Группы нарушений и реактивных изменений в системе эритроцитов

При патологии гематологи встречаются со следующими нарушениями в системе эритрона:

изменениями количества эритроцитов в единице объема;

качественными изменениями эритроцитов;

изменениями содержания гемоглобина.

Две последние категории нарушений сочетаются с первой. Количественные изменения эритроцитов могут выражаться или их увеличением – эритроцитоз, или их уменьшением – эритропения.

Эритропения, сопровождаемая падением содержания гемоглобина и сочетающаяся с качественными изменениями эритроцитов, получила наименование анемии.

Эритроцитозы (полицитемии) – это состояния, характеризующиеся увеличением гематокрита, гемоглобина и эритроцитов в периферической крови. Среди эритроцитозов выделяют физиологические и патологические. Те и другие могут быть абсолютными и относительными. Например, абсолютный физиологический эритроцитоз встречается в высокогорных условиях вследствие стимуляции эритропоэза эритропоэтинами, которые вырабатываются под влиянием гипоксии высокогорья, эритроцитозы новорожденных, при стрессе, потере организмом жидкости – обильное потоотделение и т.п.

Патологический эритроцитоз. Выделяют следующие его формы:

I. Первичные эритроцитозы как самостоятельные заболевания:

1) Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза, плетора);

2) Семейные (наследуемые) эритроцитозы.

II. Вторичные (симптоматические) эритроцитозы:

1) Абсолютные эритроцитозы (вследствие усиления эритропоэза или выхода эритроцитов из костного мозга в кровеносное русло);

2) Относительные эритроцитозы:

а) гемоконцентрационные (гиповолемические);

б) перераспределительные.

Первичные эритроцитозы. К ним относят ряд семейно-наследуемых заболеваний с неизвестной этиологией и малопонятным патогенезом и болезнь Вакеза (эритремия, или истинная полицитемия, или плетора). Эритремия – это, по сути, хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухолевого процесса неограниченной пролиферацией трансформированной в опухолевую клетки, сохранившей способность дифференцировки по всем трем росткам, кроме эритроидного. Показатель заболеваемости эритремией составляет около 1 на 100000 населения. Имеются сведения о наследственной предрасположенности.

Этиология и патогенез. Причинами эритремий являются канцерогенные факторы различного характера – физические, химические и биологические, а условиями реализации их действия – снижение активности антиканцерогенных, антитрансформационных и антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма.

В основе механизма развития эритроцитоза при истинной полицитемии лежит нерегулируемая пролиферация клеток-предшественниц миелопоэза, в результате чего наряду, с приростом эритроцитов, у 60-70 % больных наблюдается гранулоцитоз, моноцитоз и тромбоцитоз (полицитемия). Усиление миелопролиферативных процессов отмечается не только в костном мозге, но и в селезенке, и других органах, где встречаются клетки гемопоэтической ткани. О моноклоновом происхождении миелопролиферации при эритремии свидетельствуют факты обнаружения в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах (но не в лимфоцитах) однотипного дефекта хромосом (структурная аберрация, анеуплоидия и т.п.) или ферментов одного типа.

Проявления. В костном мозге плоских и трубчатых костей (как и печени, и селезенке) наблюдаются признаки неопластической пролиферации миелоидных клеток вплоть до тотальной гиперплазии всех трех ростков с полным вытеснением жира, ускорения обмена в них железа, низкой резистентности эритроидных клеток к факторам гемолиза и снижения уровня эритропоэтина в плазме. В культуре ткани костного мозга больных истинной полицитемией регистрируется интенсивный рост клеток эритроидного ряда без добавления эритропоэтина.

С другой стороны, предполагается, что усиление эритропоэза при эритремии может быть обусловлено повышенной чувствительностью к эритропоэтинам клеток предшественников эритроидного ряда, у которых произошла мутация в генах, вследствие чего в костном мозге появилась вторая популяция КОЕ-Э. Именно она отличается гиперчувствительностью к эритропоэтину. Количественно она превалирует над нормальной популяцией клеток предшественниц, что и приводит к прогрессирующему и необратимому увеличению воспроизводства эритроцитов. На поздних стадиях болезни нередко развивается так называемый постэритремический миелофиброз с исходом в анемию и тромбоцитопению из-за сокращения «плацдарма» эритропоэза.

