Понятие о токсинах и интоксикации

Введение

Понятие о токсинах и интоксикации

Слово токсин (toxikon) в переводе с греческого означает яд для стрел.

Очень много существует определений, что такое яды, начиная от Парацельса (1493-1541 г.г.): «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным». С ним перекликаются слова великого по­эта древности Рудаки:

Что ныне снадобьем слывет, то завтра станет ядом И что ж? Лекарством этот яд опять сочтут больные.

«Яд - мера, единство количества и качества действия химических ве­ществ, в результате которого при определенных условиях возникает отравле­ние» (Н.В. Саватеев, 1976). «Яд - химический компонент среды обитания, поступающий в количестве (реже - качестве) не соответствующем врожден­ным или приобретенным свойствам организма и, поэтому, несовместимый с его жизнью» (И.В. Саноцкий, 1970). С.В. Аничков трактует яды, как вещест­ва, способные при взаимодействии на организм вызывать резкое нарушение нормальной жизнедеятельности, то есть отравление (токсический эффект) или прекращение жизни (летальный эффект).

На наш взгляд термины - яд, отравление на сегодняшний день не совсем отражают проблемы, не полностью раскрывают цель и задачи ветеринарной токсикологии. Большинство при упоминании ядов или отравлении ассоции­руют эти термины с экстремальными веществами и явлениями и больше ори­ентированно на человека. По отношению к животным, хотя и применяют эти термины, но правильнее говорить о токсинах и интоксикациях.

Любое вещество для организма может быть индифферентным лекарст­вом или токсином. Активность токсинов зависит от их химической структуры, свойств, дозы, путей поступления, превращения, длительности контакта состояния организма и внешней среды.

На наш взгляд токсинами называется любые вещества вызывающие состояние интоксикации организма. Интоксикация является заболеванием живот­ных и следствием нарушения взаимоотношения среды обитания и организмом, результатом токсикологического процесса. В самом деле токсикологическим действием обладают не только, как мы привыкли считать химические вещества, но и различные микроорганизмы проявляю свое агрессивное влияние на орга­низм через токсины. Известны функции бактерий адгезивная - внедрение и прикрепление, инвазивная - размножение и распространение, токсигенная - выделение токсина. Первые две функции не вызывают заболеваний, только на­ступление третьей функции обеспечивает клинику заболеваний.

В данном случае конечно не уместно употреблять яд бактерий или отравляющая функция, а говорим токсин, токсигенная функция, что оправды­вает выбор терминов в большинстве случаев токсин, интоксикация.

Классификация токсинов

Чрезвычайно важным является правильная классификация токсинов, т.е. отнесение того или иного токсина к тем или иным группам по родствен­ным определяющим признакам. Существуют различные виды классифика­ций, они конечно далеки от совершенства, но они необходимы для науки и практики, при оказании неотложной помощи.

В первую очередь необходимо упомянуть о существовании деления токсинов, на экзогенные, поступающие извне с воздухом, водой, кормом через кожу и эндогенные - которые образуются в самом организме (адрена­лин, гистамин и др.).

В основном принято классифицировать токсины по:

1) природе происхождения;

2) механизму действия на организм;

3) степени токсичности (классу токсичности);

4) производственной классификации.

Классификация по механизму действия основана на избирательном действии токсинов, одни могут реагировать только на отдельные рецепторы и определенные компоненты клеток, другие на несколько рецепторов и мно­гие компоненты клеток. При этом очевидно, что первая группа токсинов бу­дет более агрессивной, нежели вторая.

Классификация токсинов по степени токсичности очень трудоемкая, несовершенная и в большей степени подходит для пестицидов, ядохимика­тов. В основу классификации положена среднелетальная доза (ЛД50), которая вызывает 50% гибели экспериментальных животных (чаще всего белых мы­шей, белых крыс) и вычисляется по специальной методике.

Токсический процесс

Действие веществ, приводящее к нарушению функций биологических систем, называется токсическим действием. В основе токсического действия лежит взаимодействие вещества с биологическим объектом на молекуляр­ном, клеточном, органном и системном уровнях. В результате токсического действия веществ на биологические системы развивается токсического процесс.

