Углубленное изучение болезни Лайма

УГЛУБЛЕННОЕ ИЗУЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ЛАЙМА

 

 

Советы по диагностике и указания к лечению болезни Лайма и других болезней клещевой природы

Шестнадцатое издание

Copyright October, 2008

ДЖОЗЕФ ДЖ. БУРРАСКАНО JR., M.D.

Президент,

East End Medical Associates, P.C.

Ист-Хэмптон, NY

Член совета

Международного общества болезни Лайма и ассоциированных болезней

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: Данная монография предназначена только для информационных целей. Ведение каждого пациента должно основываться на индивидуальном подходе с использованием всего опыта лечащего врача.

Эта статья не вышла в зарегистрированной версии –http://www.clicktoconvert.com

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

- Что такое болезнь Лайма

- Общие принципы

- Гипоталамо-гипофизарная система

- Сопутствующие инфекции

- Побочные явления

Лайм-боррелиоз

- Советы по диагностике

- Мигрирующая эритема

- Диагностика болезни на поздней стадии

- CD-57 тест

Перечень широко распространенных симптомов

Критерии для диагностики

Указания к лечению болезни Лайма

Лайм-боррелиоз

- Общие сведения

- Устойчивость к лечению

- Комбинированная терапия

- Боррелиозные нейротоксины

Лечение лайм-боррелиоза

- Общие сведения

- Антибиотики

- Длительность курса

Выбор антиобиотика и дозировки

- Оральное применение

- Парентеральное применение

Лечение

- Профилактика

- Стадия ранней локализованной инфекции

- Стадия диссеминации

- Стадия хронической инфекции (персистирующая/рекуррентная инфекция)

- Показания к парентеральной терапии

Современные подходы к терапии

- Пульс-терапия

- Комбинированная терапия

Болезнь Лайма и беременность

Контролируемая терапия и безопасность

Сопутствующие инфекции при болезни Лайма

- Пироплазмоз (бабезиоз)

- Бартонеллоподобные организмы

- Эрлихия / Анаплазма

- Дифференцирование сопутствующих инфекций

Поддерживающая терапия

- Правила

- Общеукрепляющие средства

- Реабилитация

- Реабилитационная терапия и физические упражнения

- Поддержание микрофлоры желудочно-кишечного тракта

Предотвращение укуса и удаление клеща

Рекомендованная литература и источники

ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ!

Добро пожаловать в шестнадцатое переиздание «Руководства».

Удивительно то, что это издание является не только шестнадцатым по порядку, но поскольку первое издание появилось в 1984 году, это переиздание отражает 24 года исследований!

Со времени появления последнего пособия было собрано достаточно новой информации, чтобы оправдать настоящее. В него включены новые наблюдения относительно сопутствующих инфекций, тестов и режимов лечения. Рассмотрен почти каждый пункт, но, несмотря на усилия представить информацию в наиболее сжатом виде, это пособие имеет объем больший, чем все предыдущие. Информация, содержащаяся здесь, получена из литературы, презентаций на научных собраниях, всех тех ценных наблюдений, которые были записаны моими коллегами, плюс мой собственный опыт лечения. Я старался предоставить новейшую и достаточно емкую с точки зрения практики информацию. Пожалуйста, используйте это пособие как источник информации и руководство. Но оно никогда не заменит вашего собственного опыта и медицинской интуиции.

Я еще раз выражаю наилучшие пожелания всем страдающим болезнью Лайма и их лечащим врачам, чьи знания и медицинское чутье я глубоко ценю, и искреннюю благодарность моим коллегам, чей непрекращающийся вклад в мою работу помог мне сформировать свой подход к заболеваниям клещевого происхождения. Я надеюсь, что данное пособие окажется полезным.

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Что такое болезнь Лайма?

Я сделаю общий обзор того, что представляет из себя болезнь Лайма. Традиционно болезнь Лайма определяют как инфекционное заболевание, вызываемое спирохетой Боррелия бургдорфери (Bb). Хотя это несомненно формально верно, клинически болезнь Лайма часто проявляется гораздо шире, особенно в диссеминированной и хронической формах.

