Регуляция ферментативной активности

Биотрансформация токсичных веществ является одним из важнейших путей естественной детоксикации организма. При этом возможно повышение активности индукции ферментов, главным образом в микросомах печени, ответственных за метаболизм токсичных соединений, или снижение активности этих метаболитов, т.е. ингибиция, влекущее за собой замедление метаболизма. В клинической практике используются препараты-индукторы или ингибиторы ферментов, влияющие на биотрансформацию ксенобиотиков с целью снижения их токсического действия.

Индукторы могут применяться при отравлении веществами, ближайшие метаболиты которых отличаются значительно меньшей токсичностью, чем нативное вещество.

Ингибиторы можно использовать при отравлении такими соединениями, биотрансформация которых протекает по типу "летального синтеза", т.е. с образованием более токсичных метаболитов.

В настоящее время известно более двухсот веществ, способных влиять на активность микросомальных ферментов (цитохром Р-450).

Наиболее изученными индукторами являются барбитураты, в частности фенобарбитал или бензонал, зиксорин, препарат из янтаря - митомин. Под влиянием этих препаратов в митохондриях печени увеличивается уровень и активность цитохрома Р-450, что обусловлено стимуляцией процессов их синтеза. Поэтому лечебное действие проявляется не сразу, а спустя 1,5-2 сут., что значительно ограничивает возможности их применения только теми видами острых отравлений, токсикогенная фаза которых развивается медленно и протекает более длительно, чем указанные выше сроки. Клиническое применение индукторов ферментативной активности показано при отравлениях (передозировке) стероидными гормонами, антикоагулянтами кумаринового ряда, контрацептивными средствами стероидной структуры, анальгетиками типа антипирина, сульфаниламидами, противоопухолевыми препаратами (цитостатиками), витамином D, а также некоторыми инсектицидами (особенно при подостром отравлении) из группы карбаминовой кислоты (диоксикарб, пиримор, севин, фурадан) и ФОС (актеллик, валексон, хлорофос). Положительное действие фенобарбитала при остром и подостром отравлении хлорофосом, вероятно, обусловлено тем, что скорость биотрансформации (летального синтеза) хлорофоса в более токсичный метаболита равна или меньше скорости разрушения образовавшегося метаболита.

Известно лечебное действие индукторов при острой печеночной недостаточности, развивающейся в соматогенной фазе различных отравлений, что связано с индуцированием ферментов, катализирующих метаболизм билирубина. Дозы применяемых в клинике индукторов ферментативной активности составляют: для зиксорина - по 50-100 мг на 1 кг массы тела 4 раза в день, для бензонала - по 20 мг/кг 3 раза в день, для фенобарбитала - по 4 мг/кг 4 раза в день. Недостатком фенобарбитала является присущий ему снотворный эффект. В последние годы наибольшее внимание в качестве индукторов ферментативной активности привлекают методы физиогемотерапии и химиотерапии (ГХН).

В качестве ингибиторов ферментативной активности предложены многие лекарственные препараты, в частности ниаламид (ингибитор моноаминооксидазы), левомицетин, тетурам и т.д. Однако их клиническая эффективность при отравлении веществами, претерпевающими в организме летальный синтез, ограничена, так как ингибирующее действие развивается на 3-4-е сутки, когда токсикогенная фаза большинства отравлений уже на исходе. Имеются рекомендации по применению больших доз левомицетина (2-10 г в сутки внутрь) при отравлении дихлорэтаном и бледной поганкой.

Лечебная гипер- и гипотермия

Согревание тела или его частей с лечебной целью применялось еще в глубокой древности, однако разработка научного обоснования этого метода при острых токсикозах еще далека от завершения. Повышение температуры тела как защитная реакция организма против чужеродных антигенов нашло свое патофизиологическое обоснование для использования в качестве метода пиротерапии различных заболеваний. При острых отравлениях в патогенезе гипертермического синдрома привлекает внимание наблюдающееся при нем выраженное повышение обмена между кровью, межклеточной и внутриклеточной жидкостью. При полном распределении токсичных веществ в организме создаются сложности для их выведения из тканей, где некоторые из них имеют возможность депонироваться. В этих случаях в целях усиления детоксикации возможно использование пиротерапии одновременно с форсированным диурезом и ощелачиванием крови.