Токсичность проявляется и может быть изучена только в процессе взаимодействия химического вещества и биологических систем (клетки, изо­лированного органа, организма, популяции).

Формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящих к её повреждению (т.е. нарушению её функций, жизнеспособно­сти) или гибели называется токсическим процессом. Важнейшим элементом любого токсикологического исследования является изучение характеристики, закономерностей формирования токсического процесса. Поэтому токсиколо­гия - это наука о токсическом процессе.

Формы, в которых проявляется токсический процесс, зависят также и от вида биологического объекта и его свойств.

Внешнего потребителя токсикологических знаний (врача, эколога и т.д.) прежде всего, интересует токсичность рассматриваемого вещества, пагубные последствия вредного действия этого вещества на организм. Знание этого является основой профилактики и лечения токсикозов.

Поэтому предмет науки токсикологии, призванной развивать и углуб­лять наши представления о явлениях, возникающих при взаимодействии хи­мических веществ и живых организмов, можно определить как науку о ток­сичности и токсическом процессе.

Механизмы формирования и развития токсического процесса, его качественные и количественные характеристики, прежде всего, определяются строением вещества и его действующей дозой

Внешние, регистрируемые признаки токсического процесса называются его проявлениями.

Проявления токсического процесса определяются уровнем организации биологического объекта, на котором изучается токсичность вещества:

- клеточном;

- органном;

- организменном;

- популяционном.

Если токсический эффект изучают на уровне клетки, то судят прежде всего о цитотоксичности вещества. Цитотоксичность выявляется при непосредственном действии соединения на структурные элементы клетки.

Цитотоксичность изучают при:

- использовании культур клеток для оценки токсичности новых ве­ществ в опытах in vitro;

- исследовании механизмов токсического действия веществ;

- проведении процедуры биотестирования (выявления токсикантов) объектов окружающей среды и т.д.

На клеточном уровне токсический процесс проявляется:

- обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки (из­менение формы, сродства к красителям, подвижности и т.д.);

- преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);

- мутациями (генотоксичность).

Если в процессе изучения токсических свойств вещества исследуют его повреждающее действие на отдельные органы и системы, то судят об орган­ной токсичности соединений: нейротоксичности, гепатотоксичности, гемато- токсичности, нефротоксичности и т.д.

Органную токсичность оценивают при:

- изучении свойств (биологической активности, вредного действия) но­вых химических веществ;

- диагностике заболеваний, вызванных химическими веществами.

Со стороны органа или системы токсический процесс проявляется:

- функциональными реакциями (спазм, падение артериального давления, учащение дыхания, усиление диуреза, лейкоцитоз и т.д.);

- заболеваниями органа;

- неопластическими процессами.

На уровне целостного организма токсический процесс проявляться:

- интоксикациями (болезнями химической этиологии);

- транзиторными токсическими реакциями - быстро и самопроизвольно проходящими состояниями, сопровождающимися кратковременной утратой продуктивности животных (например, раздражение глаз, дыхательных путей; седативно-гипнотические состояния и т.д.);

- аллобиозом - стойкими изменениями реактивности организма на воз­действие физических, химических, биологических факторов окружающей среды (аллергия, иммуносупрессия, снижение резистентности и т.д.);

- специальными токсическими процессами - развивающимися лишь у части животных из популяции, как правило, в особых условиях (действие до­полнительных веществ; в определенный период жизнедеятельности организ­ма и т.д.) и характеризующимися продолжительным скрытым периодом (канцерогенез, эмбриотоксичность, нарушение репродуктивных функций и т.д.).

Токсическое действие веществ, регистрируемое на популяционном и биогеоценологическом уровне, может быть обозначено как экотоксическое.

Экотоксический процесс на уровне популяции проявляется:

- ростом заболеваемости, смертности, числа врожденных дефектов развития, уменьшением рождаемости;

- нарушением демографических характеристик популяции (соотношение возрастов, полов и т.д.);

- падением средней продолжительности жизни (хозяйственного использования) животных данной популяции.

