Алкилирующие соединения, антиметаболиты, кариокластические средства, гормональны препараты и др.

ЛЕКЦИЯ № 25

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

ЦИТОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

I.    АЛКИЛИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ.

Принцип действия: в растворах и биологических жидкостях выделяют алкильную группу СН2+, которая взаимодействует с нуклеофильными структурами ДНК, алкилирует субстрат, что нарушает стабильность и целостность ДНК. Способность клеток к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют в интерфазе.

Применение:

•     При гемобластозах: лейкемиях, лимфогрануломатозе, лимфо- и ретикуло-саркомах.

•     При ряде истинных опухолей: рак яичника, молочной железы, семинома яичка.

 

II.   КАРИОКЛАСТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Препараты растительного происхождения.

Механизм действия: связываются с молекулами тубулина микротрубочек, тормозят образование митозного веретена деления и блокируют митоз, то есть останавливают ми-тотическое деление клеток в метафазе.

Используются в схемах полихимиотерапии при острых лейкозах, лимфогранулома-тозе, при ряде истинных опухолей (хорионэпителиоме раке молочной железы, шейки матки, легкого).

АНТИМЕТАБОЛИТЫ

Это вещества, близкие по химической структуре к метаболитам опухолевых клеток. Они замещают эти метаболиты и нарушают обменные процессы в опухолевых клетках, главным образом, синтез нуклеиновых кислот.

1.    Метотрексат. Угнетает дигидрофолатредуктазу, нарушая превращение дигид-рофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. В результате снижается синтез нуклеиновых оснований, нуклеиновых кислот и белков.

Применяется при острых лейкозах, раке молочной железы, легкого, в онкогинеко-логии, при опухолях головы и шеи.

2.    6-меркаптопурин. Антагонист пурина, аденозина, гипоксантина, инозиновой кислоты. Нарушает синтез пуриновых оснований и ДНК.

Применение: острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, хорионэпителиома матки.

3.    5-фторурацил, фторафур, цитарабин, цитозар.

5-фторурацил – пролекарство. В опухолевых клетках превращается в активный метаболит 5-фтор-дезокси-уридилат, который угнетает тимидинсинтетазу и нарушает синтез тимидиновых оснований и ДНК.

Применение: истинные опухоли ЖКТ, рак молочной железы, опухоли в области го-ловы и шеи; цитарабин – при лейкозах.

 

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Механизм действия:

•     ингибируют синтез нуклеиновых кислот путем интеркаляции (встраивания) между парами азотистых оснований (Антрациклины: рубомицин (даунорубицин), доксорубицин)

•     Подавляет синтез нуклеиновых кислот (главным образом ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов (Блеомицин)

•     Встраиваются между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК (Дактиномицин)

Применение: гемобластозы (острый лейкоз), саркомы, карциномы и другие опухо-ли.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

1.    Половые гормоны. Применяются при гормонально зависимых опухолях.

Механизм действия: по принципу обратной связи уменьшают образование ГТГ и половых гормонов, тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке, вос-станавливают нарушенную гуморальную регуляцию функции клеток.

•     Андрогены: тестэнат применяется при эстрогензависимых опухолях (рак молочной железы).

•     Эстрогены: фосфэстрол, диэтилстильбэстрол применяется при раке предстательной железы, при раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет.

•     Гестагены: медроксипрогестерона ацетат применяется при раке матки (эндометрия).

2.    Глюкокортикостероиды используются в комплексной терапии острых лейко-зов у детей, при лимфогрануломатозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме.

3.    Антигормональные препараты:

•     Антиэстрогены: тамоксифен. Конкурентно связываются с эстрогенными рецепторами в органах – мишенях и соответствующих опухолях. Применяется при раке молочной железы (особенно у женщин в менопаузе), при прогестеронустойчивом раке эндометрия, ановуляторном бесплодии.

•     Ингибиторы ароматазы: летрозол. Ароматаза способствует образованию эстрогенов в постменопаузном периоде из андрогенов, которые синтезируются в надпо-чечниках. Летрозол применяется при раке молочной железы в постменопаузном перио-де при устойчивости к тамоксифену.