В периферической крови на стадии развернутых клинических проявлений наблюдают эритроцитоз (6-12×10¹²/л), ретикулоцитоз, тромбоцитоз (500-1000×10⁹/л), моноцитоз, нейтрофилез (10-20×10⁹/л) с ядерным сдвигом влево до метамиелоцитов, базофильно-эозинофильную ассоциацию, повышенное количество гемоглобина (180-250 г/л), увеличенный гематокрит (60-80 л/л). Цветовой показатель остается ниже нормы (отставание синтеза гемоглобина от процесса дифференцировки клеток эритроидного ряда), уровень эритропоэтина снижен (в норме 10-80 мМЕд/мл плазмы), нормальная реакция роста и созревания эритроцитов в присутствии эритропоэтина не выявляется.

По мере прогрессирования эритремии развивается артериальная гипертензия вследствие полицитемической гиперволемии, увеличения периферического сопротивления и активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон-вазопрессин. В дальнейшем формируются расстройства органно-тканевого кровотока (из-за ишемии, венозной гиперемии, стаза, интраваскулярного нарушения микроциркуляции вследствие замедления кровотока в сосудах микроциркуляторного русла и тромбообразования), нарушения в системе коагуляции крови (гиперкоагуляция или гипокоагуляция из-за снижения скорости кровотока, тромбоцитоза, тромбоцитопатий, атипизма тромбоцитов, высвобождения и потери факторов гемокоагуляции в условиях диффузного тромбообразования – тромбогеморрагический синдром).

В костном мозге наблюдается увеличенное количество элементов миелоидного, включая эритроидный, и мегакариоцитарного ростков. На заключительном этапе болезни развиваются миелофиброз и панцитопения – снижение количества всех или большинства клеток миелоидного ряда.

В отличие от болезни Вакеза, семейно-наследуемые эритроцитозы характеризуются отсутствием миелопролиферативных процессов, однако и им свойственны гиперволемия и другие признаки полицитемий (см. выше). Этиология и патогенез эритроцитозов этой группы остаются неизвестными.

Вторичные эритроцитозы, или полицитемии, являются симптомами того или иного заболевания. В зависимости от механизма развития выделяют абсолютные и относительные эритроцитозы. Относительная полицитемия характеризуется (1) повышенным гематокритом, (2) нормальным объемом циркулирующих эритроцитов и (3) сниженным объемом циркулирующей плазмы. Абсолютная полицитемия характеризуется (1) нарастающим гематокритом (более 51 и 53 л/л у женщин и у мужчин, соответственно) и (2) увеличенным объемом циркулирующих эритроцитов и плазмы. Непосредственной причиной абсолютных эритроцитозов является повышенное образование эритропоэтина почками, которое наблюдается при следующих состояниях:

1. Хроническая экзогенная и эндогенная гипоксия. (Эритроцитоз при гипоксии носит компенсаторный характер).

2. Идиопатическая гиперпродукция эритропоэтина.

3. Некоторые генетически детерминированные, однако, стабильные формы гемоглобина с дефектом глобиновых главным образом β-цепей (их несколько десятков, например, гемоглобин Сан Диего).

4. Локальная ишемия почки (почек), реже печени.

5. Опухоли из клеток почек, продуцирующих эритропоэтин.

6. Гипернефроз и кистоз почек.

7. Трансплантация почек, а также отторжение пересаженной почки.

8. Избыточная продукция АКТГ, ТТГ, СТГ, ГТГ (для мужских половых желез и соответствующих гормонов).

9. Активация симпатической нервной системы.

10. Дефект глобина в молекуле гемоглобина.

11. Дефицит 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах.

12. Гепатома (изредка опухоли других органов), где возможна первично повышенная опухолевая продукция эритропоэтина.

13. Гиперпродукция некоторых гормонов, стимулирующих продукцию эритропоэтина – гипертиреоз, гиперкортицизм, гиперандрогенизм.

Вторичные абсолютные эритроцитозы проявляются признаками активации пролиферативных процессов эритроидного ростка костного мозга. Изменения в периферической крови такие же, как и при остальных эритроцитозах, за исключением сдвига в числе лейкоцитов и тромбоцитов. Количество ретикулоцитов выше нормы (РИ более 2-2,8 %). В результате развивается умеренная полицитемическая гиперволемия со всеми выше перечисленными последствиями.