Знание множественности форм проявлений токсического процесса современным врачом, экологом, специалистом в области управления необходимо для:

- правильной организации изучения токсичности новых химических веществ и интерпретации получаемых результатов;

- выявления пагубных последствий действия токсикантов на животных и окружающую среду;

- планирования и проведения мероприятия по выявлению и санации оча­гов химической опасности для отдельных животных, стад, животноводства в целом.

Основные характеристики токсического процесса, выявляемого на уровне целостного организма

Токсические процессы, выявляемые на уровне организма, можно отне­сти к двум основным группам:

Интоксикация

Из всех форм проявления токсического процесса наиболее изученной и в наибольшей степени привлекающей внимание врача является интоксика­ция. Механизмы формирования и особенности течения интоксикаций, зави­сят от строения ядов, их доз, условий взаимодействия с организмом.

Выделяют следующие общие характеристики этой формы токсическо­го процесса.

1. В зависимости от продолжительности взаимодействия химиче­ского вещества и организма интоксикации могут быть острыми, подострыми и хроническими.

Острой называется интоксикация, развивающаяся в результате одно­кратного или повторного действия веществ в течение ограниченного периода времени (как правило, до нескольких суток).

Подострой называется интоксикация, развивающаяся в результате не­прерывного или прерываемого во времени (интермитирующего) действия токсиканта продолжительностью до 90 суток.

Хронической называется интоксикация, развивающаяся в результате продолжительного (иногда годы) действия токсиканта.

Не следует путать понятие острой, подострой, хронической интоксика­ции с острым, подострым, хроническим течением заболевания, развившегося в результате контакта с веществом. Острая интоксикация некоторыми веще­ствами (диоксины, галогенированные бензофураны, паракват и др.) может сопровождаться развитием длительно текущего (хронического) патологиче­ского процесса.

2. Периоды интоксикации. Как правило в течении любой интоксика­ции можно выделить четыре основных периода: период контакта с вещест­вом, скрытый период, период разгара заболевания, период выздоровления. Иногда особо выделяют период осложнений. Выраженность и продолжи­тельность каждого из периодов зависит от вида и свойств вещества, вызвавшего интоксикацию, его дозы и условий взаимодействия с организмом.

3. В зависимости от локализации патологического процесса интокси­кация может быть местной и общей.

Местной называется интоксикация, при которой патологический про­цесс развивается непосредственно на месте аппликации яда. Возможно мест­ное поражение глаз, участков кожи, дыхательных путей и легких, различных областей желудочно-кишечного тракта. Местное действие может проявлять­ся альтерацией тканей (формирование воспалительно-некротических измене­ний - действие кислот и щелочей на кожные покровы и слизистые; раздра­жающих веществ на глаза, кожу, слизистые желудочно-кишечного тракта, легкие и т.д.) и функциональными реакциями (без морфологических измене­ний - сужение зрачка при действии фосфорорганических соединений).

Общей называется интоксикация, при которой в патологический про­цесс вовлекаются многие органы и системы организма, в том числе удален­ные от места аппликации токсиканта. Причинами общей интоксикации, как правило, являются: резорбция токсиканта во внутренние среды организма, резорбция продуктов распада пораженных покровных тканей, рефлекторные механизмы.

Если какой-либо орган или система имеют низкий порог чувствитель­ности к токсиканту, в сравнении с другими органами, то при определенных дозовых воздействиях возможно избирательное поражение этого органа или системы. Вещества, к которым порог чувствительности того или иного орга­на или системы значительно ниже, чем других органов, иногда обозначают как избирательно действующие. Для их обозначения используют такие тер­мины как: нейротоксиканты (например, психотомиметики), нефротоксиканты (например, соли ртути), гепатотоксиканты (например, четыреххлористый уг­лерод), гематотоксиканты (например, мышьяковистый водород) и т.д. Такое действие развивается крайне редко, как правило, при интоксикациях чрезвычайно токсичными веществами (например, ботулоток- сином, аманитином). Чаще общее действие ксенобиотика сопровождается развитием патологических процессов со стороны нескольких органов и сис­тем (например хроническое отравление мышьяком - поражение перифериче­ской нервной системы, кожи, легких, системы крови).

В большинстве случаев интоксикация носит смешанный, как местный, так и общий характер.

