Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Протеогликаны, ассоциированные с клетками
В процессе развития клеток появляются малые протеогликаны, получившие название протеогликанов, ассоциированных с клетками. Это семейство белков включает серглицины, синдеканы, бетаглицины, тромбомодулин, фосфатидилинозитол - заякоренные протеогликаны.
Синдеканы включают 4 типа различных белков. Они являются интегральными протеогликанами и содержат внутриклеточный, трансмембранный и внеклеточный домены. Внеклеточный домен этих белков имеет сходство с доменом протеиназ и способен открывать мембрану клетки, а также содержит и варьирующие цепи гликозаминогликанов, соединённых с синдеканом. Так, синдеканы 1 и 3 содержат гепарансульфат и хондроитинсульфат. Синдекан-1 появляется в эпителиальных клетках в процессе развития, синдекан-2 (фиброгликан) синтезируется фибробластными клетками и гепатоцитами; синдекан-3 (N-синдекан) присутствует в нервной ткани и развивающихся хрящах, а синдекан-4 (риудокан, амфигликан) - в эндотелии, эпителии, гладкомышечных клетках и фибробластах кожи. Синдеканы через внеклеточные домены связывают коллагены, фибронектин, тромбоспондин, тенасцин и фактор роста фибробластов. Внутриклеточные домены синдекана через актин связываются с цитоскелетом.
Серглицины выделены из секреторных везикул. Их состав зависит от типа клеток и клеточной дифференцировки. С коровым белком связаны цепи хондроитин- и гепарансульфата. Особенностью молекул серглицина является высокое содержание сульфатных остатков, что придаёт им устойчивость к протеолизу. Мол. масса серглицинов варьирует в больших пределах (60-750 кДа), а мол. масса корового белка практическ и постоянна (16-18 к Да). Считают, что серглицины вовлечены в регуляцию ферментативной активности секреторных гранул и дифференцировку гемопоэтических клеток. Некоторые серглицины синтезируются эндотелиальными клетками, и их синтез повышается под влиянием фактора некроза опухолей и интерлейкина 1α(ИЛ-1α). Серглицин может принимать участие в миграции лейкоцитов при воспалительных процессах. Недавно установлено, что с другими протеогликанами они участвуют в адгезии и активации лимфоидных клеток.
Протеогликаны базальных мембран
В составе базальных мембран выделена целая группа гетерогенных протеогликанов, содержащих гепарансульфат. В структуре корового белка имеются глобулярные домены, разделённые стержневыми фрагментами. Глобулярные домены обеспечивают связь этих протеогликанов с коллагеном IV типа, ламинином и другими гликопротеинами, а также с клетками, расположенными на базальной мембране.
Перлекан является основным гепарансульфатсодержащим протеогликаном базальных мембран. Полипептидная цепь, состоящая из 3500 аминокислотных остатков, связана с тремя гепарансульфатными цепями через гидроксильные группы серина в N-концевой области. Каждая полисахаридная цепь содержит до 200 мономеров. В молекуле перлекана определяется около трёх десятков глобулярных доменов, раз- делённых короткими стержневидными фрагментами, обеспечивающих связь между клетками и компонентами межклеточного матрикса.
Сохранение биомеханических и физиологических особенностей соединительной ткани во многом определяется поддержанием баланса между процессами биосинтеза и деградации коллагенов и протеогликанов. Распад и синтез протеогликанов регулируют: 1) гормоны - соматотропин, тироксин, инсулин; 2) цитокины - ИЛ-1, кахектины; 3) витамины группы А и С; 4) микроэлементы; 5) факторы роста.
Синтез протеогликанов
Синтез протеогликанов начинается с биосинтеза корового белка на полирибосомах. Уже в процессе трансляции белка в шероховатой эндоплазматической сети происходит связывание трисахаридов через амидные группы остатков аспарагина. В качестве донора олигосахаридов выступают долихол-связанные олигосахариды с высоким содержанием маннозы. После присоединения N-сцепленных олигосахаридов стержневой белок подвергается ксилозилированию и фосфорилированию. УДФ-ксилозатрансфераза, осуществляющая перенос остатков ксилозы на гидроксильную группу стержневого белка, является одним из ключевых ферментов биосинтеза протеогликанов. Дальнейшие процессы образования цепей гликозаминогликанов происходят в аппарате Гольджи. Полисахаридные цепи гликозаминогликанов синтезируются путём последовательного присоединения моносахаридов, донорами которых обычно являются соответствующие УДФ-сахара. На мембранах аппарата Гольджи локализованы гликозилтрансферазы, при участии которых белковая молекула и подвергается гликозилированию (рис. 1.18).
Рис. 1.18. Присоединение гликозаминогликана к коровому белку через связывающий трисахарид. К серину, треонину или аспарагину через О- или N-гликозидную связь присоединяется связующий олигосахарид, состоящий из двух остатков галактозы и одного остатка ксилозы.
УДФ-галактозилтрансфераза I переносит на ксилозу первый остаток галактозы, УДФ-галактозилтрансфераза II - второй остаток галактозы, а завершается формирование связующего трипептида присоединением к нему остатка глюкуроновой кислоты. Эту реакцию катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза I. Дальнейший синтез полисахаридной цепи осуществляется последовательным присоединением N-ацетилгалактозамина (или N-ацетилглюкозамина, галактозы) и глюкуроновой (или идуроновой) кислоты (рис. 1.19).