Я понимаю болезнь Лайма как заболевание, вызываемое укусом инфицированного клеща. Это может быть не только Bb-инфекция, но и другие сопутствующие инфекции. Более того, когда болезнь переходит в хроническую форму, другие факторы могут вызвать еще более значительную иммунную дисфункцию, такие, как оппортунистические инфекции, сопутствующие инфекции, биологические токсины, метаболический и гормональный дисбаланс, ухудшение физического состояния и т.д. В дальнейшем я буду именовать Bb-инфекцию "лайм-боррелиоз" (ЛБ) и использовать обозначение "болезнь Лайма" применительно к более широкому определению, приведенному выше.

Общие принципы

В общем БЛ имеет три стадии: острая, стадия ранней диссеминации и стадия хронического заболевания. Чем раньше начинать лечение инфекции, тем больше вероятность успеха. Тем не менее, поскольку легче всего вылечить болезнь на ранней стадии, эта категория БЛ должна рассматриваться ОЧЕНЬ серьезно. Недолеченные инфекции неизбежно опять проявляются, обычно в хронической форме, со всеми тяжелыми проблемами течения, диагностики и терапии, и высоких затрат во всех смыслах этого слова. Так что, хотя главной задачей данной работы является рассмотрение более проблематичного хронического течения БЛ, сильный акцент также делается на ранней стадии болезни, требующей пристального внимания и тщательного лечения.

Очень важный пункт – определение "хронической болезни Лайма". Основываясь на своих клинических данных и позднейшей опубликованной информации, я предлагаю следующее определение. Для постановки диагноза "хроническая БЛ" имеются следующие три критерия:

1. Длительность болезни как минимум один год (приблизительно в такой срок нарушение иммунитета достигает клинически заметного уровня).

2. Персистирующие неврологические проявления (такие, как энцефалит / энцефалопатия, менингит, etc.) или активные проявления артрита (активный синовит).

3. Все еще активная Bb-инфекция, несмотря на проведенную антибиотикотерапию (если она была проведена).

Хроническая стадия болезни Лайма очень отличается от ранней, главным образом благодаря ингибирующему воздействию на иммунную систему (как было продемонстрировано in vitro, Bb ингибирует и уничтожает T- и B-лимфоциты, что приводит к уменьшению числа CD-57-клеток). Как результат, не только инфекция Bb сохраняется и прогрессирует, но и обостряются все сопутствующие инфекции. Клещи могут переносить и передавать хозяину множество потенциальных возбудителей болезней. Следовательно, клиническая картина болезни Лайма отражает, какие патогены представлены и в каком соотношении. Очевидно, что на ранней стадии, до того, как возникают значительные нарушения иммунной системы, если количество возбудителей сопутствующих инфекций невелико и проводится лечение болезни Лайма, многие возбудители сопутствующих инфекций могут быть инкапсулированы и уничтожены иммунной системой. Тем не менее, в случае хронической формы, благодаря замедленной реакции иммунной системы, отдельные возбудители ко-инфекций становятся достаточно активными, чтобы вызывать дополнительные проявления, и их следует лечить. Кроме того, многие латентные инфекции, наличествовавшие до укуса клеща, например, герпес, могут обостриться.

Печальное следствие – то, что серологические тесты могут стать менее показательными по мере того, как инфекции прогрессируют, поскольку реакция иммунной системы, на которой базируются эти тесты, становится слабее. Кроме того, формируются иммунные комплексы, захватывающие Bb. Эти комплексные антитела не обнаруживаются с помощью серологического тестирования. Неудивительно, что серонегативный больной становится серопозитивным в 36% случаев, когда антибиотикотерапия уже началась, а до выздоровления еще далеко. Могут увеличиваться как титры антител, так и количество полосок на Western-blot, по мере того, как идет лечение и пациент выздоравливает. Только спустя годы после успешного излечения серологические показатели начнут уменьшаться.

Тяжесть течения болезни прямо пропорциональна количеству возбудителей – спирохет, длительности инфекции и наличию сопутствующих инфекций. Эти факторы в свою очередь пропорциональны интенсивности и длительности лечения, необходимого для выздоровления. Тяжесть течения болезни также может обусловливаться другими причинами, вызывающими ослабление иммунитета, такими, как тяжелый стресс, прием иммунодепрессирующих медикаментов и тяжелые интеркуррентные заболевания. Именно поэтому стероиды и другие медикаменты, подавляющие иммунитет, абсолютно противопоказаны при болезни Лайма. Это также относится и к интраартикулярным стероидам.

