Современные теории опухолевого роста.

В настоящее время существуют две основных теории возникновения новообразований - это теория моноклонального происхождения и теория «опухолевого поля».

I. Согласно теории моноклонального происхождения, первоначальный канцерогенный агент (фактор вызывающий опухоль) вызывает мутации одиночной клетки, при делении которой затем возникает опухолевый клон, составляющий новообразование. Моноклональное происхождение новообразований было доказано на примере опухолей из В-лимфоцитов (В-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют иммуноглобулины одного класса, а также на некоторых других типах опухолей. Доказано также, что по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений («многократные толчки»; см. ниже).

II. Теория «опухолевого поля»: канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток. Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля. Во многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественника. Образование опухолевого поля может быть расценено как первый из двух или более последовательных этапов, которые ведут к развитию опухоли («многократные толчки»; см. ниже). Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия второго подобного новообразования. В молочных железах, например, развитие рака в одной из них является фактором риска возникновения рака в противоположной (по статистике риск повышается приблизительно в 10 раз по сравнению с общей заболеваемостью раком молочной железы). Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и «опухолевого поля» в настоящее время предложен ряд других концепций.

III. Теория генетических мутаций. Нарушения в геноме, обусловленные наследственностью, спонтанными мутациями или действием внешних агентов, могут вызывать неоплазию, если повреждаются регулирующие рост гены. Опухолевая трансформация происходит в результате активации (или дерепресии) специфических последовательностей ДНК, известных как рост-регулирующие гены, или прото-онкогены. Эти гены кодируют ряд факторов роста и рецепторов для факторов роста. Активация - это функциональные изменения, при которых нарушается нормальный механизм регулирования роста в онкогенезе. Активация может происходить несколькими способами: мутация прото-онкогенов; транслокация в более активную часть генома, где регулирующие влияния активируют прото-онкогены; вставка онкогенного вируса в активную часть генома; амплификация (продуцирования многократных копий прото-онкогенов); вставка вирусных онкогенов; дерепрессия (потеря супрессорного контроля). Возникающий функционально активированный ген называется «активированный онкоген» (или мутантный онкоген, если он изменяется структурно), или просто как клеточный онкоген. Увеличение продукции стимулирующих факторов роста или их рецепторов, или уменьшение ингибирующих (супрессорных) факторов роста, или продукция функционально ненормальных факторов может привести к неуправляемому росту клеток. Таким образом, на молекулярном уровне неоплазия представляет собой нарушение функции регулирующих рост генов (прото-онкогенов и супрессорньж генов опухолей).

IV. Теория вирусных онкогенов. Некоторые РНК-вирусы содержат последовательности нуклеиновых кислот, которые являются комплементарными к прото-онкогену и могут (при действии обратной транскриптазы) синтезировать вирусную последовательность ДНК, которая является по существу идентичной. Эти последовательности названы вирусными онкогенами    (v-onc). Многие, возможно все, онкогенные РНК-ретровирусы содержат такие последовательности и они найдены в соответствующих новообразованиях. В настоящее время предполагается, что онкогенные РНК-вирусы приобретают v-onc последовательности путем вставки клеточного онкогена из клетки животного или человека с помощью механизма, подобного участвующему в рекомбинации. Онкогенные ДНК-вирусы также содержат последовательности, которые функционируют как онкогены и встраиваются непосредственно в геном клетки.

V. Эпигенетическая теория. Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены. Различные уровни активности генов, которые ответственны за дифференцировку тканей, как предполагается, определяются наследуемыми эпигенетическими механизмами. Основное доказательство роли эпигенетических механизмов в процессах онкогенеза обнаруживается при образовании опухолей под воздействием некоторых химических веществ, которые не оказывают никакого эффекта на генетической аппарат клетки. Действие некоторых из этих веществ состоит в связывании цитоплазматических белков, а изменения в них, как предполагается, способствуют возникновению некоторых новообразований, т.е. эти вещества выступают в роли промоторов.