4. В зависимости от интенсивности воздействия токсиканта (харак­теристика, определяющаяся дозо-временными особенностями действия) ин­токсикация может быть тяжелой, средней степени тяжести, и легкой.

Тяжелая интоксикация - угрожающее жизни состояние. Крайняя фор­ма тяжелой интоксикации - смертельное отравление.

Интоксикация средней степени тяжести - интоксикация, при которой воз­можны длительное течение, развитие осложнений, необратимые повреж­дение органов и систем.

Легкая интоксикация - заканчивается полным выздоровлением в тече­ние нескольких суток.

Транзиторные токсические реакции наиболее часто развиваются вследствие раздражающего и седативно-гипнотического действия токсикан­тов. Явления раздражения слизистой дыхательных путей, глаз, кожи отмеча­ется при остром воздействии многими веществами - альдегидами, кетонами, галогенами и т.д. Не являясь заболеванием, это состояние, обращает на себя внимание, поскольку субъективно тяжело воспринимается и нарушает и снижает продуктивность животных. При действии наркотических средств, многих лекарств, органических растворителей проявляется их седативно- гипнотическое действие (опьянение).

Транзиторные токсические реакции являются следствием только ост­рого действия химических веществ. Увеличение дозы токсиканта приводит к превращению реакции в интоксикацию, например, раздражения - в воспалительный процесс и т.д. Токсические реакции могут угрожать жизни так и не трансформировавшись в болезнь (рефлекторная смерть от остановки сердечной деятельности и дыхания при ингаляции аммиака в высоких кон­центрациях).

Аллобиоз. К числу аллобиотических состояний можно отнести:

- умеренную иммуносупрессию и, как следствие, повышение чувстви­тельности к инфекции;

- аллергизацию организма и повышение чувствительности к токсикан­там;

- фотосенсибилизацию покровных тканей некоторыми веществами (псораленом; аминобензойной кислотой и т.д.);

- изменение скорости метаболизма ксенобиотиков, в результате дли­тельного приема веществ;

- постинтоксикационные астении;

- "доклинические" формы патологии и др.

Аллобиотические состояния развиваются в результате острых, подострых и хронических воздействий, могут быть этапом на пути развития инток­сикации (субклинические формы патологии различных органов и систем), следствием перенесенной интоксикации (остаточные явления) и, наконец, самостоятельной формой токсического процесса.

Специальные токсические процессы. Развивается в результате острых, подострых и хронических воздействий ксенобиотиков. Как правило, в основе специальных токсических процессов лежит способность веществ воздействовать на генетический код.

 

Выделение через легкие

Через легкие выделяются летучие (при темпе­ратуре тела) вещества и летучие метаболиты нелетучих веществ. Основным механизмом выделения является диффузия токсиканта, циркулирующего в крови, через альвеолярно-капиллярный барьер. Переход летучего вещества из крови в воздух альвеол определяется градиентом кон­центрации или парциального давления между средами.

Основными факторами, влияющими на элиминацию через легкие, яв­ляются: объем распределения ксенобиотика, растворимость в крови, эффек­тивность легочной вентиляции и величина легочного кровотока.

Определяющим показателем скорости диффузии газообразных и лету­чих соединений через альвеолярно-капиллярный барьер является разница их парциальных давлений в крови и альвеолярном воздухе. Давление пара про­порционально концентрации в крови и обратно пропорционально раствори­мости. В связи с этим у различных веществ с различной растворимостью, не­смотря на одинаковую концентрацию, парциальное давление будет различно.

Растворимость газов и летучих веществ в значительной степени влияет на легочную элиминацию. Чем меньше растворимость, тем быстрее выделя­ется вещество. При растворимости летучего ксенобиотика в крови близкой к 0 в нормальных физиологических условиях период полувыведения равен примерно 13 минутам.