Вторичные относительные эритроцитозы характеризуются увеличением количества эритроцитов в единице объема крови без признаков активации пролиферации клеток эритрона в костном мозге и без повышения их абсолютного числа в периферической крови. Наиболее частыми причинами относительного эритроцитоза являются:

(1) гемоконцентрация (потеря организмом жидкости), что обусловливает развитие полицитемической гиповолемии;

(2) экстренный выход в сосудистое русло эритроцитов из органов и тканей, депонирующих кровь, с развитием полицитемической гиперволемии (стресс-реакция, острая гипоксия, гиперкатехоламинемия). Симптоматика вторичных относительных эритроцитозов обусловлена формированием полицитемических нормоволемии или гиперволемии и повышением гематокрита. В связи с полицитемиями возможно развитие соответствующих клинических проявлений умеренного характера.

АНЕМИИ

Анемия (an – отрицание, haima – кровь, синоним – «малокровие») – состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина и общего количества эритроцитов в единице объема (ниже 4´10¹²/л), сопровождающееся качественными их изменениями. От анемий следует отличать гидремию – увеличение жидкой части крови (гемодилюция) при нормальном общем содержании гемоглобина и красных кровяных телец. В этом случае говорят о «ложной» анемии (инфузия большого количества жидкости, плазмы или сыворотки крови). В России общая заболеваемость анемиями приближается к 677 на 100000 населения.

В патогенезе анемий общим является развитие гипоксии (чаще всего кровяного типа). Анемии часто выступают в качестве симптома какого-то иного заболевания, патологического процесса или состояния, в связи с чем строгая нозологическая или патогенетическая классификация «малокровия» отсутствует. Вместе с тем имеются общие признаки, позволяющие дифференцировать анемии по ряду качественных и количественных показателей (Таблица 1-1).

Постгеморрагические анемии

Причинамипостгеморрагических анемий являются кровотечения или потеря крови во внешнюю среду или в полости органов (повреждение сосудов, лечебное кровопускание, донорство и т.п.) в объеме от 5 мл/кг массы тела и выше. Они встречаются примерно в 5 % случаев.

Патогенез. Основным патогенетическим звеном постгеморрагической анемии является снижение общего объема крови (гиповолемия), особенно циркулирующей фракции, ведущее к гипоксии, сдвигам показателей кислотно-основного равновесия, дисбалансу ионов вне и внутри клеток. В зависимости от скорости и объема кровопотери выделяют острую и хроническую постгеморрагические анемии.

Острая постгеморрагическая анемия возникает вследствие массивной кровопотери из поврежденных крупных сосудов или коллекторов и из полостей сердца.

Проявления. В периферической крови наблюдается фазный характер изменений гематологических показателей, соответствующих клиническим стадиям постгеморрагической анемии – начальной, компенсаторной и терминальной, которые одновременно могут рассматриваться как адаптация организма к острой кровопотере. Уже в первые минуты и часы формируются нормоцитемическая (простая) гиповолемия (уменьшение объема и форменных элементов крови) и как одна из срочных реакций гемодинамической фазы адаптации – тахикардия, а затем перераспределение сосудистого тонуса, выход депонированной крови в циркулирующее русло, задержка жидкости почками. Показатели гематокрита, числа эритроцитов и уровня гемоглобина в единице объема крови удерживаются в пределах нормы, а число эритроцитов падает (гемодилюция). Спустя 24 часа все перечисленные параметры снижаются вследствие гидремической компенсации кровопотери и развития в результате ее олигоцитемической гиповолемии или нормоволемии вследствие ограничения выведения жидкости почками, перехода в сосуды межтканевой жидкости, лимфы и депо крови – гемодилюционная стадия.

Таблица 1-1

Виды анемий

№ п./п. Критерии	Виды анемий	Диапазон показателей
1. Причины.	1. Наследственные 2. Приобретенные
2. Патогенез	1. Постгеморрагическая 2. Гемолитическая 3. Дизэритропоэтическая
3. Тип кроветворения	1. Нормобластический (нормоцитарный) 2. Мегалобластический (мегалоцитарный)
4. Регенераторная способность эритроидного ростка костного мозга	1. Регенераторная 2. Гиперрегенераторная 3. Гипорегенераторная 4. Арегенераторная 5. Апластическая	Число ретикулоцитов (ИР) 0,2 – 1% > 1% < 0,2% 0% 0%
5. Цветовой показатель	1. Нормохромные 2. Гиперхромные 3. Гипохромные	0,85 – 1,05 > 1,05 < 0,85
6. Размер эритроцита	1. Нормоцитарные 2. Макроцитарные 3. Мегалоцитарные 4. Микроцитарные	7,2–8 мкм >8–12 мкм >12–18 мкм < 7,2 мкм
7. По клиническому течению (острота)	1. Острая 2. Хроническая	Развивается в течение нескольких суток. Наблюдается в течение многих недель-лет.