VI. Теория отказа иммунного надзора. Согласно этой теории неопластические изменения довольно часто происходят в клетках организма. В результате повреждения ДНК неопластические клетки синтезируют новые молекулы (неоантигены, опухолевые антигены). Иммунная система организма распознает эти неоантигены как «чужие», что приводит к активации цитотоксического иммунного ответа, который уничтожает неопластические клетки. Клинически обнаруживаемые новообразования возникают только в том случае, если они не распознаются и не разрушаются иммунной системой. Доказательством этой теории является то, что большая частота возникновения опухолей наблюдается при иммунодефицитах и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после пересадки органов. Объяснением того, что рак в основном является болезнью пожилых, может быть то, что в старости наблюдается прогрессивное снижение иммунной реактивности на фоне увеличения частоты неопластических изменений, возникающих из-за дефектов репарации ДНК, которые наблюдаются при старении. Против данной теории говорят следующие факты: у мышей с недостаточностью Т-клеточного иммунитета частота новообразований не повышается; у людей с иммунодефицитами развиваются главным образом лимфомы, а не полный спектр различных опухолей; у людей с удаленным тимусом частота возникновения опухолей не увеличивается; хотя многие опухоли синтезируют опухолевые антигены и иммунный ответ на них развивается в достаточной мере, но этот ответ часто оказывается неэффективным.

 

МИНЕРАЛЬНОЕ ГОЛОДАНИЕ

Существование организма животного невозможно без поступления с кормом необходимого количества минеральных веществ. Проявление недостаточности каждого макро- или микроэлемента определяется присущей ему ролью в обменных процессах.

Недостаток макроэлементов.

Кальций. Необходимость достаточного поступления в организм сельскохозяйственных животных кальция определяется тем, что он является основным компонентом опорно-двигательного аппарата костной ткани. Поэтому дефицит кальция в рационе молодняка ведет к рахиту, а у взрослых животных развивается остеодистрофия (остеомаляция). Кости больных животных становятся болезненными, деформированными, хрупкими. Суставы утолщены, развивается хромота, животные больше лежат, поднимаются с трудом. Последние хвостовые позвонки рассасываются, ребра истончаются, копыта деформируются.

У жвачных часты атонии, извращение аппетита, проглатывание несъедобных предметов.

Соли кальция входят в состав цитоплазмы всех клеток и межклеточного вещества. Их недостаток ведет к повышению проницаемости стенок кровеносных сосудов, замедлению процессов свертывания крови. Значительное падение уровня кальция в крови может сопровождаться судорогами, ослаблением сердечной деятельности.

Фосфор входит в состав скелета, где его содержится 75-80 % по отношению к общему количеству в организме. Дефицит фосфора в рационе может вызвать рахит, даже если теленок, например, получает избыточное количество кальция.

Недостаток фосфора, кроме того, сопровождается анорексией, извращением аппетита, истощением животного. Велика роль фосфора в синтезе энергоносителей, в частности АТФ. Он входит в состав фосфопротеидов, нуклеиновых кислот, фосфолипидов. Следовательно, недостаток фосфора в рационе ведет к нарушению протеинового, жирового, углеводного, энергетического обменов.

Магний – внутриклеточный элемент, является важнейшим биостимулятором обменных процессов, активирует распад макроэргических связей АТФ и других соединений, освобождающих энергию. Недостаточность магния чаще встречается у растущих животных, особенно у телят, потребность которых в этом элементе не удовлетворяется полностью за счет молока. Низкая температура окружающей среды способствует снижению ретенции магния из молока. Нехватка магния в рационе ведет к появлению конвульсий, судорогам. Обморочным состояниям, смертельным исходам. У телят, лактирующих коров часты случаи пастбищной тетании, обусловленной недостатком магния в почве и произрастающих на ней растениях. Введение солей магния в состав минеральных подкормок предупреждает высокую смертность животных при этой патологии.