Величина объема вентиляции существенно сказывается на выведении веществ хорошо растворимых в крови (ацетон, этанол), а интенсивность кро­вотока в легких прежде всего влияет на скорость элиминации плохо раство­римых в крови веществ (хлороформ, этилен, закись азота). Основываясь на этом, можно решить, с помощью каких препаратов (дыхательных аналептиков или стимуляторов сердечной деятельности) можно ускорить выведение тех или иных летучих и газообразных веществ из организма. Через лёгкие могут выделяться также летучие метаболиты, образующиеся при биотранс­формации ксенобиотиков. Метаболизм некоторых органических соединений проходит с образованием С02. С помощью радиоактивной метки установле­но, что углекислота является метаболитом бензола, стирола, хлороформа, четыреххлористого углерода, метилового спирта, этиленгликоля, фенола, диэтилового эфира, ацетона и многих других соединений. Порой до 50% ме­ченного радиоактивным изотопом соединения выделяется в форме 14С02. Че­рез легкие из организма выделяются летучие анестетики, летучие органиче­ские растворители, фумиганты.

Другой способ легочной экскреции реализуется с помощью альвеолярно-бронхиальных транспортных механизмов. В просвет дыхательных путей секретируется жидкость, сурфактант, макрофаги, содержащие ксенобиотики. Секрет, а также адсорбированные на поверхности эпителия частицы аэрозо­ля, выводятся из дыхательных путей благодаря мукоцилиарному восходяще­му току. Более 90% частиц выводится подобным образом из дыхательных путей в гортань в течение часа после ингаляции. Из гортани вещества посту­пают в желудочно-кишечный тракт.

Почечная экскреция

Почки - важнейший орган выделения в организме. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Выделение летучих органических ксенобиотиков с мочой незначительно.

Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако, через орган протека­ет более 25% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабже­нию, находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро пере­ходят в орган, а затем и выделяются с мочой.

В основе процесса выделение через почки лежат три механизма:

- фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер (все низкомоле­кулярные вещества, находящиеся в растворенном состоянии в плазме крови);

- секреция эпителием почечных канальцев (органические кислоты, мочевая кислота, сильные органические основания, тетраэтиламмоний, метилникоти- намид и т.д.);

- реабсорбция клетками эпителия (пассивная обратная диффузия: все жиро­растворимые вещества, неионизированные молекулы органических кислот, активный транспорт: глюкоза, лактат, аминокислоты, мочевая кислота, элек­тролиты и т.д.)

Фильтрация осуществляется в почечных клубочках, при этом фильтрат преодолевает барьер, образованный эндотелием капилляров, формирующих клубочек, базальной мембраной и эпителием капсулы клубочка. Общая пло­щадь поверхности более чем 1,7-2,5 миллионов клубочков обеих почек со­ставляет около 2-3 м2. Диаметр пор базальной мембраны составляет у разных видов млекопитающих 2-4 нм; общая площадь пор: 4-10% от общей фильт­рационной поверхности (в мышцах всего 0,1%). Поры между эндотелиаль- ными и эпителиальными клетками почечного клубочка равны 25-50 и 10-25 нм соответственно. Таким образом, почки работают как мощный ультра­фильтр, задерживающий высокомолекулярные вещества и пропускающий все молекулы с малой и средней массой. Фильтрат содержит все составные части плазмы крови, имеющие размеры меньше, чем размеры фильтрующих пор базальной мембраны. Для молекул с молекулярной массой более 15000 возможность фильтрации существенно снижается. Белки плазмы крови (и связанные с ними низкомолекулярные вещества) фильтрации не подвергают­ся. Для фильтрации через клубочковый аппарат почки липидо- и водораство- римость веществ не является определяющим фактором.

Движущая сила фильтрации складывается из артериального давления в гломерулярных капиллярах, минус гидростатическое давление в капсуле Боумена, минус коллоидно-осмотическое давление плазмы крови. Давление кро­ви в гломерулярных капиллярах с помощью различных механизмов поддер­живается на уровне 50-80 мм рт. ст. Эффективное фильтрационное давление в почках составляет около 8 мм рт. ст.

Скорость фильтрации зависит от ряда факторов и может увеличиваться при: повышении давления крови в гломерулярных капиллярах; уменьшении содержания белка, особенно альбумина, в плазме крови; понижении гидро­статического давления в капсуле Боумена увеличении числа функционирую­щих гломерул.

В норме, благодаря наличию прегломерулярных анастомозов, сущест­венная часть клубочков находится в неактивном состоянии. Их включение в процесс выделения существенно увеличивает интенсивность процесса филь­трации.

