Действие токсикантов на структурные элементы клеток

Структурными элементами клеток, с которыми взаимодействуют токсиканты являются: белки, нуклеиновые кислоты, липидные элементы биомембран и селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов (гормонов, нейромедиаторов и т.д.).

Взаимодействие токсикантов с белками. Токсический эффект может развиваться при нарушении основных функций белков: транспортной, структурной, ферментативной.

Нарушение свойств белков химическим веществом возможно различными способами, зависящими как от химического строения структуры токсиканта, так и от структуры и функций белка. При этом возможны следующие эффекты: денатурация белка, блокада его активных центров, связывание активаторов и молекул, стабилизирующих белок и т.д.

К числу веществ, денатурирующих белки, относятся сильные щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых металлов. В основе денатурации лежит повреждение внутрибелковых связей, поддерживающих вторичную, третич­ную структуру белка. При этом наиболее часто токсиканты взаимодействуют с -СООН, -NH2, -OH, SH-группами аминокислот, образующих белки. Мно­гочисленные токсиканты, связывающиеся с SH-группами, называются тиоло- выми ядами. К числу тиоловых ядов относятся большинство тяжелых метал­лов, таких как ртуть, мышьяк, сурьма, таллий и органические соединения этих металлов. Другие металлы (свинец, кадмий, никель, медь, марганец, ко­бальт) более активно взаимодействуют с карбоксильными группами белков

Особое значение в токсикологии придают действию ксенобиотиков на ферменты, т.к. они играют важнейшую роль в обеспечении процессов жизне­деятельности. Поэтому вещества, модулирующие активность ферментов, об­ладают высокой биологической активностью и порой являются высокоток­сичными.

Ферменты - это белки, выполняющие функции биологических катали­заторов. Они ускоряют достижение состояния равновесия обратимых реак­ций, типа: АВоА+В, путем снижения энергии активации субстратов. Высо­кая энергия активации многих ферментативных реакций препятствует их протеканию в условиях нормальной температуры организма. Например, in vitro предварительное нагревание увеличивает кинетическую энергию моле­кул перекиси водорода, что и инициирует процесс, который, будучи экзотер­мическим, в дальнейшем сам поддерживает свое течение. В условиях же организма связывание Н202 ферментом пероксидазой приводит к сниже­нию энергии активации, что обеспечивает протекание реакции при темпера­туре тела.

Скорость каталитических превращений веществ в организме определя­ется специфической активностью ферментов, их содержанием в клетках и тканях, наличием субстратов и регуляторов активности в среде. При нор­мальных условиях интенсивность процессов поддерживается на одном уров­не. Регуляция осуществляется различными механизмами, среди которых ос­новные - модуляция количества ферментов, их специфической активности, изменение биодоступности субстратов и т.д.

Физиологическими индукторами синтеза ферментов являются многие субстраты и вещества, повышающие содержание коферментов в биосредах. Некоторые гормоны выступают в качестве индукторов синтеза белка. Так, трийодтиронин у тиреоэктомированных крыс существенно увеличивает со­держание глюкозо-6-фосфатазы и НАДН-цитохром-с-редуктазы в микросо­мах печени. Стероидные гормоны - активные индукторы синтеза ферментов, например, триптофанпирролазы и др.

Особое значение для токсикологии имеет явление индукции фермен­тов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков.

К числу индукторов таких ферментов относятся барбитураты, цикличе­ские углеводороды, полигалогенированные полициклические углеводороды и многие другие. Токсичность такого известного токсиканта, как диоксин в настоящее время связывают именно со способностью вызывать индукцию синтеза ферментов. Индукторами ферментов являются и такие известные канцерогены, как бензапирен и метилхолантрен.

Активность фермента зависит от наличия в биологической среде ко­факторов или простетических групп. Функции кофакторов могут выполнять различные витамины и ионы металлов. Их избыточное поступление в орга­низм может сопровождаться развитием интоксикации. Особенно опасно пе­ренасыщение организма жирорастворимыми витаминами А и Д. Стойкое по­вышение содержания ионов кальция в цитоплазме клеток, отмечаемое при интоксикациях некоторыми веществами, сопровождается чрезмерной акти­вацией ряда ферментов.

Существенное влияние на активность ферментов оказывают вещества, блокирующие процессы их разрушения. Все белковые молекулы в организме имеют определенное время жизни. Процессы непрерывного синтеза уравно­вешиваются столь же постоянным разрушением белков-ферментов. Период полужизни ферментов колеблется в широких пределах. Например, для альдолазы мышечной ткани крыс он составляет около 20 дней, для каталазы - 1 день, для триптофанпирролазы печени всего 2 часа. В процессе разрушения ферментов принимают участие протеазы и эндопептидазы. Разрушение ко- роткоживущих белков осуществляется также ферментами комплекса Гольджи. Ингибиторами разрушения ферментов (и других белков) являются ин­гибиторы протеаз и пептидаз. К их числу, относятся некоторые карбамоилфосфаты и др.

Разрушение ферментов содержащих SH-группы, как правило, начина­ется с окисления этих групп. Ксенобиотики с высоким восстановительным потенциалом, защищая сульфгидрильные группы, могут предотвращать раз­рушение ферментов. Эти эффекты также могут лежать в основе токсического процесса.

Особую роль в токсикологии играют механизмы активации лизосо- мальных ферментов, вызывающих, при выходе в цитоплазму, аутолиз клеток. Посредством такого механизма действуют на организм многочисленные ве­щества, например, CCl4.