Глава 1. Влияние стресса и социальной изоляции на т-лимфоциты.

Сокращение клеток CD4 у людей с диагнозом ВИЧ + было названо «отличительной чертой заболевания» (Balter 1997), и с момента первоначального открытия ВИЧ было заявлено, что он избирательно нацелен на эти клетки, создавая соотношение CD4 / CD8 с значение меньше единицы, называемое «перевернутым» отношением. Как уже упоминалось ранее в этой статье, механизмы, с помощью которых он мог бы это делать, все еще обсуждаются, что вызывает сомнения в том, является ли ВИЧ на самом деле причиной. Исследования, проведенные до и с тех пор, усилили этот аргумент, показав, что клетки CD4 истощаются самыми разными способами, и что такое истощение является невероятно неспецифическим открытием, которое часто встречается у многих людей, страдающих от всех видов физического и психологический стресс (Bird 1996, Carney 1981, Feeney 1995, Junker 1986, Кеннеди 1988, Лотцова 1984, Парианте 1997, Захар 1998). Это даже относительно часто встречается у людей без болезней (Bird 1996).

Низкий уровень CD4 в хронической болезни
В 1981 году группа исследователей изучила количество CD4 и CD8 у десяти последовательных пациентов с острым мононуклеозом и сравнила их с десятью здоровыми добровольцами (Carney 1981). В это время подсчет CD4 был недавно открытой техникой, так же как и идея рассмотрения соотношений CD4 / CD8. Количество CD4 у здоровых добровольцев было на 73% выше, чем у людей с мононуклеозом. Клетки CD8 у людей с моно были увеличены, что привело к инвертированному соотношению CD4 / CD8 у каждого отдельного пациента. Среднее соотношение было только 0,2, по сравнению с нормальным средним 1,7, найденным в контроле. Из девяти пациентов, у которых было измерено количество CD4, у трех с наименьшим количеством CD4 было 194, 202 и 255 клеток / мм3. Люди, которые являются ВИЧ-инфицированными с менее чем 200 клетками CD4, сразу же диагностируются со СПИДом, и предполагается, что ВИЧ атакует их Т-клетки. Это предположение, которое кажется опрометчивым в свете результатов, подобных этому.
Совсем недавно другая группа исследователей изучила количество CD4 у ВИЧ-отрицательных людей, на этот раз у 102 пациентов отделения интенсивной терапии, которые были приняты по различным причинам (Feeney 1995). Полностью 30% из этих пациентов имели количество CD4 менее 300. Они не обсуждают, сколько было ниже 200, уровень, диагностированный как «СПИД» у людей с положительным тестом на антитела к ВИЧ. Они также не обнаружили, что низкие показатели CD4 были связаны со слабым здоровьем и не были связаны с плохим прогнозом. Вот комментарии автора к их выводам.

Наши результаты показывают, что одно острое заболевание, при отсутствии ВИЧ-инфекции, может быть связано с глубокой депрессией концентрации лимфоцитов. Хотя мы предположили, что эта депрессия будет напрямую связана с серьезностью заболевания, это не было видно в наших результатах. Наблюдаемая нами депрессия Т-клеток была непредсказуемой и не коррелировала с тяжестью заболевания, прогнозируемой смертностью или выживаемостью. Это исследование согласуется с предыдущими исследованиями, которые показали аналогичное снижение количества Т-клеток в конкретных группах пациентов с острой болезнью. Эти подгруппы включали пациентов с бактериальными инфекциями, сепсисом, септическим шоком, полиорганной недостаточностью, туберкулезом, кокцидиоидомикозом, вирусными инфекциями, ожогами и травмами. В большинстве этих исследований сообщалось о снижении популяций лимфоцитов,
В крупнейшем на сегодняшний день исследовании госпитализированных пациентов Williams и соавторы (1983) оценивали подгруппы Т-клеток у 146 фебрильных пациентов с серьезными острыми инфекциями ... у 19 из 45 пациентов показатель CD4 составлял менее 300 на микролитр.
(страница 1682-3)
Мы также обнаружили, что количество CD4 было линейно связано с общими концентрациями лимфоцитов, как Blatt et al. (1991) сообщается о ВИЧ-положительных пациентах. (страница 1683)