Калий - внутриклеточный катион, участвует в процессах возбудимости клеток, оказывает влияние на состояние нервной деятельности, мышечной системы, на функциональную активность сердца, сосудов, печени, почек.

Недостаток калия в рационе ухудшает общее состояние животных, замедляет рост и развитие молодняка. Гипокалиемия приводит к заметным изменениям электрокардиограмм. Описаны случаи некроза ткани головного мозга телят, связанные с понижением уровня калия в крови.

Натрий находится в основном в составе внеклеточных жидкостей, пищеварительных соков. Этот элемент участвует в регуляции кислотно-основного баланса, осмотического давления, водного обмена. Нехватка натрия в рационе ведет к недостаточности пищеварения, нарушению аппетита, снижению продуктивности с/х животных. Появляются вялость, быстрая утомляемость, возникают заболевания кожи.

На баланс натрия у телят-молочников оказывает негативное влияние диарея.

Хлор – важнейший для нормальной жизнедеятельности анион. Он находится во всех тканях и жидкостях организма Необходим для поддержания осмотического давления в крови и внеклеточной жидкости, для поддержания кислотно-основного равновесия, для нормального функционирования нервной системы, секреции соляной кислоты желудочного сока.

Недостаточное поступление хлора, с нехваткой поваренной соли в рационе, ведет к нарушению пищеварения, сдвигам в кислотно-основном равновесии с соответствующими последствиями.

Недостаток микроэлементов.

Микроэлементы входят в состав ферментов, гормонов, витаминов, других биологически активных веществ. Их недостаточность - причина первичных расстройств обменных процессов, нарушений воспроизводительной функции с/х животных, рождения слабого молодняка, снижения продуктивности, преждевременной выбраковки коров. Несмотря на общность клинических признаков дефицита микроэлементов, недостаточность каждого из них является причиной конкретных расстройств.

Железо необходимо, в основном, для синтеза гемоглобина и миоглобина. Оно входит в состав дыхательных ферментов.

Нехватка железа в рационе, недостаточная его утилизация приводят к развитию железодефицитной анемии. Особенно часто анемией страдают сосунки - телята, поросята, щенки пушных зверей, поскольку содержание в молоке этого элемента очень низкое. Причем чем выше скорость роста, тем раньше и тяжелее протекает заболевание. Содержание гемоглобина в крови может падать даже до 40 г/л. К характерным признакам анемии относят побледнение слизистых оболочек, потерю аппетита, понижение переваримости, оплаты корма. Снижаются уровни железосодержащих ферментов: цитохрома С, цитохромоксидазы, аконидазы, сукционовой дегидрогеназы. Появляется повышенная предрасположенность к инфекционным болезням.

Йод содержится во всех тканях, но в набольших количествах в щитовидной железе. Входит в состав тиреоидных гормонов. Недостаточность йода, особенно у свиней и лактирующих коров, встречается преимущественно в горных районах страны, в областях Нечерноземья. Проявляется эндемическим зобом.

Заболевание сопровождается тяжелыми нарушениями обменных процессов, задержкой роста, непропорциональностью телосложения, понижением продуктивности. У свиней отмечают угнетение жизнедеятельности, выпадение щетины; у коров понижаются воспроизводительная функция, надой молока; овцы, козы резко отстают в росте; у птиц снижена яйценоскость.

Кобальт концентрируется преимущественно в эндокринных железах, мышцах, печени, селезенке, легких. Необходим для нормального кроветворения, входит в состав витамина B12.

Гипокобальтоз жвачных сопровождается прежде всего резким уменьшением в рубце числа инфузорий и бактерий. В связи с эти синтез витаминов группы В, особенно B12, существенно снижен. Гиповитаминоз сопровождается развитием злокачественной анемии гиперхромного типа, снижением плодовитости. У овец ухудшается качество шерсти.

Медь содержится преимущественно в печени, селезенке, почках, мозге, крови. Является важным компонентом эритроцитов.