 

Следующей стадией компенсации кровопотери является белковая,которая обеспечивается усиленной продукцией гепатоцитами и макрофагами потерянных вследствие геморрагии плазменных белков. Начиная с 4-5 суток, процесс переходит в следующую костномозговую стадию компенсации, которая характеризуется выходом из костного мозга большего, чем в норме, числа молодых эритроцитов – полихроматофильных, оксифильных клеток эритроидного ряда и ретикулоцитов (ИР два и более процентов – регенераторная и гиперрегенераторная анемия). Цветовой показатель ниже 0,85 (гипохромия эритроцитов) из-за отставания скорости синтеза гемоглобина от созревания молодых форм эритроцитов. Окончательное восстановление числа эритроцитов заканчивается через 2-3 месяца после геморрагии, а гемоглобина – через 6 месяцев.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов уменьшено в связи с кровопотерей и гемодилюцией, однако вскоре сменяется лейкоцитозом перераспределительного генеза и постгеморрагическим тромбоцитозом.

Поскольку специфическим раздражителем, активирующим регенерацию эритроцитов, является любая форма гипоксии, последующая реакция стимулированного эритропоэза получила наименование «стресс эритропоэза ». Во время эритропоэтического стресса костный мозг человека в силу неадекватно низкой кислородной емкости крови может увеличивать воспроизводство эритроцитов в 6-8 раз по сравнению с физиологическими значениями и поддерживать стимулированный эритропоэз на протяжении трех месяцев. Этот дефицит кислородной емкости крови может быть устранен только усиленным синтезом гемоглобина или возросшим сродством к кислороду эритроцитов.

В основе увеличения кислородной емкости крови лежат следующие процессы:

1) Интенсифицируется образование эритропоэтинов, стимуляция ими эритропоэза за счет активации пролиферации и дифференцировки КОЕ-ЭГММ, КОЕ-ЭГ, БОЕ-Э, КОЕ-Э, проэритробластов и эритробластов;

2) В костном мозге увеличивается количество коммитированных стволовых клеток – БОЕ-Э и КОЕ-Э; например, на третьи сутки после острой кровопотери содержание БОЕ-Э увеличивается на 50-70 %, а КОЕ-Э – в несколько раз;

3) Укорачивается время интермитотического периода (время от митоза до митоза) как в коммитированных клетках, так и в клетках, способных синтезировать гемоглобин (от проэритробласта до полихроматофильного нормоцита). Например, после острой кровопотери вдвое увеличивается скорость пролиферации эритробластов;

4) Интенсифицируется амплификация, то есть увеличивается количество образующихся эритроидных клеток из каждой коммитированной клетки-предшественницы. Известно, что из одного проэритробласта, дифференцировавшегося из КОЕ-Э, образуется 16 или 32 оксифильных нормоцитов (4-5 последовательных удвоений). Во время эритропоэтического стресса одна КОЕ-Э может воспроизвести 32, 64 или даже 128 нормоцитов (5-6-7 удвоений).

5) Появляется феномен перескока терминального деления, который заключается в преждевременном прекращении митотической активности клетки, когда эритробласт, не использовав свой митотический потенциал, приостанавливает синтез ДНК и дифференцируется до эритроцита. Например, на стадии полихроматофильного нормобласта клетка не вступает в митоз, продолжая синтез гемоглобина. Далее она освобождается от ядра и превращается в макроретикулоцит, который содержит благодаря ускоренному синтезу большее количество молекул гемоглобина, чем нормоцит. Появление макроретикулоцита в крови объясняет формирование анизоцитоза при эритропоэтическом стрессе. Образующиеся из макроретикулоцитов макроциты приобретают морфофункциональные и биохимические признаки, отличающие их от нормальных ретикулоцитов и нормоцитов. В течение нескольких суток у этих клеток сохраняется высокая активность гликолитических ферментов – гексокиназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, фосфофруктозокиназы и других. Скорость потребления ими глюкозы остается повышенной. Важными свойствами таких клеток являются повышенные способность к деформируемости, сродство гемоглобина к кислороду и более длительный жизненный цикл.

6) Укорачивается время выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь, чем объясняется развитие ретикулоцитоза, увеличения содержания в крови незрелых форм ретикулоцитов, выравнивания соотношения до 1:1 «ретикулоциты костного мозга/ретикулоциты периферической крови» (в норме оно равно 2,0-2,5).