Поскольку белки плазмы крови не подлежат фильтрации, через почки выделяются лишь вещества, не связанные с белками. Поскольку свободная и связанная фракции токсикантов в крови находится в состоянии динамическо­го равновесия, как только свободная часть отфильтровывается, освобождает­ся из связи с белками связанная фракция. Если связь прочная и высвобождение веществ затруднено процесс выделения токсиканта сущест­венно затягивается во времени.

Некоторые вещества практически полностью отфильтровываются в клубочках почек в течение нескольких часов.

Канальцевая реабсорбция. Гломерулярный фильтрат с растворенными в нем токсикантами переходит из капсулы боумена по извитым канальцам, петле Генле, дистальному отделу канальцев в собирательные трубки. Длина каждого канальца равна 3-5 см, а общая площадь их поверхности - 7-8 м2. Первичная моча (фильтрат плазмы крови) распространяется по поверхности канальцев в виде тонкой пленки. Благодаря этому достигается высокая эф­фективность процесса диффузии через клеточный слой канальцев. По своим свойствам первичная моча ни чем не отличается от плазмы крови. Она со­держит такую же концентрацию не связанных с белками токсикантов, как и плазма. Следовательно, между жидкостями не существует градиента концен­трации веществ.

В проксимальном отделе почечных канальцев происходит активная обратная резорбция из первичной мочи отфильтрованной воды, а также мно­гочисленных химических веществ. В канальцах реабсорбируется до 99% во­ды из первичной мочи. Это приводит к очень значительному повышению концентрации растворенных в моче веществ, в том числе и токсикантов. Та­ким образом, формируется высокий градиент концентрации веществ между содержимым канальцев и кровью. Именно это является движущей силой об­ратной диффузии веществ из первичной мочи в кровь. Процессу свободной диффузии препятствует барьер, формируемый эпителием канальцев, межу­точным веществом и эндотелием капилляров, оплетающих стенку канальцев. В целом свойства этого барьера аналогичны свойствам гистогематических барьеров других тканей. Закономерности, определяющие процесс проникно­вения токсикантов и их метаболитов через стенку канальцев подчиняется за­конам простой диффузии. Реабсорбции, прежде всего, подвергаются: а) жи­рорастворимые вещества; б) неионизированные молекулы водорастворимых веществ; в) вещества с низкой молекулярной массой.

Проницаемость канальцевого барьера почти тождественна проницае­мости слизистой кишечника, поэтому вещества, легко всасывающиеся при приеме через рот, затем трудно выводятся через почки, так как легко реабсорбируются из первичной мочи обратно в кровоток, а затем обратно - из кровотока в первичную мочу. Такая длительная тубулогломерулярная ре­циркуляция хорошо растворимых в липидах веществ приводит к существен­ному замедлению процесса их элиминации. Метаболизм ксенобиотиков во многом и предназначен для превращения жирорастворимых (плохо выводя­щихся из организма) веществ в водорастворимые, способные к выведению из организма, соединения.

Выделение через почки слабых кислот и оснований существенно зави­сит от рН мочи. Как уже указывалось, вещества могут подвергаться реаб­сорбции в том случае, если молекула их не ионизирована. Из этого следует, что при подкислении мочи (путем назначения внутрь например, хлористого аммония) слабые основания (например, алкалоиды) будут пере­ходит в ионизированную форму, хуже реабсорбироваться и лучше выводить­ся из организма. При подщелачивании мочи (например, путем приема соды), по той же причине, из организма лучше будут выводиться слабые кислоты (например, барбитураты).

Помимо пассивной диффузии некоторые веществ в канальцах подвер­гаются активной реабсорбции. К числу таких веществ относятся, как прави­ло, только естественные метаболиты: лактат, глюкоза, мочевая кислота, ко­торые после их фильтрации в первичную мочу, попадают обратно в кровь.

