие клиническое значение такого взаимодействия:

ü величина Vd (большая – нет проблем, малая - возможны)

ü влияние одного ЛС вещества на активность механизмов транспорта через механизмы других ЛС: дозозависимо повышается транспорт ЛС – инсулин, АКТГ, ангиотензин, кинины и др.; инсулин повышает концентрацию изониазида только в легких, а концентрацию хлопромазина – только в ГМК.

3. вытеснение из связи с белками ткани: хинидин вытесняет дигоксин + снижает экскрецию почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина

В процессе метаболизма

ЛС могут повышать или снижать активность цитохрома Р450 и его ферментов {этанол повышает активность определенных изоферментов цитохрома}

Ингибиторы ферментов, часто вступающих во взаимодействие:

1. АБ: ципрофлоксацин, эритромицин, изониазид, метронидазол

2. Сердечно-сосудистые препараты: амиодарон, дилтиазем, хинидин, верапамил

3. Антидепрессанты: флуоксетин, сертрален

4. Антисекреторные препараты: циметидин, омепразол

5. Антиревматические препараты: аллопуринол

6. Фунгициды: флуконазол, интраканазол, кетоконазол, миконазол

7. Противовирусные: индинавир, ретонавир, саквинавир

8. Другие: дисульфирам, вальпроат натрия

Препараты, дающие токсические эффекты при ингибировании МАО: адреномиметики, симпатомиметики, антипаркинсонические, наркотические анальгетики, фенотиазины, седативные, антигипертензивные диуретики, гипогликемические ЛС

4) в процессе выведения - более 90% ЛС экскретируются с мочой.

Влияние на рН мочи и на степень ионизации ЛС, на их липофильность и их реабсорбцию

1. взаимодействие во время пассивной диффузии: часть ЛС экскретируется в неизменном виде, часть ЛС ионизируется при рН мочи 4,6-8,2. Ощелачивание мочи клинически важно: отравления ацетилсалициловой кислотой или фенобарбиталом, при приеме сульфаниламидов (снижение риска кристаллурии), приеме хинидина. Повышение кислотности мочи: повышается экскреция амфетамина (имеет практическое значение для выявления этого ЛС у спортсменов)

2. взаимодействие в период активного транспорта: пробенезид + пенициллин повышает продолжительность движения пенициллина, пробенецид + салицилаты – устранение урикозурического действия пробенецида, пенициллин + СА – снижение экскреции пенициллина

Влияние состава мочи на экскрецию ЛВ:

Увеличение сахара в моче – увеличение экскреции: витамина С, хлорамфеникола, морфина, изониазида, глутатиона и их метаболитов.

40.Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. Антагонизм, синергизм, их виды. Характер изменения эффекта лекарств (активности, эффективности) в зависимости от типа антагонизма.

Фармакодинамическое взаимодействие –это взаимодействие ЛС, связанное с изменением фармакодинамики одного из них под влиянием другого {под влиянием тиреоидных гормонов усиливается синтез b-адренорецепторов в миокарде и усиливается влияние адреналина на миокард}.

Примеры клинически значимых нежелательных синергичных взаимодействий:

НПВС + варварин – увеличение риска кровотечения

алкоголь + бензодиазепины – потенцирование седативного эффекта

ингибиторы АПФ + К+-сберегающие диуретики – увеличение риска гиперкалиемии

верапамил + b-Адреноблокаторы – брадикардия и асистолия

Алкоголь является сильным индуктором микросомальных ферментов, приводит к развитию толерантности к ЛС (особенно к наркозным и снотворным средствам), увеличивает риск развития лекарственной зависимости.

При взаимодействии ЛС возможно развитие следующих состояний: а) усиление эффектов комбинации ЛС б) ослабление эффектов комбинации ЛС в) лекарственная несовместимость

Усиление эффектов комбинации ЛС реализуется в трех вариантах:

1) суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие – вид лекарственного взаимодействия при котором эффект комбинации равен простой сумме эффектов каждого из ЛС в отдельности. Т.е. 1+1=2. Характерен для ЛС из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия {кислотонейтрализующая активность комбинации гидроокиси алюминия и магния равна сумме их кислотонейтрализующих способностей в отдельности}

2) синергизм – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности. Т.е. 1+1=3. Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств. Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска ототоксического действия и развития глухоты.

3) потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из ЛС, которое само по себе не оказывает данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного средства. Т.е. 1+0=3 {клавулановая кислота не обладает противомикробным действием, но способна усиливать эффект b-лактамного антибиотика амоксициллина за счет того, что она блокирует b-лактамазу; адреналин не оказывает местноанестезирующего действия, но при добавлении к раствору ультракаина он резко удлиняет его анестезирующий эффект за счет замедления всасывания анестетика из места инъекции}.

Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:

1) химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

2) фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):

а) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста. Т.к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т.о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС₅₀ для агониста, не влияя на величину Е_max.

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.

б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение Е_max понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС₅₀ остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.

Схема 9. Виды антагонизма.

А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т.е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект.В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста. По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный.

Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т.к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.

Конкурентный антагонист	Неконкурентный антагонист
Похож по строению на агонист	По строению отличается от агониста
Связывается с активным центром рецептора	Связывается с аллостерическим участком рецептора
Смещает кривую «доза-эффект» вправо	Смещает кривую «доза-эффект» по вертикали
Антагонист снижает чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но не влияет на максимальный эффект (Еmax), который может быть достигнут при более высокой концентрации.	Антагонист не изменяет чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но уменьшает внутреннюю активность агониста и максимальную реакцию ткани на него (Еmax).
Действие антагониста может быть устранено высокой дозой агониста	Действие антагониста не может быть устранено высокой дозой агониста.
Эффект антагониста зависит от соотношения доз агониста и антагониста	Эффект антагониста зависит только от его дозы.

Конкурентным антагонистом в отношении АТ₁-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ₁-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.

Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т.е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы).

3) физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b₂-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.