У хронических больных возникает множество побочных явлений, поэтому неудивительно, что могут возникнуть нарушения почти всех систем организма. Следовательно, для полного выздоровления следует не только лечить все активные инфекции, но и тщательно и систематически лечить все побочные явления. Односторонней терапии и одного медикамента недостаточно, чтобы вылечить запущенную болезнь. Только обращая внимание на все эти проблемы и определив пути их решения, можно добиться полного выздоровления. Аналогично, выздоровление не наступит, если врач не будет полностью придерживаться намеченного плана лечения. На это следует обращать особое внимание больного, часто в случае необходимого повторения курса лечения.

Очевидно, что в большинстве случаев хроническая болезнь Лайма поражает главным образом нервную систему. Следовательно, тщательное исследование может включать в себя нейропсихиатрическое тестирование, гамма-томографическое и магнитно-резонансное сканирование мозга SPECT и MRI, своевременное CSF- тестирование, регулярное обследование у квалифицированных в отношении болезни Лайма невропатологов и психиатров, контроль болевых ощущений и, если необходимо, время от времени консультации у специалистов по психофармакологии.

 

Сопутствующие инфекции

Большое количество исследований и клинический опыт показали, что почти всегда хронические больные болезнью Лайма инфицированы разнообразными патогенами клещевого происхождения. Такие больные могут быть инфицированы бабезией, бартонеллоподобными микроогранизмами, эрлихией, анаплазмой, микоплазмой и вирусами.

Реже в периферийном кровотоке обнаруживаются грибковые организмы. В одном исследовании сообщается, что даже нематоды могут быть клещевыми патогенами. Исследования показали, что смешанные инфекции приводят к более тяжелой клинической картине с поражением большего количества органов, а патогены труднее поддаются эрадикации. Кроме того, известно, что бабезиоз, как и лайм-боррелиоз, является иммуносупрессивным.

Существуют различия в клинической картине микст-инфицированного пациента, по сравнению со случаями, когда каждая из инфекций представлена по отдельности. Могут быть другие симптомы и атипичные проявления. Стандартные диагностические тесты могут быть менее показательными, и, что самое главное, признано, что хронические персистирующие формы каждой из этих инфекций действительно существуют. С течением времени я прихожу к убеждению, что будет обнаружено еще больше клещевых патогенов. Таким образом, реальная клиническая болезнь Лайма, как мы ее наблюдаем, в особенности поздние и более тяжелые ее проявления, возможно, представляет собой смешанную инфекцию со множеством осложняющих факторов. Предоставлю читателю сделать выводы о том, как это может объяснять различия между лабораторным изучением чистой боррелиозной инфекции и тем, что наблюдает большое количество клиницистов в течение многих лет у реальных больных.

Я должен особенно подчеркнуть, что все диагнозы клещевых инфекций остаются клиническими. Основные клинические проявления будут описаны ниже в данной монографии, информация относительно тестирования в сжатом виде изложена далее.

 

При лайм-боррелиозе предпочтительным серологическим тестом является Western-blot. Тесты, определяющие антигены (захват антигенов и PCR), хотя и малочувствительны, имеют высокую специфичность и особенно полезны при постановке диагноза серонегативным пациентам и пациентам, которые остаются больными или имеют рецидивы после курса терапии. Часто такие тесты являются единственными положительными маркерами Bb-инфекции, поскольку, по сообщениям, серонегативность проявляется в 30%-50% процентах случаев.

Тем не менее, активный ЛБ может наличествовать, даже если все эти тесты отрицательны! Следовательно, требуется клинический диагноз.

При бабезиозе ни один из тестов не является достаточно надежным, чтобы руководствоваться только его результатами. Только в начале заболевания (длительностью меньше двух недель) может быть полезным стандартный анализ крови. На более поздних стадиях можно использовать серологию, PCR и "FISH"-тест. К несчастью, клещи могут быть переносчиками больше чем дюжины других простейших, по большей части видов, отличных от B. microti, но в настоящее время доступны только тесты на B. microti и B. duncani (известные как WA-1). Другими словами, пациент может иметь инфекцию, на которую не существует теста. Здесь, как и при боррелиозе, ведущим инструментом диагностики является клинический опыт.