Рис. 1.19. Синтез хондроитинсульфата в составе протеогликана. Ферменты:
Модификацией цепей гликозаминогликанов является сульфатирование, то есть присоединение сульфата к С-4 и (или) к С-6 N-ацетилгалактозамина. Сульфат переносится на молекулу-акцептор с помощью специфических сульфотрансфераз (рис. 1.20). Донором сульфатной группы выступает 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (ФАФС).
Рис. 1.20. Реакция сульфатирования остатка N-ацетилгалактозамина в процессе синтеза цепи хондроитинсульфата.
Аминосахара и гексуроновые кислоты синтезируются из глюкозы. Непосредственным же предшественником N-ацетилглюкозамина и N-ацетилгалактозамина является фруктозо-6-фосфат. Источником NН2-группы для сахаров выступает глутамин. Образовавшийся аминосахар далее ацетилируется с помощью ацетил-КоА (рис. 1.21).
Рис. 1.21. Синтез гликозаминогликанов. Ферменты: 1 - гексокиназа;
В реакциях эпимеризации после включения глюкуроната в углеводную цепь из D-глюкуроновой кислоты образуется L-идуроновая кислота.
На синтез гликозаминогликанов влияют соматотропин и ретиноевая кислота, которые активируют включение сульфата в молекулы. Напротив, синтез гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов тормозят глюкокортикоиды и половые гормоны.
Распад протеогликанов
Распад протеогликанов - физиологический процесс, заключающийся в регулярном обновлении внеклеточных и внутриклеточных макромолекул. В деградации протеогликанов участвуют протеиназы и гликозидазы. Вначале коровый и связующие белки подвергаются воздействию свободных радикалов и в межклеточном матриксе гидролизуются матриксными металлопротеиназами - коллагеназой, желатиназой, стромелизином. Протеиназы расщепляют коровый белок, а гликозидазы гидролизуют цепи гликозаминогликанов и олигосахаридов. Все протеогликаны, содержащие цепи хондроитинсульфата, дерматансульфата, гепарансульфата и кератансульфата, первоначально расщепляются на фрагменты. Затем фрагменты протеогликанов захватываются бластными клетками и подвергаются внутриклеточной деградации. Эти фрагменты могут также с лимфой и кровью переноситься в печень. В гепатоцитах происходит их дальнейший гидролиз, в котором участвуют аспартильные, сериновые и другие протеиназы.
Распад гликозаминогликанов
Гликозаминогликаны отличаются высокой скоростью обмена: период полужизни (Т1/2) многих из них составляет от 3 до 10 сут и только для кератансульфата Т1/2 120 сут. В разрушении полисахаридных цепей участвуют экзо- и эндогликозидазы (гиалуронидаза, β-глюкуронидаза, β-галактозидаза, β-идуронидаза) и сульфатазы.
Из внеклеточного пространства по механизму эндоцитоза гликозаминогликаны поступают в клетку, где эндоцитозные пузырьки сливаются с лизосомами. Активные лизосомальные ферменты обеспечивают полный постепенный гидролиз гликозаминогликанов до мономеров. Расщепление интактных гликозаминогликанов в клетках начинается с их распада на фрагменты под действием эндогексозаминидаз и эндоглюкуронидазы. Образовавшиеся в реакциях гидролиза олигосахариды подвергаются последовательным действиям экзогликозидаз и сульфатаз, которые отщепляют мономеры с невосстанавливающегося конца. Так, гидролиз фрагментов хондроитинсульфата, содержащих на невосстанавливающем конце остаток N-ацетилгалактозамина, инициируется сульфатазой, за ней в процесс включается β-N-ацетилгалактозаминидаза, а затем β-глюкуронидаза. В итоге образуется неорганический сульфат и моносахариды (рис. 1.22). Рис. 1.22. Распад хондроитинсульфата. Ферменты: 1 - эндогликозидаза;
В распаде гиалуроновой кислоты до олигосахаридов участвует гиалуронидаза. Гидролиз образовавшихся олигосахаридов осуществляют β-N-ацетилглюкозаминидаза и β-D-глюкуронидаза.
Внеклеточный распад гликозаминогликанов характерен только для гепарансульфата, который расщепляется гепараназой, синтезируемой тромбоцитами или Т-лимфоцитами.
Мукополисахаридозы
Мукополисахаридозы - тяжёлые наследственные заболевания, обусловленые дефектами гидролаз, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. В лизосомах тканей, для которых характерен синтез наибольшего количества гликозаминогликанов, накапливаются не полностью разрушенные гликозаминогликаны и с мочой выделяются их олигосахаридные фрагменты. Существует несколько типов мукополисахаридозов, вызванных дефектами разных ферментов, участвующих в расщеплении гликозаминогликанов.
Мукополисахаридозы проявляются нарушениями умственного развития у детей, поражениями сердечно-сосудистой системы, деформациями костного скелета, значительно выраженными в челюстнолицевой области, гипоплазией твёрдых тканей зубов, помутнением роговицы глаз, снижением продолжительности жизни (табл. 1.3).
Таблица 1.3 Болезни, связанные с нарушением метаболизма гликозаминогликанов
В настоящее время эти болезни не поддаются лечению, поэтому при подозрении на носительство дефектных генов необходимо проводить пренатальную диагностику. В этих случаях определяют активность лизосомальных гидролаз.
1.4. НЕКОЛЛАГЕНОВЫЕ БЕЛКИ СО СПЕЦИАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ
|
||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2021-05-12; просмотров: 238; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.144.36.141 (0.019 с.) |