Общие механизмы токсического действия

Взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в орга­низме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развиваю­щегося токсического процесса, называется механизмом токсического действия. Взаимодействие осуществляется за счет физико- химических и химических реакции.

Как правило, в основе токсического действия лежат химические реак­ции токсиканта с определенным структурным элементом биологической сис­темы.

В настоящее время классы биологических молекул и молекулярных комплексов, рассматриваются лишь как вероятные рецепторы (мишени) дей­ствия токсикантов. Однако рассмотрение их в этом плане вполне правомоч­но, поскольку в основе действия некоторых хорошо изученных токсикантов лежит взаимодействие с представителями именно этих классов биомолекул.

Определение понятия «рецептор» в токсикологии. Любой структур­ный элемент биологической системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант называется рецептором или мишенью. Термин «рецептор» был предложен в 1913 году Паулем Эрлихом.

В биологии термин «рецептор» в основном используется для обозначе­ния структур, принимающих непосредственное участие в восприятии и пере­даче биологических сигналов, и способных избирательно связывать помимо нейромедиаторов, гормонов, субстратов и чужеродные соединения.

В токсикологии в настоящее время под рецептором понимают участки относительно специфического связывания на биосубстрате ксенобиотиков (или эндогенных молекул), при условии, что процесс связывания подчиняет­ся закону действующих масс. В качестве рецепторов могут выступать целые молекулы белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов или их фрагменты. В отношении фрагмента биомолекулы, которая непосредственно участвует в образовании комплекса с химическим веществом, часто исполь­зуют термин - «рецепторная область». Например, рецептором оксида углеро­да и оксида азота в организме является молекула гемоглобина или другого гемопротеида, а рецепторной областью - ион двух­валентного железа в молекуле белка.

По мере усложнения организмов в процессе эволюционного развития формировались специальные молекулярные комплексы - элементы биологи­ческих систем, обладающие высоким сродством к отдельным химическим веществам, выполняющим функции биорегуляторов (гормоны, нейромедиа- торы и т.д.). Участки биологических систем, обладающие наивысшим срод­ством к отдельным специфическим регуляторам называются «селективные рецепторы». Вещества, взаимодействующие с селективными рецепторами в соответствии с законом действующих масс, называются лигандами селектив­ных рецепторов. Взаимодействие эндогенных лигандов с селективными ре­цепторами имеет особое значение для поддержания гомеостаза. Многие се­лективные рецепторы состоят из нескольких субъединиц, из которых лишь часть имеет участки связывания лигандов. Часто термин «рецептор» исполь­зуют для обозначения только таких лиганд-связывающих субъединиц.

Рецепторы, строение и свойства которых кодируется с помощью спе­циальных генов или постоянных генных комплексов называются постоянные рецепторы. К числу постоянных рецепторов относятся:

1. Рецепторы нейромедиаторов и гормонов. Как и другие селективные рецепторы, эти рецепторы способны избирательно взаимодействовать и с не­которыми ксенобиотиками (например, фармакологическими препаратами). Ксенобиотики могут при этом выступать как в качестве агонистов, так и ан­тагонистов эндогенных лигандов. В итоге активируется или подавляется оп­ределенная биологическая функция, находящаяся под контролем данного ре- цепторного аппарата;

2. Ферменты - белковые структуры, селективно взаимодействующие с субстратами, превращение которых они катализируют. Ферменты также мо­гут взаимодействовать с чужеродными веществами, которые в этом случае становятся либо ингибиторами, либо аллостерическими регуляторами их ак­тивности;

3. Транспортные белки, которые избирательно связывают эндогенные лиганды определенного строения, осуществляя их депонирование или пере­нос через различные биологические барьеры. Токсиканты, взаимодействую­щие с транспортными белками, также выступают либо в качестве их ингиби­торов, либо аллостерических регуляторов.

Выделяют еще рецепторы с изменяющейся структурой. К ним отно­сятся основном антитела и антигенсвязывающие рецепторы Т-лимфоцитов. Рецепторы данного типа формируются в клетках предшественниках зрелых клеточных форм вследствие индуцированной внешними воздействиями ре­комбинации нескольких генов, контролирующих их синтез. Если рекомбина­ция осуществилась в процессе дифференциации клеток, то в зрелых элемен­тах будут синтезироваться рецепторы только определенного строения. Таким способом формируются селективные рецепторы к конкретным лигандам, а пролиферация приводит к появлению целого клона клеток, содержащих эти рецепторы.

Спектр энергетических характеристик рецептор-лигандного взаимо­действия необыкновенно широк: от формирования слабых, легко разрушаю­щихся связей, до образования необратимых комплексов. Характер взаимо­действия и структура сформировавшегося комплекса зависят не только от строения ксенобиотика, конформации рецептора, но и от рН, ионной силы и других свойств среды. В соответствии с законом действующих масс, количе­ство образовавшихся комплексов вещество-рецептор определяется энергией взаимодействия (сродством) и содержанием обоих компонентов реакции (вещества и рецептора к нему) в биологической системе.

Рецепторы могут быть «немыми» и активными. «Немой» рецептор - это структурный компонент биологической системы, взаимодействие кото­рого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (например, связывание мышьяка белками, входящими, например, в состав таких произ­водных кожи, как волосы, ногти, когти, копытный рог).

Активный рецептор - это структурный компонент биологической сис­темы, взаимодействие которого с токсикантом инициирует токсический про­цесс. Для обозначения структурных элементов, взаимодействуя с которыми токсикант инициирует токсический процесс, вместо термина «рецептор», часто используют термин «структура-мишень». Токсическое действие веще­ства выражено тем сильнее, чем большее количество активных рецепторов (структур-мишеней) вступило во взаимодействие с токсикантом.

Чем меньшее количество токсиканта связывается с «немыми» рецептора­ми, чем эффективнее оно действует на активный рецептор (структуру-мишень) и чем большее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая систе­ма для поддержания гомеостаза целостного организма тем выше токсичность вещества.

Одним из фундаментальных положений токсикологии, доказанным многочисленными исследованиями является тот факт, что любая клетка, ткань, орган содержат огромное количество потенциальных рецепторов раз­личных типов, с которыми могут вступить во взаимодействие лиганды. Свя­зывание лиганда (как эндогенного вещества, так и ксенобиотика) на рецепто­ре данного типа является избирательным лишь в определенном диапазоне концентраций. Увеличение концентрации лиганда в биосистеме приводит к расширению спектра типов рецепторов, с которыми он вступает во взаимо­действие, а следовательно, изменению его биологической активности.

Основными мишенями (рецепторами) токсического действия могут быть: структурные элементы межклеточного пространства, структурные элементы клеток организма, а также структурные элементы систем регуля­ции клеточной активности.