При эрлихиозе и анаплазмозе по определению следует выполнить тесты как на моноцитарную, так и на гранулоцитарную формы. Можно также дополнительно сделать стандартный анализ крови, PCR и серологический анализ. В клещах могут быть обнаружены многие не описанные на настоящий момент эрлихиоподобные организмы, которые, возможно, нельзя выявить с помощью доступных сейчас тестов, так что и в этом случае тесты играют только вспомогательную роль при постановке диагноза. Иногда ко-инфекцией может являться пятнистая лихорадка Скалистых гор, и даже в хронической форме. К счастью, для всех возбудителей этой группы режимы лечения похожи.

Для бартонелл используйте как серологию, так и PCR. PCR может быть выполнена не только для крови и ЦСЖ, но, как и при лайм-боррелиозе, ее можно выполнить также и на биопсийных образцах. К несчастью, в моей практике эти анализы, даже если выполнялись тесты обоих типов, не выявили более половины случаев, диагностированных клинически.

Наличие микоплазм широко распространено, что приводит к высокому проценту серопозитивности, так что лучшим способом подтвердить активную инфекцию является PCR.

У хронических больных могут быть активные хронические вирусные инфекции в силу ослабленного иммунитета. При диагностике следует использовать PCR, а не серологию. Часто наблюдаемые вирусы включают HHV-6, ЦМВ и вирус Эпштейна-Барра.

 

Осложняющие факторы

Опыт показал, что у длительно больных, как правило, существуют осложняющие факторы. Обследование должно включать как тестирование на основной диагноз, так и тесты с целью охватить все прочие нарушения, которые могут сопутствовать.

Проверьте уровень B12 и будьте готовы проводить интенсивное лечение с использованием парентеральных препаратов. Если имеются сильные неврологические нарушения, возможно, следует вводить метилкобаламин (как описано ниже в разделе, посвященном витаминам).

Часто наблюдается серьезный дефицит магния. Гиперрефлексия, подергивания мышц, раздражимость миокарда (?), низкая выносливость и повторяющиеся сильные мышечные спазмы являются основными признаками такого дефицита. Магний – преимущественно внутриклеточный ион, так что определение его уровня в крови имеет небольшое значение. Для поддержания его уровня в организме подходят оральные препараты, но при наличии сильного дефицита необходимо дополнительное парентеральное введение: 1 г в\в или в\м, как минимум, раз в неделю, пока не будет снята нейромышечная возбудимость.

Гипофизарные и другие эндокринные нарушения гораздо более распространены, чем думают. Следует провести полное обследование, включающее определение гормонального уровня. Достаточно часто требуется провести полный набор тестов с провокацией для полного прояснения ситуации. При обследовании щитовидной железы следует определить уровни свободных Т3 и Т4, а также ТТГ, также может потребоваться ядерное сканирование и тест на аутоантитела.

Развитие каскада воспалительных реакций приводит к блокаде клеточных гормональных рецепторов. Примером этого является инсулиновая резистентность; клинический гипотериоз может проистекать из блокады рецепторов и, следовательно, может существовать, несмотря на нормальный гормональный уровень в крови. Это может частично обусловливать дислипидемию и повышение веса, отмеченные у 80% хронических больных болезнью Лайма. В дополнение к определению свободного Т3 и Т4 утром измеряйте базальную температуру тела. Если обнаружен гипотериоз, может потребоваться лечение с использованием как Т3, так и Т4, пока не нормализуется уровень в крови того и другого. Чтобы успешно поддерживать постоянные уровни при назначении Т3, применяйте его в пролонгированной форме.

Нередко наблюдается нейро-обусловленная гипотензия (НОГ). Симптомы могут включать сильное сердцебиение, головокружение и тремор, особенно после напряжения и продолжительного стояния, непереносимость жары, сонливость, обморочные (или предобморочные) состояние и непреодолимую потребность сесть или лечь. Это часто путают с гипогликемией, которую эти признаки напоминают. НОГ может проистекать из автономной нейропатии и эндокринных нарушений. При наличии НОГ лечение может значительно уменьшить хроническую усталость, приступы сердцебиения и сонливость и увеличить выносливость. НОГ диагностируется с помощью пробы с пассивным ортостазом (tilt table). Это тестирование должно проводиться кардиологом и включать Isuprel challenge (проба с Isuprel?). Оно способно показать не только наличие НОГ, но и относительный вклад гиповолемии и симпатической дисфункции. Немедленная терапия основывается на увеличении объема крови (увеличенное потребление натрия и обильное питье, и при возможности Florinef плюс калий). Если этого окажется недостаточно, могут быть добавлены бетаблокаторы на основании результатов Isuprel challenge. Постоянный режим лечения включает поддержание необходимого гормонального уровня и лечение болезни Лайма, чтобы скорректировать обе причины дисфункции.

ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗ

Диагностика

Лайм-боррелиоз (ЛБ) диагностируется клинически, поскольку на настоящий момент нет доступных тестов, которые позволяли бы определить наличие или отсутствие инфицированности данными патогенами, или тот факт, что симптомы пациента обусловлены этой инфекцией. Нужно рассматривать полную клиническую картину, включая поиск осложняющих факторов и альтернативных диагнозов, и других причин имеющихся жалоб. Часто большая часть диагностического процесса на поздней диссеминированной стадии болезни Лайма состоит в исключении других заболеваний и определения степени нарушений, которые могли бы потребовать отдельного изучения и лечения.

Следует принимать во внимание контакт с клещом, наличие высыпаний (даже атипичных), развитие типичных симптомов при предварительном их отсутствии и результаты тестов на наличие клещевых патогенов. Другим очень важным фактором является ответ на терапию – наличие или отсутствие реакции Яриша-Герксгеймера, классического четырехнедельного цикла усиления и ослабления симптомов и улучшения в ответ на терапию.

Мигрирующая эритема

Мигрирующая эритема (МЭ) является диагностическим признаком Bb-инфекции, но имеет место менее чем в половине случаев. Даже при наличии она может остаться незамеченной пациентом. Это расширяющееся от центра поражение кожи, которое является припухлым и может быть теплым на ощупь. Иногда может быть небольшое жжение или зуд. МЭ появляется в срок от четырех дней до нескольких недель после укуса, и может сопровождаться характерными симптомами. Многочисленные поражения такого рода наблюдаются менее чем в 10% случаев, но на самом деле являются признаком диссеминированной инфекции. Некоторые поражения имеют атипичный вид, в таких случаях может быть полезна кожная биопсия. Если в центре имеется изъязвление или пузырь, это может говорить о микст-инфекции, включающей другие организмы помимо Bb.

После укуса клеща серологические тесты (ELISA, IFA, вестерн-блот и др.) не должны давать положительных результатов до истечения нескольких недель. Поэтому, если имеется мигрирующая эритема, терапия должна начинаться немедленно, не следует ждать результатов тестирования на боррелиоз. Не упускайте шанса вылечить болезнь на ранней стадии, поскольку именно на ранней стадии процент успешных исходов самый высокий. На самом деле, многие квалифицированные клиницисты в таких случаях даже не назначают теста на боррелиоз.

Исследование CD-57

Наша способность подсчитывать CD-57 говорит о прорыве в диагностике и лечении ЛБ. Известно, что хроническая ЛБ-инфекция подавляет иммунную систему и может привести к уменьшению CD-57-подмножества натуральных киллеров. Как и при ВИЧ, при котором обычно наблюдается анормально низкий уровень Т-клеток, используемый в качестве маркера активности инфекции, при ЛБ мы можем использовать степень уменьшения количества CD-57, чтобы определить, насколько активной является инфекция и насколько вероятен рецидив после окончания лечения. Этот тест даже может быть использован в качестве простого и недорогого скрининг-теста, потому что на настоящий момент мы уверены, что только боррелиоз уменьшает количество CD-57. Следовательно, больной с высоким уровнем CD-57, возможно, болен чем-то другим, например, ко-инфекцией.

Когда это исследование выполняется LabCorp (предпочтительная лаборатория, поскольку опубликованные исследования базируются на их результатах), мы хотели бы, чтобы наши лайм-пациенты имели уровень выше 60; нормальный уровень выше 200. Обычно этот уровень колеблется, но не увеличивается прогрессивно в ходе лечения. Наоборот, он остается низким, пока наблюдается ЛБ-инфекция, а затем увеличивается скачкообразно. Если количество CD-57 не находится в границах нормы по завершении курса антибиотиков, следует почти наверняка ожидать рецидива.

