Общие закономерности экскреции токсикантов из организма

Биологические эффекты, вызываемые химическими веществами, как правило, ограничены во времени. Одной из основных причин этого является элиминация их из организма. Под элиминацией понимают процесс, приво­дящий к снижению концентрации веществ в крови, органах и тканях, кото­рый осуществляется путем биотрансформации (метаболизма токсиканта) и экскреции (выведения метаболитов из организма в окружающую среду).

Биотрансформация сопровождается либо усилением, либо потерей ве­ществом биологической активности. Если токсичность метаболита ниже ток­сичности исходного агента, говорят о детоксикации или инактивации веще­ства, если токсичность повышается - активации токсиканта. В любом случае исходный действующий агент элиминируется.

При выделении веществ в окружающую среду, организм использует те же механизмы, что и при резорбции. Поэтому общие закономерности, опре­деляющие качественные и количественные характеристики экскреции, не от­личаются от закономерностей, которым подчиняется резорбция и распреде­ление токсикантов в организме. Однако ведущим процессом при экскреции является не диффузия или активный транспорт как при резорбции, а фильт­рация чужеродных веществ через биологические барьеры. Местом фильтра­ции ксенобиотиков, а, следовательно, и основным органом выделения явля­ются почки. Другие органы, через которые экскретируются вещества - это легкие, желудочно-кишечный тракт, печень и в значительно меньшей степе­ни - кожа. Способ выделения вещества во многом зависит от строения выде­ляющего органа. Токсиканты и их метаболиты экскретируются часто по не­скольким каналам.

Выделение из организма как органических токсикантов, так и металлов происходит двухфазно, но обычно трехфазно. Это связано с разной формой циркуляции и депонирования ксенобиотика:

1) в первую очередь, как правило, удаляются из организма соединения, находящиеся в неизмененном виде или очень рыхло связанные с биологиче­скими компонентами (лигандами),

2) затем происходит выделение фракции токсиканта, находящейся в клетках в более прочно связанной форме,

3) в последнюю очередь покидает организм ксенобиотик, находящийся в постоянных тканевых депо.

Фазность освобождения организма установлена для многих органиче­ских соединений, их метаболитов, а также для металлов. Трехфазное выделе­ние известно, например, для свинца, ртути, цинка, индия и других металлов.

Выделение через легкие

Через легкие выделяются летучие (при темпе­ратуре тела) вещества и летучие метаболиты нелетучих веществ. Основным механизмом выделения является диффузия токсиканта, циркулирующего в крови, через альвеолярно-капиллярный барьер. Переход летучего вещества из крови в воздух альвеол определяется градиентом кон­центрации или парциального давления между средами.

Основными факторами, влияющими на элиминацию через легкие, яв­ляются: объем распределения ксенобиотика, растворимость в крови, эффек­тивность легочной вентиляции и величина легочного кровотока.

Определяющим показателем скорости диффузии газообразных и лету­чих соединений через альвеолярно-капиллярный барьер является разница их парциальных давлений в крови и альвеолярном воздухе. Давление пара про­порционально концентрации в крови и обратно пропорционально раствори­мости. В связи с этим у различных веществ с различной растворимостью, не­смотря на одинаковую концентрацию, парциальное давление будет различно.

Растворимость газов и летучих веществ в значительной степени влияет на легочную элиминацию. Чем меньше растворимость, тем быстрее выделя­ется вещество. При растворимости летучего ксенобиотика в крови близкой к 0 в нормальных физиологических условиях период полувыведения равен примерно 13 минутам.

Величина объема вентиляции существенно сказывается на выведении веществ хорошо растворимых в крови (ацетон, этанол), а интенсивность кро­вотока в легких прежде всего влияет на скорость элиминации плохо раство­римых в крови веществ (хлороформ, этилен, закись азота). Основываясь на этом, можно решить, с помощью каких препаратов (дыхательных аналептиков или стимуляторов сердечной деятельности) можно ускорить выведение тех или иных летучих и газообразных веществ из организма. Через лёгкие могут выделяться также летучие метаболиты, образующиеся при биотранс­формации ксенобиотиков. Метаболизм некоторых органических соединений проходит с образованием С02. С помощью радиоактивной метки установле­но, что углекислота является метаболитом бензола, стирола, хлороформа, четыреххлористого углерода, метилового спирта, этиленгликоля, фенола, диэтилового эфира, ацетона и многих других соединений. Порой до 50% ме­ченного радиоактивным изотопом соединения выделяется в форме 14С02. Че­рез легкие из организма выделяются летучие анестетики, летучие органиче­ские растворители, фумиганты.

Другой способ легочной экскреции реализуется с помощью альвеолярно-бронхиальных транспортных механизмов. В просвет дыхательных путей секретируется жидкость, сурфактант, макрофаги, содержащие ксенобиотики. Секрет, а также адсорбированные на поверхности эпителия частицы аэрозо­ля, выводятся из дыхательных путей благодаря мукоцилиарному восходяще­му току. Более 90% частиц выводится подобным образом из дыхательных путей в гортань в течение часа после ингаляции. Из гортани вещества посту­пают в желудочно-кишечный тракт.

Почечная экскреция

Почки - важнейший орган выделения в организме. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Выделение летучих органических ксенобиотиков с мочой незначительно.

Масса почек чуть менее 0,3% массы тела, однако, через орган протека­ет более 25% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабже­нию, находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро пере­ходят в орган, а затем и выделяются с мочой.