Наряду с выше указанными изменениями эритропоэза при эритропоэтическом стрессе, в каждом эритроците увеличивается содержание 2,3-дифосфоглицерата и ускоряется синтез гемоглобина с измененными функциональными свойствами, обеспечивающими сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо. Это способствует отдаче большего количества молекул кислорода тканям при перепаде парциального напряжения кислорода от 90-100 до 40 мм рт.ст. Одновременно меняются показатели транспорта железа кровью и его метаболизма в костном мозге. У больных острой постгеморрагической анемией по сравнению со здоровыми людьми содержание транспортного железа сыворотки (железа, связанного с трансферрином) понижено, а скорость его транспорта повышена. Значительно увеличивается содержание свободного и общего количества трансферрина и резко понижается коэффициент его насыщения.

Регенерация эритроцитов после острой кровопотери (свыше 20 % объема циркулирующей крови) сопровождается использованием в эритропоэзе более трети резерва железа. Поэтому в костном мозге возрастает величина и скорость утилизации железа эритрокариоцитами для синтеза гемоглобина. Резко усиливается всасывание железа в желудочно-кишечном тракте, что является следствием увеличения скорости транспорта железа трансферрином крови – одним из регуляторов всасывания железа из слизистой кишечного эпителия в кровь.

В заключении приведем показатели гемограммы пациента с постгеморрагической анемии в разные ее фазы:

А. Гидремическая фаза компенсации:

Ht 35 л/л, Hb 54 г/л, эритроциты 2,1×10¹²/л, РИ 0,5 %, лейкоциты 10,5×10⁹/л, среди них: Б 0 %, Э 2 %, Мл 0 %, М/м 0 %, П/я 6 %, С/я 65 %, Л 21 %, М 6 %, тромбоциты 410×10⁹/л.

Б. Костномозговая фаза компенсации:

Ht 35 л/л, Hb 50 г/л, эритроциты 2,9×10¹²/л, РИ 3,5 %, лейкоциты 11,5×10⁹/л, среди них: Б 0 %, Э 4 %, Мл 0 %, М/м 0 %, П/я 8 %, С/я 46 %, Л 30 %, М 4 %, тромбоциты 410×10⁹/л.

Хроническая постгеморрагическая анемия развивается вследствие хронических повторных кровотечений, например, носовых, геморроидальных, легочных (туберкулез), кишечных, метроррагиях, экстракции зуба и других.

В результате небольших однократных кровопотерь острая гипоксия не развивается, не синтезируется адекватное количество эритропоэтинов и не стимулируется в должной степени эритропоэз. Поэтому хроническая постгеморрагическая анемия носит гипорегенераторный характер (содержание ретикулоцитов в крови менее 0,2 %); по цветовому показателю она гипохромная (потеря железа с вышедшими из кровеносного русла вовне эритроцитами не восполняется, а длительные кровотечения истощают его запасы в организме). В периферической крови много гипохромных эритроцитов, анизоцитоз чаще в сторону микроцитоза. Закономерным исходом хронической постгеморрагической анемии является железодефицитная анемия.

Гемолитические анемии

Они развиваются вследствие преобладания интенсивности процессов разрушения эритроцитов (эритродиерез) над эритропоэзом. Гемолитические анемии встречаются примерно в 7 % случаев. По происхождению они делятся на врожденные и приобретенные, по клиническому течению – на острые (массированные) и хронические (стойкие). Формирование усиленного эритродиереза обусловлено:

1) Изменением метаболизма и структуры мембран, стромы эритроцитов и молекулы Hb;

2) Повреждающим действием химических, физических и биологических факторов гемолиза на мембрану эритроцитов;

3) Замедлением движения эритроцитов в межсинусовых пространствах селезенки, что способствует их разрушению макрофагами;

4) Усилением фагоцитарной активности макрофагов.

К врожденным (первичным) относят гемолитические анемии, которые обусловлены определенными генетическими дефектами структуры мембран (мембранопатии), ферментов (энзимопатии) или молекулы гемоглобина (гемоглобинопатии).

Среди мембранопатий выделяют два вида гемолитических анемий:

1) белково-зависимые (микросфероцитоз, эллиптоцитоз-овалоцитоз, стоматоцитоз, пиропойкилоцитоз, болезнь «Rh-нуль»);

2) липидозависимые (акантоцитоз).