Канальцевая секреция. Многие органические вещества со свойствами слабых кислот (например, глюкурониды, салициловая кислота, пенициллин и др.) быстро переходят из крови в мочу. В основе быстрого переноса таких соединений в просвет почечных канальцев лежит активный транспорт. Транспортные системы находятся в проксимальном отделе почечных каналь­цев. Этот процесс направлен против градиента концентрации вещества и за­висит от интенсивности обмена веществ. Он конкурентно ингибируется ве­ществами с близким строением. Специфичность транспортных механизмов невелика. Условием переноса является наличие в молекуле групп - СООН или - SO3 и гидрофобного участка. Переносу подлежат соединения как про­стого, так и сложного строения. Связывание субстрата с молекулами-пере­носчиками осуществляется за счет ионных и водородных связей.

Иногда процессу активного переноса (секреции) из крови в просвет ка­нальцев данного вещества противодействует его простая диффузия в противо­положном направлении. Например, мочевая кислота с одной стороны активно секретируется, а с другой - пассивно диффундирует обратно в кровоток.

В почечных канальцах существует система активного выведения и ве­ществ со свойствами слабых оснований: тетраэтиламмония, алкалоидов (морфина, хинина), имипрамина, мекамиламина и др.

Механизмы активной секреции обнаружены у большинства позвоночных.

Формы выделения металлов с мочой чаще всего неизвестны, но счита­ют, что они выделяются не только в свободном, но и в связанном, состоянии. Так, например, свинец и марганец экскретируются как в ионной форме (оса­ждаемой), так и в виде органических комплексов. Комплексообразование способствует выделению металлов с мочой, на этом основана терапия инток­сикаций разнообразными органическими комплексами (ЭДТА-№2 и др.).

Выделение печенью

В отношении ксенобиотиков, попавших в кровоток, печень выступает и как основной орган их метаболизма и как орган экскреции. Печень выделяет химические вещества в желчь, причем не только экзогенные, но и эндогенные, такие как желчные кислоты, желчные пигменты, электроли­ты. Выделяющиеся вещества должны проходить через барьер, образуемый эн­дотелием печеночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами.

В процессе экскреции ксенобиотиков печенью осуществляется в два этапа: захват гепатоцитами и выделение в желчь. Оба этапа могу проходить либо в форме простой диффузии, либо активного транспорта. Механизм вы­деления определяется строением вещества.

Захват гепатоцитами молекул липофильных веществ происходит путем простой диффузии, а органических анионов (оротовая кислота, рифампицин) и катионов (четвертичные аммониевые соединения), металлов (железо, кадмий), а также некоторых эндогенных веществ (билирубин, желчные кислоты) - пу­тем активного транспорта. Захват гепатоцитами и билиарная экскреция высо­комолекулярных веществ и белков осуществляется путем пиноцитоза. Били­арная экскреция неорганических ионов осуществляется путем диффузии. Ак­тивным транспортом экскретируются желчные кислоты, билирубин, стероиды, органические анионы, многие нейтральные органические соединения.

Свободная диффузия токсикантов, связанных с белками плазмы крови, практически не возможна и они могут удаляться из плазмы путем пиноцитоза.

Как известно в печени осуществляется метаболизм многих веществ. Ксенобиотики, попавшие в гепатоциты, распределяются между цитозолем и фиксируются различными протоплазматическими структурами. Часть соеди­нений, в том числе и эндогенных (билирубин), находится в цитозоле в связанной с белками форме, что также имеет значение для их элиминации и детоксикации.

Гепатоциты синтезируют специальные белки, ответственные за выве­дение ксенобиотиков из клеток, это так называемые мультиспецифичные пе­реносчики органических анионов (MRP) и р-гликопротеины (p-GP). Оба типа белков первоначально были обнаружены в клетках резистентных к токсиче­скому действию противоопухолевых препаратов. Позже было установлено, что их функция - активный транспорт ксенобиотиков через клеточные мем­браны. MRP способны переносить лиганды, конъюгированные с глутатионом, глукуроновой кислотой, сульфатом. Таким образом, 2-я фаза метабо­лизма не только превращает вещества в более растворимые в воде, но и «под­готавливает» их к активному транспорту за пределы клетки. p-GP транспор­тируют в основном липидорастворимые ароматические соединения с моле­кулярной массой 300-500 дальтон и амфифильные молекулы, содержащие катионную аминогруппу.

