Нарушение состава белков плазмы.

В плазме крови здорового человека 5 основных фракций (по убыванию электрофоретической подвижности) — альбуминовую (54-58%, 35-45 г/л), а также 4 фракции глобулинов — 0Cj (6-7%, 3-6 г/л), а₂ (8-9%, 4-9 г/л), р, (13-14%, 6-11 г/л) иу(11-12%, 7-15 г/л).Каждая из фракций представлена не од­ним, а несколькими, или даже многими, со­вершенно разными по своей функции конк­ретными белками, известными также под своими особыми названиями. Они объеди­няются в группы по признаку совместной миграции в элекрическом поле. Нарушения белковой композиции плазмы -диспротеинемии..Нормальное количество и фракционное распределение белков плазмы обозначается, как эупротеинемия. Нарушения протеинограммы плазмы крови известны как диспроте­инемий.К диспротеинемиям относятся увеличе­ние концентраций белков плазмы (гиперпротеинемии), уменьшение этих концентраций (гипопротеинемии) и появление в плазме нео­бычных белков, в норме не присутствующих там в сколько-нибудь значимых количествах (парапротеинемии). Если изменения отно­сятся только к глобулиновым фракциям, го­ворят о дисглобулинемиях.Гиперпротеинемия может быть ложной и отмечается при сгущении крови (гиперосмолярной дегидратации).Истинная гиперпрогеинемия на­блюдается только при парапротеинемиях и, практически всегда, касается глобулиновых фракций, то есть является гиперглобулинемией. Псевдогипопротеинемия сопровождает выраженную гемодилюцию. Истинные гипопротеинемии могут иметь различную эти­ологию.Прежде всего, их делят на первичные (на­следственные) и вторичные (приобретенные).Первичная гипоальбуминемия характер­на для недоношеных детей, с их незрелой печенью.Наследственная анальбуминемия — аутосомно-рецессивное, проявляющееся гипопротеинемией за счёт пoчти полного отсутствия альбумина (менее 3% белка плазмы). Врождённая агаммаглобулинемия на­блюдается при сцепленном с Х-хромосомой рецессивном синдроме Брутона.Первичную гипопротеинемию с пониже­нием содержания и альбумина, и глобулинов, особенно, их у-фракции, находят при экссудативной энтеропатии у детей. Пациенты страдают хронической неинфекционной диа­реей и теряют через кишечник большие коли­чества лимфы и тканевой жидкости с белком,причём обратное всасывание аминокислот из кишечника значительно нарушено. Вторичные гипопротеинемии, в отличие от первичных, встречаются гораздо чаще. Как правило, гипоальбуминемия при них не со­провождается гипоглобулинемией. Напро­тив — в силу системного действия цитокинов, которое наблюдается при многих из по­рождающих вторичные гипопротеинемии заболеваний, формируются преиммунный и иммунный ответ и происходит усиление син­теза положительных глобулинов острой фазы. Следовательно, вторич­ная гипопротеинемия — это, чаще всего гипо­альбуминемия на фоне гиперглобулинемии. Наиболее важные этиологические факто­ры вторичных гипопротеинемии следующие: Пищевая белковая недостаточность, в частности — квашиоркор и алиментар­ный маразм.

Усиленные внекишечные потери белка тоже чреваты гипопротеинемией. Данная группа факторов включает, прежде всего, интенсивные патологические потери бел­ка через почки. Почечная потеря белка в норме пренебрежимо мала и составляет не более 60-80 мг/сутки (А.С. Чиж, 1983). Почечный фильтр характеризуется нали­чием слоя крупномолекулярных белков на поверхности фенестр капиллярного эндотелия. Эти белки затрудняют фильт­рацию более мелких протеиновых моле­кул. К тому же, поры базальной мембра­ны клубочка имеют диаметр меньший, чем гидратированный диаметр молекулы альбумина. Фильтрации препятствует и одноимённый отрицательный заряд нор­мальных плазменных белков, с одной сто­роны, и структур фильтра с другой, обусловливающий электростати­ческое отталкивание между ними. Поэто­му, у здорового человека первичная моча содержит небольшое количество мелко­дисперсных белков и пептидов, которые проходят через поры фильтрующей мем­браны, однако, практически все эти бел­ки захватываются путём пиноцитоза, гидролизуются до аминокислот и реабсорбируются. Выделение повышенных количеств белка с мочой именуется протеинурией.Протеинурия бывает ренальная, преренальная и постренальная. сле­дует отметить, что чаще всего встречаются ренальные причины: так, при гломерулонефритах и пиелонефритах та или иная степень протеинурии характерна для более чем 99% больных. Наиболее важной характеристикой протеинурии служит степень её селективно­сти. Почечные механизмы протеинурии нео­днозначны. Этот симптом может отражать: 1.Повышенную проницаемость повреж­дённого клубочкового фильтра и возрас­тание фильтрации протеиновых молекул различного диаметра, превышающее мак­симальную производительность системы реабсорбции (например, при остром диф­фузном гломерулонефрите).2Понижение реабсорбции белка в прокси­мальных канальцах при неизменной филь­трации (например, при классическом пер­вичном нефротическом синдроме).3.Увеличение выделения белка эпителием канальцев (например, при синдроме Фанкони).4.Комбинацию части или всех вышепере­численных механизмов(например, при различных хронических иммунопатоло­гических поражениях почек).