К энзимопатиям относят гемолитические анемии, обусловленные генетическими дефектами в системе ферментов, регулирующих энергетический обмен эритроцитов: гликолиз, пентозофосфатный шунт, системы глютатиона и метаболизма адениннуклеотидов.

Наконец, среди гемоглобинопатий практическое значение имеют талассемии и гемолитические анемии с нарушением первичной структуры цепей гемоглобина (серповидно-клеточная и другие формы гемолитических анемий).

Мембранопатии. Причина – генетический дефект, передающийся по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному механизму от родителей потомкам.

Патогенез. Гемолиз эритроцитов развивается вследствие дефекта в липидной (липидозависимые) или белковой (белковозависимые мембранопатии) фракции цитоплазматической мембраны. К ним относятся: (1) наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара), (2) эллиптоцитоз (овалоцитоз), (3) стоматоцитоз, (4) пиропойкилоцитоз, (5) болезнь «Rh-нуль», (6) акантоцитоз, (7) гемолитические анемии, вызванные дефицитом лецитин-холестеринацилтрансферазы или изменениями жирокислотного состава липидов мембран эритроцитов.

Микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара). Патогенез данной формы гемолитической анемии обусловлен снижением содержания в мембране эритроцитов анкирина, спектринов и других белков или изменением их структуры, а также дефектом кальций-зависимой АТФ-азы. Этих дефектов вполне достаточно для того, чтобы резко повысилась проницаемость мембраны для ионов натрия, кальция и воды – эритроцит гидратируется, приобретает сферическую форму, теряет эластические свойства плазмолеммы и способность менять свою форму при прохождении по микроциркуляторному руслу, особенно в синусах селезенки. Такие эритроциты лишаются части своей поверхности и превращаются в сфероциты малого размера (микросфероцитоз), становясь объектом агрессии со стороны макрофагов селезенки (внутриклеточный гемолиз). Они живут не 120 дней, как нормоциты, а 7-15, и весьма чувствительны к колебаниям осмотического давления плазмы, вследствие чего и развивается гемолитическая анемия.

Патогенез других видов мембранопатий (эллиптоцитоз, стоматоцитоз, ксероцитоз, пиропойкилоцитоз) в целом аналогичен микросфероцитозу (дефицит анкирина, спектринов, аддуцинов, гликофоринов и других фракций липопротеидного комплекса, нарушение формы и размеров эритроцитов, повышение проницаемости для ионов и воды, снижение механической, температурной и осмотической резистентности клеток), что ведет к ускоренному гемолизу и развитию гемолитической анемии.

Болезнь «Rh-нуль». Патогенез этой формы анемии связан с наследственным отсутствием в мембране эритроцитов антигенов системы «резус». Эти антигены относятся к липопротеидам. Их отсутствие нарушает структурные особенности мембраны и приводит к ускоренному ее разрушению.

Патогенез липидозависимых мембранопатий (мишеневидные эритроциты, акантоцитоз и другие формы гемолитических анемий) обусловлен дефектами в липидной фракции мембран – дефицит ненасыщенных жирных кислот, фосфолипидов и холестерина. Такие измененные эритроциты характеризуются пониженной резистентностью к различным воздействиям (изменению осмотического давления, температурному, механическому факторам) и ускоренным гемолизом.

Энзимопатии. На сегодняшний день установлены более 30 ферментозависимых реакций альтернативных путей метаболизма эритроцитов, сопровождающихся их преждевременным гемолизом. Патогенез большинства энзимопатий связан с нарушением гликолиза, пентозофосфатного цикла, системы глютатиона и метаболизма адениннуклеотидов. У человека чаще всего встречается гемолитическая анемия, обусловленная дефектом ферментов гликолиза – пируваткиназы, гексокиназы, фосфофруктозокиназы и других. «Поломка» в системе гликолиза ведет к дефициту АТФ и развитию нарушений трансмембранного транспорта ионов и воды. Эритроциты гидратируются, увеличиваются в размерах и гемолизируются. К тому же только в эритроцитах в процессе гликолиза образуется большое количество 2,3-дифосфоглицерата, который, взаимодействуя с бета-цепями гемоглобина, способствует повышению диссоциации оксигемоглобина и транспорту кислорода тканям. Снижение активности ферментов гликолиза нарушает эти процессы и ведет к развитию или усугублению гипоксии.