 

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

В помощь клиницисту был разработан полезный набор диагностических критериев c использованием опыта большого количества практикующих врачей. Результирующий документ, дорабатываемый в течение лет, показал себя чрезвычайно полезным не только врачам, но и для прояснения диагноза страховым компаниям, оплачивающим лечение, и комитетам по надзору.

Важно отметить, что опубликованные CDC (Центром контроля заболеваний) критерии подходят только для наблюдения, но никак не для диагностики. Их не следует использовать для диагностики болезни Лайма или в качестве руководства по проверке диагноза страховыми компаниями, или определения права на получение страховой компенсации.

Диагноз

Лайм-боррелиоз высоко вероятен	7 или выше
Лайм-боррелиоз вероятен	5-6
Крайне низкая вероятность Лайм-боррелиоза	4 или ниже

 

При использовании этих критериев я предлагаю выставлять диагноз следующим образом: "Лайм-боррелиоз высоко вероятен / вероятен / маловероятен на основании следующих критериев:", а затем перечислять критерии.

 

Лайм-боррелиоз

Общие сведения

После укуса клеща Bb быстро рассеиваются в крови, и, к примеру, могут быть обнаружены в центральной нервной системе уже через двенадцать часов после попадания в кровь. Поэтому даже на ранней стадии инфекция требует антибиотикотерапии с полной дозировкой и способностью препарата проникать во все ткани в концентрациях, бактерицидных для организма.

Установлено, что чем больше времени проходит с начала заболевания ЛБ до начала целенаправленного лечения, тем больше должна быть длительность и интенсивность лечения.

Появилось больше свидетельств тяжелого разрушительного эффекта одновременного приема иммуноподавляющих медикаментов, в том числе и стероидов, при активной Bb-инфекции. Категорически противопоказано применение стероидов или других иммунодепрессантов пациентами, даже в отдаленном прошлом перенесшими болезнь Лайма, иначе можно нанести серьезный, трудноисправимый вред, особенно при длительном применении. Если иммуноподавляющая терапия абсолютно необходима, следует начать лечение антибиотиками как минимум за 48 часов до ее начала.

Устойчивость к лечению

Bb содержит бета-лактамазы и цефалоспориназы, которые могут у некоторых ее штаммов развить устойчивость к цефалоспоринам и пенициллинам. Это медленно работающая ферментная система, которую можно побороть большим количеством или более длительным применением медикаментов, особенно при непрерывных вливаниях (цефотаксим) или приеме пролонгированных антибиотиков (бензатин пенициллин). Тем не менее, есть некоторый процент неудачного лечения пенициллином и цефалоспоринами, когда эффективен сульбактам/ампициллин, имипенем и ванкомицин, которые взаимодействуют с клеточными мембранами посредством других механизмов.

Bb-инфекцию связывают с эндокардитом с вегетациями (?), но его проявления могут быть слишком малы, чтобы обнаружить их с помощью эхокардиографии. Нужно иметь это в виду при постановке диагноза пациентам, у которых наблюдаются шумы в сердце, поскольку это, возможно, объясняет, почему у некоторых пациентов не прекращаются обострения даже после длительных курсов антибиотиков.

Комбинированная терапия

Лечение хронической БЛ, как правило, требует комбинирования антибиотиков. Для этого существует четыре причины:

1. ДВА ОЧАГА ЛОКАЛИЗАЦИИ – Bb локализуется как в жидкостях, так и в тканях организма, но на настоящий момент не известно ни одного антибиотика, применяемого для лечения инфекции Bb, который был бы эффективен в обоих случаях. Это одно основание для применения комбинированной терапии к больным на поздней стадии. Логичной комбинацией будет, например, азитромицин плюс пенициллин.

2. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ ИНКАПСУЛЯЦИЯ – другим основанием, которое обсуждается ниже, является факт, что Bb может проникать и быть жизнеспособной в клетках, и поэтому оставаться недоступной для внешних препаратов. Типичные сочетания включают экстрацеллюларный антибиотик плюс интрацеллюларный препарат, такой, как эритромицина дериват или метронидазол. Заметим, что некоторые эксперты не одобряют сочетания бактерицидных препаратов и бактериостатиков, следовательно, рекомендуется избегать сочетания медикаментов, действующих через клеточную мембрану, с тетрациклинами.