Любопытно, что хотя эти исследователи обнаружили низкое количество CD4-клеток, наблюдаемое при СПИДе, они не обнаружили, что такие показатели являются очень хорошими показателями иммунной функции. Одно крупное двойное слепое исследование использования АЗТ у более чем 2000 ВИЧ-позитивных людей нашло тот же результат. AZT увеличивал количество CD4 T-клеток, но, несмотря на это, люди, получавшие AZT, умирали с большей скоростью (Seligman 1994). Это исследование явилось основной причиной того, что AZT потерял популярность как единственный препарат, используемый для ВИЧ-позитивных людей, но он также серьезно поставил под сомнение ценность CD4 T-клеток в качестве маркера иммунного здоровья. Это исследование, получившее название Concorde Study, будет рассмотрено в приложении, посвященном лекарствам против ВИЧ.
В отличие от путаницы в отношении того, как ВИЧ влияет на иммунную систему, механизм иммуносупрессии во время состояний хронического физического и психологического стресса сравнительно хорошо понят. Одним из основных изменений во время стресса является излияние гормонов адреналина и кортизола, которые приводят к резкому снижению числа Т-лимфоцитов. Сила корреляции между снижением уровня Т-клеток, также называемой «лимфоцитопения», и избытком кортизола настолько сильна, что низкий уровень Т-клеток является одним из диагностических критериев для выявления избытка кортизола.
Вот некоторые цитаты на эту тему из базового учебника, который используется в большинстве медицинских школ для преподавания физиологии (Guyton 1996).

«Практически любой тип физического или психического стресса в течение нескольких минут может привести к значительному усилению секреции АКТГ, а следовательно, и кортизола, часто увеличивая секрецию кортизола в 20 раз» (с.966).

«Кортизол подавляет иммунную систему, вызывая заметное снижение продукции лимфоцитов. Т-лимфоциты особенно подавляются». (P.964)

«Кортизол уменьшает количество эозинофилов и лимфоцитов в крови; этот эффект начинается в течение нескольких минут после введения кортизола и становится заметным в течение нескольких часов. Действительно, обнаружение лимфоцитопении или эозинопении является важным диагностическим критерием для перепроизводства кортизола надпочечников. Аналогичным образом, введение больших доз кортизола вызывает значительную атрофию всей лимфоидной ткани по всему телу ... Это иногда может привести к молниеносной инфекции и смерти от болезней, которые в противном случае не были бы смертельными, таких как молниеносный туберкулез в человек, болезнь которого ранее была арестована »(с.965).

Это описание смерти от инфекций, которые «в противном случае не были бы смертельными», звучит идентично описанию симптомов, в которых обычно обвиняют ВИЧ.
Многие исследования связывают уровни кортизола с истощением CD4, а некоторые также связывают адреналин. Это два основных гормона, которые высвобождаются во время стресса, и при инъекции людям и лабораторным животным результаты иммуносупрессии (Crary 1983a, 1983b, Tornatore 1998). Tornatore (1998), например, обнаружил снижение количества клеток CD4 у молодых и пожилых людей на 70% после однократного введения синтетического аналога кортизола, называемого метилпреднизоном. После однократной инъекции потребовалось 8-12 часов, чтобы количество лимфоцитов нормализовалось.
Важно отметить, что исследования показали, что это не единственные механизмы. Надпочечники являются источником как кортизола, так и адреналина, но когда крысам удаляют надпочечники, у них все еще снижается количество и функция Т-клеток при воздействии стресса (Bonneau 1993, Esterling 1987, Keller 1983).
В ряде исследований было выявлено, что люди с диагнозом ВИЧ + имеют повышенный уровень кортизола, а в некоторых снижается реакция кортизола при искусственной стимуляции, что указывает на наличие хронического стресса, а также хронической избыточной выработки кортизола (Membreno 1987, Christeff 1988, 1992 Verges 1989, Azar 1993, Coodley, 1994, Lewi 1995, Lortholary 1996, Nunez 1996, Norbiato 1996, Norbiato 1997). Норбиато и соавт. (1997), например, сравнивали пациентов со СПИДом со здоровым, отрицательным по ВИЧ контролем. Они разделили пациентов со СПИДом на две группы: те, у кого нормальная аффинность к рецептору кортизола (СПИД-С) и пациенты с низкой аффинностью к рецептору кортизола (СПИД-ГР). При сравнении уровней свободного кортизола в моче в течение 24 часов они обнаружили, что у пациентов со СПИД-ГР было 451 мкг / сутки, в то время как у контрольных пациентов - только 79 мкг / сутки. Люди со СПИДом выделяют почти в шесть раз больше кортизола, чем нормальный контроль. У пациентов со СПИД-С уровень 293 микрограмма / сутки был в 3,7 раза выше нормы. Уровни кортизола в плазме также были повышены, причем у пациентов со СПИД-ГР уровни почти в три раза выше, чем у нормальных контролей. Их комментарии к их результатам показывают:

«При ВИЧ-инфекции нормальное взаимодействие между осью гипоталамус / гипофиз изменяется, вызывая чрезмерную секрецию кортизола, что приводит к подавлению иммунитета. У большинства пациентов эта тенденция сохраняется на протяжении всего заболевания». (страница 3262)

Эти уровни совместимы с уровнями кортизола, которые обычно встречаются у пациентов с болезнью Кушинга, заболеванием перепроизводства кортизола, которое приводит к тяжелой иммуносупрессии, оппортунистическим инфекциям, нервно-психическим расстройствам, истощению мышц, слабости и отложению жира в верхней части спины, лице и животе. (Бриттон, 1975, Момос, 1971, Роббинс, 1995, Старкман, 1992).
Несколько исследований связывают высокий стресс с избирательным истощением CD4-хелперных T-клеток, часто с увеличением CD8-клеток. Однако одна из проблем при сравнении иммуносупрессии, вызванной стрессом, у людей со СПИДом заключается в том, что большинство исследователей не считают показатели CD4 хорошей мерой иммунной функции, и поэтому в большинстве исследований не измеряется количество CD4 в крови. Вместо этого предпочтительной является чувствительность лимфоцитов, которая почти всегда уменьшается в состояниях хронического психологического стресса (Antoni 1990, Kiecolt-Glaser 1988). Однако есть исследования, которые смотрят на Т-клетки во времена стресса, и они будут сосредоточены здесь. Результаты, которые будут рассмотрены в первую очередь, будут получены в результате изучения приматов, не являющихся людьми, а затем нескольких исследований на людях.

Стресс и лимфоциты у людей, нечеловеческих приматов и других животных
Группа исследователей во главе с Робертом Сапольским проделала большую работу, наблюдая за воздействием психологического стресса на бабуинов и других приматов. Большая часть их работы была сосредоточена на нейротоксичности, которая будет рассмотрена в следующем разделе этой статьи. Однако в одном исследовании они измерили общее количество лимфоцитов и уровень кортизола в группе бабуинов, которые были захвачены очень агрессивным молодым мужским павианом, которого они назвали Хоббс (Alberts 1992). Хоббс особенно опасен для женщин в группе и, очевидно, пытался использовать страх, физическое запугивание и жестокое обращение, чтобы увеличить свои шансы на успешное спаривание. Уровни кортизола в группе почти удвоились после того, как Хоббс присоединился к группе, с немного большим увеличением среди женщин. Т-лимфоциты резко упали в группе от уровня до Хоббса 67 на 10, 000 эритроцитов (полевые условия не позволили им определить количество лимфоцитов на микролитр крови или измерить клетки CD4) до уровня около 39, падение составило 42%. Если посмотреть только на уровни в павианах, ставших жертвами агрессии Хоббса, уровни упали еще более резко - до 29 на 10 000 эритроцитов, что составляет 55%. Интересно, что у самого Хоббса было самое низкое количество лимфоцитов в группе и самый высокий уровень кортизола, что позволяет предположить, что его поведение могло нанести еще больший урон его системе, чем жертвам его агрессии. Авторы комментируют использование количества лимфоцитов вместо более сложных методов: падение на 42%. Если посмотреть только на уровни в павианах, ставших жертвами агрессии Хоббса, уровни упали еще более резко - до 29 на 10 000 эритроцитов, что составляет 55%. Интересно, что у самого Хоббса было самое низкое количество лимфоцитов в группе и самый высокий уровень кортизола, что позволяет предположить, что его поведение могло нанести еще больший урон его системе, чем жертвам его агрессии. Авторы комментируют использование количества лимфоцитов вместо более сложных методов: падение на 42%. Если посмотреть только на уровни в павианах, ставших жертвами агрессии Хоббса, уровни упали еще более резко - до 29 на 10 000 эритроцитов, что составляет 55%. Интересно, что у самого Хоббса было самое низкое количество лимфоцитов в группе и самый высокий уровень кортизола, что позволяет предположить, что его поведение могло нанести еще больший урон его системе, чем жертвам его агрессии. Авторы комментируют использование количества лимфоцитов вместо более сложных методов: предполагая, что его поведение могло нанести еще больший урон его системе, чем жертвам его агрессии. Авторы комментируют использование количества лимфоцитов вместо более сложных методов: предполагая, что его поведение могло нанести еще больший урон его системе, чем жертвам его агрессии. Авторы комментируют использование количества лимфоцитов вместо более сложных методов:

В то время как в большинстве исследований влияния стресса на иммунитет изучаются функциональные показатели иммунной компетентности (например, тесты на стимуляцию митогена, образование антител, чувствительность к цитокинам), наши полевые условия ограничивают нас этой довольно грубой количественной мерой количества клеток. (Alberts 1992, стр. 174)

Примечательно, что эти исследователи также согласны с тем, что тесты на функции Т-клеток являются лучшим способом измерения иммунной компетентности, что подтверждается более ранними сообщениями, в которых ставится под сомнение ценность подсчета CD4-клеток (Feeney 1995, Seligman 1994).
Парианте и соавт. (1997) измерили количество хелперных Т-клеток CD4 и соотношение CD4 / CD8 у людей, которые находились в состоянии хронического стресса из-за того, что ухаживали за членами семьи с серьезными нарушениями. Они обнаружили, что лица, обеспечивающие уход, имели «значительно более низкий процент Т-клеток, значительно более высокий процент Т-супрессоров / цитотоксических клеток и значительно более низкое соотношение хелпер: супрессор (CD4 / CD8)». Другое исследование лиц, осуществляющих уход, на этот раз людей, ухаживающих за людьми с поздней стадией болезни Альцгеймера, также обнаружило снижение соотношения CD4 / CD8 в дополнение к нарушению функции Т-клеток (Castle 1995).
Исследование на крысах сравнивало влияние трехнедельного хронического стресса у крыс, которые либо имели нормальный внутриутробный опыт, либо подвергались воздействию этанола внутриутробно. Особенно пострадали самцы, и у крыс, подвергшихся воздействию этанола, было значительно большее снижение количества CD4 при помещении в стрессовую среду, чем у крыс, не подвергавшихся воздействию (Giberson 1995). Это говорит о том, что химические оскорбления могут повысить восприимчивость к вызванному стрессом иммунодефициту, особенно если заражение происходит внутриутробно, что особенно важно для случаев СПИДа у детей, поскольку многие из них рождаются у женщин, употребляющих наркотики внутривенно.
Важно отметить, что кратковременный стресс может сильно отличаться от долговременного стресса. Например, в одном исследовании сравнивалось влияние двухчасового социального стресса у крыс с воздействием 48-часового стресса. Через два часа наблюдалось уменьшение количества Т-клеток, но увеличение соотношения CD4 / CD8. Однако после 48 часов такого же социального стресса соотношение CD4 / CD8 снизилось до нормального уровня, в то время как количество Т-клеток оставалось сниженным (Stefanski 1998).
Эффекты стресса также демонстрируют индивидуальные различия, что может быть связано с такими факторами, как стратегии выживания и социальная поддержка. Несколько исследований показали, что отдельные люди имеют большую иммунную дисфункцию, чем люди с высоким уровнем социальной поддержки (Kennedy 1988, Kiecolt-Glaser, 1984, 1991). Эти исследования будут рассмотрены в следующем разделе этой статьи. Другим посредническим фактором является степень контроля над источником стресса. Крысы, которым давали некоторую меру контроля над источником стресса, демонстрировали нормальные ответы лимфоцитов, в то время как крысы, которые не имели контроля, демонстрировали ослабленные реакции, даже несмотря на то, что количество событий, вызывающих внешние стрессы (поражение электрическим током), было одинаковым (Laudenslager 1983). Обзор соответствующих исследований 1988 года рассмотрел некоторые из этих переменных со следующими комментариями:

«Приводятся данные, которые документируют иммуносупрессивные эффекты обычных, кратковременных стрессоров, а также более длительных стрессоров, таких как разрушение брака и уход за родственником с болезнью Альцгеймера. Иммунные изменения включали как количественные, так и качественные изменения в иммунных клетках, включая изменения при латентности к вирусу герпеса снижается процентное содержание лимфоцитов-помощников и уменьшается количество и функция естественных клеток-киллеров. Эти эффекты происходили независимо от изменений в питании. Психологические переменные, включая одиночество, привязанность и депрессию, были связаны с иммунными изменениями Данные обсуждаются в рамках, в которых качественные межличностные отношения могут служить для смягчения неблагоприятных иммунологических изменений, связанных с психологическим расстройством,и может иметь последствия для восприимчивости к болезням и здоровья. "(Kiecolt-Glaser 1988).

В другой обзорной статье (Antoni 1990) несколько обсуждений этой темы, в том числе обсуждение последствий стресса у людей со СПИДом. Ниже приведены некоторые из утверждений автора относительно воздействия на Т-клетки:

«Например, было отмечено, что животные, подвергшиеся неконтролируемым стрессорам, демонстрируют ... снижение иммунной системы, такое как инволюция тимуса, снижение цитотоксичности NK-клеток, подавление пролиферации лимфоцитов и снижение соотношения клеток-помощников / супрессоров». (страница 41)

«В исследованиях с использованием естественных неконтролируемых стрессоров у людей ... (было) снижение общего количества Т-лимфоцитов, общего количества макрофагов и общего количества клеток CD4». (стр. 41-42)

«В других недавних работах отмечалось, что высокий уровень стресса, усиление депрессивных симптомов, неудовлетворенность социальной поддержкой и ограниченное использование стратегий выживания предсказывали снижение числа клеток CD4 и увеличение числа клеток CD8». (стр. 42).

Несколько различных типов стрессоров привели к этим изменениям иммунной системы, включая одиночество, отсутствие социальной поддержки и тяжелую утрату, все из которых имеют высокую распространенность у людей с диагнозом СПИД. В заключительной цитате из этой статьи (Antoni 1990) обсуждается влияние диагностики ВИЧ на иммунную функцию.

«Действительно, мы наблюдали дискретные и существенные психологические и иммунологические изменения среди бессимптомных геев в течение предвосхищающего периода, предшествующего тестированию на антитела к ВИЧ-1, и в течение периода воздействия, следующего за новостями о диагнозе. Кроме того, мы отметили значительные преимущества поведенческих вмешательств для психологического и иммунологическое функционирование среди бессимптомных, ВИЧ-1 серопозитивных и серонегативных геев ". (стр. 46)

Примечательно, что эти два обзора (Antoni 1990, Kiecolt-Glaser 1988), а также мета-анализ (Herbert 1993) исследований, посвященных влиянию стресса на иммунную функцию,
последовательно обнаруживают, что CD4-хелперные Т-клетки, избирательно сниженные у людей, подвергшихся воздействию хронический стресс вместе с уменьшением соотношения CD4 / CD8. Если обнаружится, что у кого-то ВИЧ-положительный, эти эффекты, несомненно, будут обвинены в ВИЧ, а влияние на иммунитет от экстремального стресса жизни с ВИЧ-положительным диагнозом будет проигнорировано.