Другой часто встречающейся формой энзимопатии является гемолитическая анемия, обусловленная снижением активности ферментов пентозофосфатного цикла, в ходе которого образуется восстановленная форма НАДФ, необходимая для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион является обязательным компонентом антиоксидантной системы эритроцитов, обеспечивающей нейтрализацию перекисей. Это предотвращает перекисное свободно радикальное окисление липидов мембран (ПСОЛ) и предохраняет их от микроразрушений липопротеидных комплексов. Формирование последних ведет к увеличению проницаемости мембран для ионов и воды со всеми вышеописанными последствиями. Среди всех нарушений активности ферментов пентозофосфатного цикла наибольшую практическую значимость имеют аномалии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

В системе глютатиона описан дефицит трех ферментов: глютатионсинтетазы, глютатионредуктазы и глютатионпероксидазы. Аномалии ферментов системы глютатиона характеризуются активацией перекисного окисления липидов мембран эритроцитов с повреждением их целостности и проницаемости.

Нарушение активности ферментов систем гликолиза, пентозофосфатного цикла и глютатиона сокращает продолжительность жизни эритроцитов и снижает их устойчивость к факторам гемолиза. В первом случае речь идет о внесосудистом внутриклеточном гемолизе с участием макрофагов преимущественно печени и селезенки, в остальных – преимущественно о гемолизе внутри сосудов. У некоторых людей с дефектами ферментов пентозофосфатного цикла и системы глютатиона внутрисосудистый гемолиз эритроцитов существенно усиливается при употреблении в пищу конских бобов (фавизм) или прием лекарственных препаратов, обладающих свойствами окислителей (сульфаниламиды, фтивазид, ПАСК, противомалярийные средства нитрофуранового ряда, противоглистные и другие).

Течение мембранопатий, энзимопатий, как правило, кризовое. Чаще всего гематологи выделяют гемолитические, апластические и мегалопластические кризы. Кроме синдрома усиленного гемолиза, для таких анемий характерен синдром усиленного эритропоэза. Поэтому в крови, кроме эритропении, снижения содержания гемоглобина, регистрируются ретикулоцитоз, гемоглобинемия, гипербилирубинемия, гипогаптоглобулинемия, метгемоглобинемия, уробилинемия. В моче находят гемоглобинурию, метгемоглобинурию, гемосидеринурию, цилиндрурию, уробилинурию. В кале растет образование стеркобилина. Массированный гемолиз сопровождается желтухами, спленомегалией, холелитиазом, гемосидерозом и гемохроматозом.

Гемоглобинопатии. Это наследственные гемолитические анемии вследствие нарушения в синтезе одной из цепей глобина или замены одной или нескольких аминокислот в его молекуле. У взрослого здорового человека молекула гемоглобина на 97 % представлена Hb-A (А – от первой буквы английского слова adult – взрослый), на 2 % Hb-A₂ и на 1 % Hb-F. В каждую молекулу Hb входят четыре полипептидные цепочки, содержащие в целом 574 аминокислот и обозначаемые буквами греко-латинского алфавита: a, b, γ и δ. Hb-A₁ состоит из двух альфа- и двух бета-цепочек (α₂β₂); Hb-A₂ – из двух a- и двух δ-цепей (α₂δ₂); Hb-F – из двух a- и двух γ (α₂γ₂). Альфа-цепи образованы 141 аминокислотой, остальные (b-, γ- и δ-цепочки) состоят каждая из 146 аминокислот. Таким образом, все типы Hb состоят из альфа-цепей и какой-либо другой комплиментарной цепи, отличающейся от альфа-цепочки количеством аминокислотных остатков и молекулярной массой. В связи с этим свойства различных фракций Hb отличаются друг от друга. Например, Hb-F имеет большую устойчивость в щелочной среде и большее сродство к кислороду, чем Hb-А.

Нарушение синтеза в одной или нескольких цепях глобина или изменения соотношения этих цепей называется талассемией. Так как существует 4 цепочки глобина (a, b, γ и δ), и в каждой молекуле гемоглобина может быть различное сочетание этих цепочек, число талассемий велико. Чаще встречаются a- и b-талассемии (частично или полностью лишенных либо α-, либо β-цепей), однако встречаются талассемии, когда все 4 глобиновые полипептиды представлены либо γ-цепями (гемоглобин Bart's – γ₄), либо β-цепями (гемоглобин H – β₄). В патогенезе талассемий основное значение имеет освобождение сопутствующей несбалансированной цепи глобина, последующая ее агрегация и выпадение в осадок в гиалоплазме эритроцита. Это сопровождается нарушением синтеза необходимого количества Hb. Такие эритроциты имеют меньшую продолжительность жизни и разрушаются еще в костном мозге и селезенке (неэффективный эритропоэз).