Среди преренальных причин потери бел­ка с мочой, имеющих тесную связь с наруше­ниями протеинограммы плазмы, можно ука­зать на парапротеинемии, когда в моче присутствуют фрагменты антител — белки Бенс-Джонса. Среди постренальных причин, в контексте целей данного раздела, заслуживают упоминания гиперсекреция желез мочевыводящих путей и протеинурия, смешанная с пиурией и гематурией, которая может сопровождать инфекции урогенитального тракта.Массивная протеинурия, превышающая 3,5 г/сутки (и даже микропротеинурия при длительном её существовании) может выз­вать значительное понижение уровня белка в плазме. Наиболее выраженная массивная высокоселективная протеинурия и гипопро-теинемия (гипоальбуминемия) типичны для нефротического синдрома. При тяжелом не­фротическом синдроме не редкость падение концентрации общего плазменного белка ниже 30 г/л. Это сочетается с гиперлипопротеинемией (гиперхолестеринемией) и нефротическими отёками. Некишечные потери белка, приводящие к снижению его плазменной концентрации, могут происходить и через кожу — выражен­ной плазмореей характеризуется, прежде все­го, ожоговая болезнь, при которой теряются, в значительной мере, IgG. При синдроме Иценко-Кушинга отмеча­ется нерезко выраженная гипопротеинемия, которую связывают с действием еще одного механизма — усиленного катабо­лизма плазменного альбумина.Гипопротеинемия характеризуется без­белковыми отёками. Классическая концеп­ция трактует их патогенез весьма просто — так как уменьшается онкотическое давление плазмы, равнодействующая старлинговских векторов на границе плазмы и тканевой жидкости меняет своё направление, околорав­новесная зона сдвигается в сторону посткапил­лярных венул, и происходит усиленная транс­судация натрия и воды во внесосудистый бассейн. По этой концепции, снижение объема плазмы ведет к вторичной волюмос-берегаюшей реакции организма и гиперальдостеронизму, закрепляющему избыток на­трия и воды.Гипоальбуминемия имеет и еще одно важ­ное патогенетическое следствие. Снижается возможность плазмы связывать и инактивировать эндогенные и экзогенные токсины (билирубин, лекарства и другие ксенобиоти­ки). Именно поэтому антитоксическая резистентность уменьшена у лиц с низким содер­жанием белка в плазме крови. Помимо гипопротеинемий, большое кли­нико-диагностическое значение имеют парапротеинемии.Этиология парапротеинемий связана, прежде всего, с неопластическими клональными пролиферациями мутантных линий плазматических клеток. Эти клоны синтези­руют аномально большое количество имму­ноглобулинов или их отдельных цепей.Наиболее важна среди парапротеинемий поражающая до 15% от всех онкогематологи­ческих больных миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера). При данном заболева­нии имеются множественные очаги — коло­нии миеломных клеток в костях. Плазмати­ческие клетки неопластического клона могут вырабатывать (в порядке убывания частоты) IgG, IgM, IgD, IgA, IgE; или же свободные лёгкие, либо тяжёлые цепи иммуноглобули­нов. При парапротеинемиях, особенно, болезни Рустицкого-Калера, час­то развивается амилоидоз. К парапротеинемиям примыкает понятие криоглобулинемии. Так именовали раньше сборную группу нарушений композиции глобулинов плазмы, при которых она имеет тенденцию к формированию желе на холоде. На самом деле, из парапротеинемий только IgM-секретирующие миеломы и лимфомы могут сопровождаться криоглобулинемией. Во многих случаях криоглобулинемия опре­деляется наличием низкоаффинных холодовых аутоантител класса IgM против антиге­нов эритроцитов (холодовая гемолитическая анемия) или антигенов плазмы (ревматоид­ные факторы).

 

Билет 33
1.Генные наследственные болезни

Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. В настоящее время описано более 3 тыс. таких наследственных болезней. Генные болезни чаще всего проявляются наследственными дефектами обмена веществ - ферментопатиями.

Выделяются мутации структурных и функциональных генов. Мутации структурных генов подразделяются на: 1) сдвиг рамки считывания - вставка (инсерция) или выпадение (делеция) одной или нескольких пар нуклеотидов; в зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов;2) транзицию - замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримиди-новое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена;3) трансверсию - замену пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых - на пуриновые; изменяется тот кодон, в котором произошла замена. Мутации структурных генов приводят к мисценс-мутациям - изменению смысла кодонов и образованию других белков - или к нонсенс-мутациям - образованию кодонов-терминаторов (УАА, УАГ, УГА), которые определяют окончание считывания информации. При мутациях структурных генов синтезируются аномальные продукты (ферменты). Мутации функциональных генов заключаются в изменении нетранскрибируемой части молекулы ДНК, что вызывает нарушение регуляции работы структурных генов. Это может приводить к снижению или повышению скорости синтеза соответствующего белка в разной степени. Таким образом, при генных болезнях наблюдаются два вида изменения белковых продуктов. Первая группа болезней связана с качественными изменениями белковых молекул, то есть с наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), обусловленными мутациями структурных генов. Другая группа заболеваний характеризуется количественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное), что вызвано чаще всего мутациями функциональных генов. Генные болезни наследуются по законам Менделя в том случае, когда речь идет о полных формах, обусловленных гаметическими мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы, и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других - мутантная. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни (вероятно, менее тяжелой формы, чем у полных мутантов). Первичные эффекты мутантных генов могут проявляться в 4 вариантах: 1) отсутствие синтеза полипептида, 2) синтез аномального полипептида,3) количественно недостаточный синтез полипептида,4) количественно избыточный синтез полипептида. На основе первичного эффекта развертывается весь сложный патогенез генной болезни, проявляющийся определенной клинической картиной. Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Около 25% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет. Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторичных обменных процессов, в результате которых образуются токсические продукты. Общая частота генных болезней в популяциях людей составляет 2-4%. Генные болезни классифицируются: согласно типам наследования (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д.); в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс (нервные, глазные, кожные, эндокринные и др.); по характеру метаболического дефекта (болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.). Самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови. В этом случае наблюдается гемолитическая болезнь