•     Антиандрогены:

А) Блокаторы андрогенных рецепторов: флутамид, ципротерон. Тормозят транспорт и связывание дигидротестостерона в ядрах клеток органа-мишени (предстательной желе-зе), что задерживает рост опухоли предстательной железы.

Б) Ингибиторы 5α-редуктазы: финастерид. Нарушает переход тестостерона в более активный дигидротестостерон. Применяется при доброкачественной гиперплазии пред-стательной железы.

 

 

Противоопухолевые (антибластомные) средства - это ЛВ, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).

Современные представления о механизме действия противоопухолевых препаратов:

Избирательным действием на опухолевые клетки химиопрепараты не обладают они влияют на пролиферирующие клетки любых тканей и органов. Данное влияние препараты осуществляют различными путями, но чаще всего путем нарушения синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к прекащению деления и разрушению опухоли. В зависимости от механизма действия химиопрепараты влияют на клетки находящиеся в разных фазах клеточного цикла, который состоит из четырех фаз. Три фазы из четырех приходятся на интерфазу:

I. В период интерфазы в клетке осуществляется ряд подготовительных процессов стимулирующих преход ее в состояние деления. В соответствие с этими процессами интерфаза подразделяется на три периода:

1) Накопление предшественников синтеза ДНК и белкового компанента хромосом, а также веществ ахроматического аппарата и митотических центров - период G (период пресинтеза);

2) Синтез ДНК и гистонного компанента хромосомы, удвоение хромосом и митотических центров - период S (период синтеза);

3) Накопление энергетических ресурсов, обеспечивающих кинетку митоза - преиод G-два (период премитоза).

Четвертая фаза - митоз.

Действие большинства химиопрепаратов не ограничивается одной фазой, разное по степени выраженности влияние оказывается на летки, находящиеся в различных фазах митотического цикла.

Чаще всего, химиопреараты оказывают действие на клетки, находящиеся в фазе пресинтеза, реже - в другие. При этом алкилирую

щие препараты, - путем алкилирования, соединяются с молекулами органических соединений, нарушая синтез ДНК и РНК и вызывая гибель клеток. Антиметаболиты делают клетки нежиснеспособными, включаясь в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре клеточных метаболитов. Механизм действия антибиотиков, расттельных и гормональных препаратов многообразен и не всегде полностью и достаточным образом изучен.

Классификация химиопрепаратов:

I. Синтетические противоопухолевыесредства:

1. Алкилирующие препараты:

а) хлорэтиламины (допан, сарколизин, циклофосфан, хлорбутин или лейкерон);

б) этиленамины (тиодипин, тиофосфамид или ТиоТЭФ);

в) производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина);

г) производные метансульфоновой кислоты (миелосон).

2. Антиметаболиты:

а) антогонисты фолиевой кислоты (метотриксат);

б) антогонисты пурина (меркаптопурин);

в) антогонисты пиримидина (фторурацил, фторафур).

3. Синтетические препараты разных групп:

а) проспидин, спиразидин;

б) дикарбазин, натулан (прокарбазан);

в) цисплатин;

г) имидазолкарбоксамид (ДТИК).

II. Природные противоопухолевые препараты:

1. Антибилтики (адриамицин, блеомицин, дактиномицин, рубомицин, брунеомицин, митомицин С и др.)

2. Средства растительного происхождения:

а) препараты из безвременника великолепного (колхамин);

б) препараты из барвинка розового (винбластин, винкристин);

в) ферменты (краснитин или L-аспарагиназа).

III. Гормональные препараты и их антагонисты:

1. Андрогены (тестостерон пропионат, тестенат).

2. Эстрогены (синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол).

3. Кортикостероиды (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триампцинолон).

4. Антиэстрогены (цитозониум или тамоксифен).

5. Антиандрогены.

IV. Иммунологические препараты (интерфероны и др.)

 

I. АЛКИЛИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ.

Принцип действия: в растворах и биологических жидкостях выделяют алкильную группу СН2+, которая взаимодействует с нуклеофильными структурами ДНК, алкилирует субстрат, что нарушает стабильность и целостность ДНК. Способность клеток к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют в интерфазе.

Применение:

· При гемобластозах: лейкемиях, лимфогрануломатозе, лимфо- и ретикуло-саркомах.

· При ряде истинных опухолей: рак яичника, молочной железы, семинома яичка.