Для клиники талассемий характерны перечисленные выше проявления гемолитических анемий, включая образование в костном мозге измененных форм эритроцитов – кодоцитов и шизоцитов. Некоторые формы талассемий, в частности, лишенные β-цепей (гемоглобин Bart's), протекают особенно тяжело и без лечения быстро ведут к смерти.

Другой формой гемоглобинопатий является серповидно-клеточная гемолитическая анемия (или любая другая форма гемолитической анемии, обусловленная наличием аномальных гемоглобинов). Серповидно клеточная анемия наследуется по полудоминантному типу и возникает в результате мутации структурного гена, что ведет к замене глютамина в положении 6 от N-конца b-цепи глобина на валин. Эритроциты с такой заменой имеют вид серпа (дрепаноциты) вследствие образования тактоидов – преципитатов патологического гемоглобина. Тактоиды взаимодействуют с элементами цитоскелета эритроцита, активируют фермент трансглютаминазу, что приводит к образованию поперечных сшивок в белковых молекулах и формированию дрепаноцитов. В серповидных эритроцитах снижается растворимость восстановленного гемоглобина. В норме восстановленный Hb-А растворяется в два раза хуже, чем его оксиформа. В дрепаноцитах растворимость аномального гемоглобина уменьшается в 100 раз. Кристаллы аномального Hb (размером 1,5-2 мкм) в дрепаноцитах легко обнаруживаются под микроскопом. Клинические проявления аномалии Hb наблюдаются в условиях гипоксии, сопровождаются типичными гематологическими симптомами, характерными для гемолитических анемий, однако дополнительно отметим выраженную спленомегалию, специфические изменения костей черепа (башенный череп), развитие иммунодефицитных состояний и тромбофилического синдрома.

Приобретенные гемолитические анемии. Причинами приобретенных гемолитических анемий являются факторы (1) физического, (2) химического и (3) биологического характера.

Среди физических гемолизирующих факторов ведущее значение имеет механическое повреждение эритроцитов

искусственными клапанами сердца, протезами сосудов, ригидными трубками при использовании аппаратного искусственного кровообращения,

при стремительных марш-бросках (маршевая гемоглобинурия – травматизация эритроцитов в деформированных при нагрузках капиллярах стоп),

длительном спазме артериол (вазопатии),

тромбообразовании (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбогеморрагический и гемолитико-уремический синдромы),

действии высоких температур (ожоги),

изменении осмотического давления (трансфузия гипотонических растворов),

сверхвысоких электромагнитных излучений, включая ионизирующие излучения.

Из химических факторов на первое место следует поставить «гемолитические яды»: соединения свинца, меди, мышьяка, фосфора и т.п., лекарственные препараты, содержащие нитриты, сульфаниламиды и другие. Большинство гемолитических агентов имеет биологическое происхождение: яды змеиный, грибной, пчелиный, токсины микроорганизмов и паразитов. Так как яд кобры дополнительно активирует комплемент, при данной гемолитической анемии гемолиз может быть частично комплементопосредованным.

Из биологических факторов отметим инфекционные (клостридии, гемолитический стрептококк, некоторые штаммы стафилококка и энтерококка) и протозойные агенты (возбудитель малярии, особенно одна из разновидностей малярийного плазмодия Plasmodium falciparum). Так, например, на стадии развернутых клинических проявлений – эритроцитарной шизогении, т.е. инвазии в клетки, размножении, разрушении эритроцитов и массовый выхода из них паразитов Plasmodium falciparum гемолизируется огромное количество красных кровяных телец. Белки разрушенных эритроцитов и антигены паразитов запускают иммунный ответ, в результате чего данная гемолитическая анемия протекает с участием иммунокомплексного процесса.

Среди всех приобретенных гемолитических анемий самое существенное значение имеют иммунные. Их классифицируют на изоиммунные (ИГА) и аутоиммунные анемии (АГА). Если изоиммунные анемии характеризуются тем, что эритроциты одного индивидуума разрушаются при посредстве антител другого индивидуума, то аутоиммунные анемии формируются, когда атака своей иммунной системы индивидуума направлена против собственных эритроцитарных антигенов.

К изоиммунным гемолитическим анемиям относят две клинически значимые формы – (1) ИГА при переливании несовместимой кров