В желчи в том или ином количестве обнаруживаются вещества, отно­сящиеся практически ко всем классам химических соединений. В соответст­вии со значением коэффициента СЖ/СП (СЖ - концентрация в желчи; СП - концентрация в плазме крови) ксенобиотики могут быть разделены на три группы.

Вещества, выделяющиеся печенью путем простой диффузии, могут оказаться в желчи лишь в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (СЖ = СП). Так, для ионов Na+, K+, Cl- коэффициент СЖ/СП прибли­зительно равен 1,0. Для веществ, попадающих в гепатоцит, а затем и в желчь, с помощью механизмов активного транспорта, коэффициент СЖ/СП может быть существенно выше 1,0. Как правило, активно выделяются печенью амфифильные вещества, содержащие в молекуле как полярные, так и неполяр­ные группы. У некоторых соединений, нашедших применение в клинической практике, значение коэффициента СЖ/СП очень велико

(прокаинамид-этобромид - 118, хинин - 19,7). Из веществ, активно секретируемых в желчь, наиболее изученным является бромсульфолеин. У крыс при введении в дозе 5 мг/кг лишь 10% сохраняется в плазме крови, а 90% перехо­дит в ткани, из них 80% - в печень, с последующим выделением в желчь.

Некоторые химические вещества плохо проникают в гепатоциты и желчь. Для них коэффициент СЖ/СП меньше 1,0. Это например, инсулин, фосфолипиды, белки.

Молекулярная масса соединения является важнейшим фактором, опре­деляющим путь его элиминации. Существует порог, ниже которого распола­гаются вещества, выделяющиеся преимущественно через почки, выше - через печень. Значение порога достаточно условно, поскольку неодинаково у пред­ставителей различных видов: у крыс - 325 дальтон, у морских свинок - 400, у кроликов - 475.

Попавшие в желчь вещества увеличивают ее осмотическое давление, что вторично способствует переходу в этот секрет воды и растворенных в ней ионов. Вследствие этого ксенобиотики, активно выделяющиеся в желчь, в той или иной степени обладают желчегонным действием.

Скорость выведения некоторых веществ в желчь весьма велика. На­пример период полувыведения бензапирена печенью крыс после внутри­венного введения составляет около 1,7 минуты, т.е. в течение 5 минут выде­ляется около 60% от введенной дозы. Однако это совсем не означает, что с такой же скоростью вещество выводятся из организма. Дело в том, что если с желчью выделяется липофильное соединение, то в просвете кишечника, оно подвергается быстрой обратной резорбции и по системе портальной вены вновь поступает в печень - развивается «внутрипеченочная циркуляция» ксе­нобиотика. Поэтому жирорастворимые вещества (в том числе и бензапирен) надолго задерживаются в организме. Их элиминация возможна лишь в ре­зультате биотрансформации в печени или других органах. Таким образом, путем билиарной экскреции из организма с калом могут выделяться только плохо растворимые в липидах соединения.

Металлы, задерживающиеся преимущественно в печени, мало выво­дятся с мочой, а равномерно распределяющиеся в организме - покидают его двумя путями: быстро - через почки и более медленно - через желудочно- кишечный тракт.

Другие пути выведения

Важное значение имеет выведение токсиче­ских веществ с молоком. Как правило, в основе появления токсиканта в мо­локе лежит механизм простой диффузии. Этот способ экскреции практически не сказывается на продолжительности нахождения токсикантов в организме, но может лежать в основе появления отдельных признаков интоксикации у новорожденных животных и человека. С молоком у животных выделяются хлорированные углеводороды, главным образом, инсектициды (ДДТ, гекса­хлоран, 2,4-Д), тяжелые металлы (ртуть, селен, мышьяк), а также многие ле­карственные препараты. Элиминация ксенобиотиков в молоко зависит от степени их персистентности в организме. Быстро элиминируемые, хорошо растворимые в воде ксенобиотики таким путем практически не выделяются. Жирорастворимые соединения с большим периодом полувыведения опреде­ляются в молоке порой в значительных количествах. Так элиминация хлорсодержащих инсектицидов в коровье мо­локо может составлять до 25% от введенного количества.