Недостаточность меди возникает либо вследствие нехватки этого элемента в рационе, либо при избытке его антагонистов молибдена, свинца, сульфатов. Гипокупроз проявляется разнообразно: гипохромная анемия, костные заболевания, желудочно-кишечные расстройства (диарея), лизуха, замедление роста, падеж животных. У телят первым признаком считают ходульную походку, особенно характерную для тазовых конечностей. Отмечают прогрессирующую в течение 4-5 месяцев кахексию. Характерна депигментация шерсти. Начинается она вокруг глаз, затем распространяется на лоб, нижнюю челюсть, другие части тела. Происходит это от недостатка меланина, в образовании которого необходим медьсодержащий фермент тирогеназа. У овец недостаточность меди приводит к нарушению координации движений.           

Марганец входит в состав ферментов или активирует их действие, в частности играет роль активатора окислительного фосфорилирования. Рационы с низким содержанием марганца задерживают половое созревание, тормозят половую функцию самцов и самок, понижают молочную продуктивность, У коров появляются выкидыши или телята рождаются уродами. Врожденные уродства типичны: общая слабость, увеличение запястных и предплюсневых суставов, искривленность ног, недоразвитость и хрупкость костей, особенно передних конечностей, общая скованность при движениях. Весьма чувствительны к недостатку марганца птицы. У них возникает специфическая болезнь - перозис, характеризующийся деформацией костей крыльев и ног.

Цинк в основном содержится в сперме, половых железах, шерсти и костях, Этот микроэлемент активирует гормоны гипофиза и половых желез. Признаками дефицита его у коров являются снижение плодовитости, неподвижность и опухание суставов ниже предплечья, трещины венчика копыта, утолщения и трещины кожи вокруг ноздрей, скрежетание зубами, образование ороговевших наростов на слизистой оболочке губ и десен, подгибание задних и передних конечностей. Ноги животных отечны, легкоранимы.

У телят дефицит цинка ведет к усиленной саливации, выпадению шерсти вокруг глаз и рта, локальному гиперкератозу, опуханию скакательных суставов, к непрерывному переступанию задними ногами. Они вялы, весьма чувствительны к вторичным инфекциям.

У свиней на коже ног, спины, шеи, живота появляются коричневые кератиновые чешуйки (паракератоз). На сгибах суставов возникают глубокие болезненные трещины кожи, затрудняющие движение.

Селен. Дефицит селена в организме ведет к нарушениям тканевого дыхания, расстройствам обмена серосодержащих аминокислот, липидного обмена. Полагают, что недостаток селена, обладающего антиоксидантными свойствами, способствует накоплению в организме перекиси жиров, вызывающих дистрофические изменения в мышцах, других органах и тканях. Селеновая недостаточность - один из факторов возникновения беломышечной болезни молодняка (поросят, телят, ягнят), особенно в подсосный период. Это заболевание характеризуется поражением нервной системы, перерождением и воспалением поперечно-полосатой мускулатуры, мышцы сердца и дыхательными расстройствами. У телят наблюдаются малоподвижность, расширение глазной щели, косоглазие, поперечный или круговой нистагм. Нарушается координация движений, возникает ригидность отдельных мышечных групп, сопровождающаяся контрактурой мышц затылка, спины, конечностей. У больных телят конечности или широко расставлены, или поставлены крестообразно. Наблюдается атаксия. Телята больше лежат, самостоятельно поднимаются с трудом. У них появляются судороги, парезы. Характерны признаки острой сердечной недостаточности: одышка, широко открытый рот, отек подгрудка, малый, слабый пульс, тахикардия. У тяжелобольных телят болезнь развивается бурно и может закончиться в течение 1-2 суток внезапной смертью.

У ягнят различают три формы болезни: с преимущественным поражением сердца, с преимущественным поражением скелетных мышц, с одновременным поражением миокарда и мышц скелета. Последняя форма встречается наиболее часто. Отмечают большую смертность больных ягнят, особенно после мышечных нагрузок.