В клинических условиях этот метод в сочетании с ГС уже начал применяться для лечения эндотоксикозов при тяжелом абстинентном синдроме и шизофрении. В качестве пирогенного средства используется пирогенал или известная гипертермическая реакция на гемосорбент.

Искусственное охлаждение тела с целью снижения интенсивности метаболических процессов и повышения устойчивости к гипоксии находит более широкое применение как метод симптоматической терапии острых отравлений при токсическом отеке мозга, вызванном отравлением наркотическими ядами. С точки зрения возможностей детоксикации организма искусственная гипотермия изучена мало, хотя есть определенные перспективы использования ее антигипоксических свойств при тяжелом экзотоксическом шоке, а также в целях замедления летального синтеза при отравлениях метиловым спиртом, этиленгликолем, хлорированными углеводородами.

Гипербарическая оксигенация

Метод ГБО нашел широкое применение для лечения острых экзогенных отравлений, поскольку при этой патологии встречаются все основные типы и формы гипоксии.

При определении показаний к проведению ГБО первостепенное значение имеет стадия отравления. В токсикогенной стадии, когда токсичное вещество циркулирует в крови, ГБО может служить методом усиления естественных процессов детоксикации, но только в тех случаях, когда биотрансформация ядов происходит по типу окисления при непосредственном участии кислорода без образования более токсичных метаболитов (монооксид углерода, метгемоглобинобразующие вещества). Напротив, ГБО противопоказана в токсикогенной стадии отравлений ядами, биотрансформация которых протекает по типу окисления с летальным синтезом, что приводит к образованию более токсичных метаболитов (карбофос, этиленгликоль и т.д.).

Таково общее правило, основанное на теории биотрансформации токсичных веществ в организме, которое имеет ряд исключений, касающихся случаев, когда опасность гипоксии представляется более реальной, чем отравляющее воздействие токсичных метаболитов.

Рекомендуется два вида гипербарических систем: одноместная кислородная барокамера ОКА-МТ, рассчитанная на 1 ати. и одноместная барокамера БЛ-3 (конструкции ВНИИИМТ) на 3 ати. Практически можно пользоваться любой установкой, предназначенной для медицинских целей. Перед началом сеанса рекомендуется сделать рентгенографию грудной клетки, определить показатели КОС, записать исходные ЭЭГ и ЭКГ, которые повторяют после сеанса. Учитывая обычно тяжелое состояние больных с отравлениями, компрессию и декомпрессию в барокамере проводят медленно (в течение 15-20 мин) с изменением давления, со скоростью 0,1 ати/мин. Продолжительность пребывания больного под лечебным давлением (1,0-2,5 ати) - 40-50 мин.

Клиническая эффективность ГБО как метода детоксикации наиболее ярко проявляется при раннем его применении для стимуляции процесса биотрансформации карбоксигемоглобина при отравлении угарным газом, мет- и сульфгемоглобина - при отравлении нитритами, нитратами и их производными. Одновременно происходит повышение насыщения кислородом плазмы крови и стимуляция его тканевого метаболизма, что носит характер патогенетической терапии. При развитии токсической (постгипоксической энцефалопатии в соматогенной фазе отравлений окисью углерода, наркотиками и пр.) рекомендуется применение щадящих режимов ГБО (0,3-0,5 ати) с удлинением курсового лечения (до 30 сеансов) и продолжительности сеанса до 40 мин.

Относительным противопоказанием к использованию ГБО при этих отравлениях является крайняя тяжесть состояния больных, связанная с развитием декомпенсированной формы экзотоксического шока, требующего проведения реанимационных мероприятий для коррекции основных показателей гемодинамики.