3. L-ФОРМЫ (СФЕРОПЛАСТ) – было обнаружено, что Bb может существовать как минимум в двух, а возможно и в трех различных морфологических формах: спирохета, сферопласт (или L-форма) и недавно открытая цистическая форма (на настоящий момент существуют противоположные мнения на предмет того, есть ли различия между цистой и L-формой). L-формы и цистические формы не имеют клеточных стенок, следовательно, бета-лактамные антибиотики на них не действуют. На сферопласты, судя по всему, действуют тетрациклины и младшие производные (advanced derivatives) эритромицина. Можно видеть, что Bb может переходить из одной формы в другую в течение существования инфекции. Поэтому может потребоваться циклическое применение различных классов антибиотиков и/или сочетание разнородных препаратов.

4. ЦИСТИЧЕСКАЯ ФОРМА – во враждебной среде, например, при недостатке питательных веществ, в позвоночной жидкости или сыворотке с добавлением определенных антибиотиков, Bb может изменить форму со спиральной ("спирохета") на цистическую. Такая циста может оставаться в пассивном состоянии, но, попадая в более благоприятную для роста среду, Bb может вернуться в первоначальную форму. Антибиотики, обычно применяемые против болезни Лайма, не уничтожают Bb в цистической форме. Однако есть лабораторные свидетельства, что метронидазол и тинидазол эффективны против такой формы. Следовательно, для пациента-хроника с устойчивой инфекцией может потребоваться метронидазол (или тинидазол) дополнительно к режиму. Более подробно читайте в разделе, посвященном выбору средств лечения.

Лечение лайм-боррелиоза

 

Антибиотики

В общем, для лечения боррелиоза используется четыре вида антибиотиков.

 

ТЕТРАЦИКЛИНЫ, включая доксициклин и миноциклин, бактериостатичны, если только не употреблять их в высоких дозах. Если не достигнут высокий уровень антибиотика в крови, часто лечение и на ранней, и на поздней стадии не приносит результатов. Однако такие высокие дозы могут быть труднопереносимыми. Например, доксициклин может быть очень эффективен, но только если достигнут достаточный уровень его в крови либо оральным приемом в высоких дозах (от 300 до 600 мг в день), либо парентеральным. Исследование скорости уничтожения бактерий (kill kinetics) показывает, что единовременное введение большой дозы антибиотика в кровь или ткань более эффективно, чем долговременное поддержание нужного уровня в крови, и поэтому в отношении доксициклина оральный прием по 200 мг дважды в день более эффективен, чем по 100 мг четырежды. Аналогично, поэтому внутривенный прием в дозе 400 мг раз в день более эффективен, чем любой оральный курс.

 

ПЕНИЦИЛЛИНЫ бактерицидны. Как и следует ожидать при инфекции грамотрицательным организмом, таким, как Bb, амоксициллин оказался гораздо более эффективным средством, чем пенициллин V, принимаемый орально. В случае препаратов, действующих через клеточные мембраны, таких, как пенициллины, kill kinetics показывает, что поддержание бактерицидного уровня для достижения лечебного эффекта требуется в течение 72 часов. Следовательно, нашей целью является достижение постоянного уровня антибиотика в крови и тканях. Однако, так как достигаемый уровень в крови у пациентов исключительно сильно варьируется, его следует контролировать (более детально - см. таблицу дозировки антибиотиков). В силу своего короткого срока действия и необходимости поддержания должного уровня в крови и тканях, амоксициллин обычно прописывается вместе с пробенецидом. Можно также рассмотреть комбинацию амоксициллин+клавуланат («Augmentin XR»), если требуемый уровень труднодостижим. Хорошая альтернатива – бензатин пенициллин ("бициллин-LA" - см. ниже ). Делается пролонгированная внутримышечная инъекция, и, хотя дозы относительно малы, именно поддержание постоянного уровня антибиотика в крови и тканях делает эту меру такой эффективной.

 

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ следует назначать позднейшего поколения: медикаменты первого поколения редко бывают эффективны, а второго поколения сравнимы с амоксициллином и доксициклином как in-vitro, так и in-vivo. Препараты третьего поколения на настоящий момент – самые эффективные из цефалоспоринов благодаря очень низким MBC (МПК?) (0.06 у цефтриаксона) и сравнительно длительному периоду полувыведения. Цефалоспорины показали себя эффективным средством в случаях, когда не действуют пенициллины и тетрациклины. Цефуроксим аксетил (Цефтин), препарат второго поколения, также эффективен против стафилококков и, следовательно, против атипичной мигрирующей эритемы, которая может быть проявлением смешанного инфицирования одним из наиболее распространенных кожных патогенов в добавление к Bb. В силу ЖКТ-побочных эффектов данного средства и его высокой стоимости, он не часто используется как медикамент первой линии. Как и в отношении пенициллинов, нужно стараться достичь высокого и постоянного уровня антибиотика в крови и тканях путем частого приема и/или использования пробенецида. По мере возможности следует измерять пиковый и средний уровни медикамента в крови.

При выборе цефалоспорина третьего поколения следует помнить следующее: цефтриаксон принимается дважды в день (поэтому удобен для лечения на дому), но на 95% выводится желчевыводящей системой и может кристаллизироваться там, что может вызывать колики и привести к холециститу. Выведение через ЖКТ может иметь сильное влияние на кишечную микрофлору. Эти и другие воздействия можно уменьшить, если назначить пульсирующий курс цефтриаксона (известный как «пульсирующая терапия» - см.ниже), так что рекомендуется принимать его по четыре дня в неделю последовательно. Цефотаксим, который следует принимать орально как минимум каждые восемь часов или делать длительные вливания, менее удобен в применении, но выводится в желчный пузырь только на 5%, никогда не концентрируется в желчевыводящей системе и поэтому оказывает не такое вредное воздействие на кишечную микрофлору.

 

ЭРИТРОМИЦИН, употребляемый отдельно, показал себя самым неэффективным средством. Азалид азитромицин немного более эффективен, но все же малоэффективен при оральном употреблении. Применяемый внутривенно, он дает гораздо лучший результат. Оральное применение кларитромицина более эффективно, чем азитромицина, но он труднопереносим благодаря вредному воздействию на микрофлору, неприятному вкусу и плохой переносимости ЖКТ при высоких дозах. Кетолид телитромицин вызывает гораздо меньше подобных проблем и обычно хорошо переносится.

Эритромицины (и производные позднейшего поколения, упомянутые выше) имеют впечатляюще низкие MBC, концентрируются в тканях и проникают в клетки, так что теоретически должны быть идеальными препаратами. Почему же эритромицин неэффективен, и почему начальные клинические результаты, которые дал азитромицин (и, в меньшей степени, кларитромицин), неудовлетворительны? Было сделано предположение, что когда Bb находится внутри клетки, она заключена в вакуоль и погружена в жидкость с низким pH, и такая кислотность может деактивировать азитромицин и кларитромицин. Следовательно, их нужно назначать одновременно с гидроксихлорокуином (hydroxychloroquine) или амантадином, которые повышают вакуолярный уровень pH, повышая эффективность данных антибиотиков. Неизвестно, можно ли таким же способом повысить эффективность эритромицина в лечении ЛБ. Еще одной альтернативой является назначение азитромицина парентерально. Результаты превосходные, но возможны острые реакции Яриша-Герксгеймера.

Телитромицин, с другой стороны, остается действенным в кислой внутриклеточной среде, что, возможно, объясняет, почему это на настоящий момент самый эффективный медикамент из данного класса, применяемый чаще всего. Он не требует одновременного назначения амантадина или гидроксихлорокуина. Этот антибиотик имеет и другие преимущества – он был создан для подавления резистентности возбудителя, почти не оказывает негативного влияния на E. coli в желудочно-кишечном тракте (и, нужно надеяться, минимизирует риск диареи), и его можно принимать как во время еды, так и отдельно.

Однако у него есть и недостатки:

1. Может нарушать действие широкого круга медикаментов, поскольку является ингибитором цитохрома CYPSA4. Жизненно важно принимать это во внимание, поскольку многие больные болезнью Лайма принимают по нескольку медикаментов одновременно, и назначения часто делаются несколькими врачами.

2. Может увеличивать QT-интервал. Его следует измерять до того, как н