В основе процесса выделение через почки лежат три механизма:

- фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер (все низкомоле­кулярные вещества, находящиеся в растворенном состоянии в плазме крови);

- секреция эпителием почечных канальцев (органические кислоты, мочевая кислота, сильные органические основания, тетраэтиламмоний, метилникоти- намид и т.д.);

- реабсорбция клетками эпителия (пассивная обратная диффузия: все жиро­растворимые вещества, неионизированные молекулы органических кислот, активный транспорт: глюкоза, лактат, аминокислоты, мочевая кислота, элек­тролиты и т.д.)

Фильтрация осуществляется в почечных клубочках, при этом фильтрат преодолевает барьер, образованный эндотелием капилляров, формирующих клубочек, базальной мембраной и эпителием капсулы клубочка. Общая пло­щадь поверхности более чем 1,7-2,5 миллионов клубочков обеих почек со­ставляет около 2-3 м2. Диаметр пор базальной мембраны составляет у разных видов млекопитающих 2-4 нм; общая площадь пор: 4-10% от общей фильт­рационной поверхности (в мышцах всего 0,1%). Поры между эндотелиаль- ными и эпителиальными клетками почечного клубочка равны 25-50 и 10-25 нм соответственно. Таким образом, почки работают как мощный ультра­фильтр, задерживающий высокомолекулярные вещества и пропускающий все молекулы с малой и средней массой. Фильтрат содержит все составные части плазмы крови, имеющие размеры меньше, чем размеры фильтрующих пор базальной мембраны. Для молекул с молекулярной массой более 15000 возможность фильтрации существенно снижается. Белки плазмы крови (и связанные с ними низкомолекулярные вещества) фильтрации не подвергают­ся. Для фильтрации через клубочковый аппарат почки липидо- и водораство- римость веществ не является определяющим фактором.

Движущая сила фильтрации складывается из артериального давления в гломерулярных капиллярах, минус гидростатическое давление в капсуле Боумена, минус коллоидно-осмотическое давление плазмы крови. Давление кро­ви в гломерулярных капиллярах с помощью различных механизмов поддер­живается на уровне 50-80 мм рт. ст. Эффективное фильтрационное давление в почках составляет около 8 мм рт. ст.

Скорость фильтрации зависит от ряда факторов и может увеличиваться при: повышении давления крови в гломерулярных капиллярах; уменьшении содержания белка, особенно альбумина, в плазме крови; понижении гидро­статического давления в капсуле Боумена увеличении числа функционирую­щих гломерул.

В норме, благодаря наличию прегломерулярных анастомозов, сущест­венная часть клубочков находится в неактивном состоянии. Их включение в процесс выделения существенно увеличивает интенсивность процесса филь­трации.

Поскольку белки плазмы крови не подлежат фильтрации, через почки выделяются лишь вещества, не связанные с белками. Поскольку свободная и связанная фракции токсикантов в крови находится в состоянии динамическо­го равновесия, как только свободная часть отфильтровывается, освобождает­ся из связи с белками связанная фракция. Если связь прочная и высвобождение веществ затруднено процесс выделения токсиканта сущест­венно затягивается во времени.

Некоторые вещества практически полностью отфильтровываются в клубочках почек в течение нескольких часов.

Канальцевая реабсорбция. Гломерулярный фильтрат с растворенными в нем токсикантами переходит из капсулы боумена по извитым канальцам, петле Генле, дистальному отделу канальцев в собирательные трубки. Длина каждого канальца равна 3-5 см, а общая площадь их поверхности - 7-8 м2. Первичная моча (фильтрат плазмы крови) распространяется по поверхности канальцев в виде тонкой пленки. Благодаря этому достигается высокая эф­фективность процесса диффузии через клеточный слой канальцев. По своим свойствам первичная моча ни чем не отличается от плазмы крови. Она со­держит такую же концентрацию не связанных с белками токсикантов, как и плазма. Следовательно, между жидкостями не существует градиента концен­трации веществ.

В проксимальном отделе почечных канальцев происходит активная обратная резорбция из первичной мочи отфильтрованной воды, а также мно­гочисленных химических веществ. В канальцах реабсорбируется до 99% во­ды из первичной мочи. Это приводит к очень значительному повышению концентрации растворенных в моче веществ, в том числе и токсикантов. Та­ким образом, формируется высокий градиент концентрации веществ между содержимым канальцев и кровью. Именно это является движущей силой об­ратной диффузии веществ из первичной мочи в кровь. Процессу свободной диффузии препятствует барьер, формируемый эпителием канальцев, межу­точным веществом и эндотелием капилляров, оплетающих стенку канальцев. В целом свойства этого барьера аналогичны свойствам гистогематических барьеров других тканей. Закономерности, определяющие процесс проникно­вения токсикантов и их метаболитов через стенку канальцев подчиняется за­конам простой диффузии. Реабсорбции, прежде всего, подвергаются: а) жи­рорастворимые вещества; б) неионизированные молекулы водорастворимых веществ; в) вещества с низкой молекулярной массой.

Проницаемость канальцевого барьера почти тождественна проницае­мости слизистой кишечника, поэтому вещества, легко всасывающиеся при приеме через рот, затем трудно выводятся через почки, так как легко реабсорбируются из первичной мочи обратно в кровоток, а затем обратно - из кровотока в первичную мочу. Такая длительная тубулогломерулярная ре­циркуляция хорошо растворимых в липидах веществ приводит к существен­ному замедлению процесса их элиминации. Метаболизм ксенобиотиков во многом и предназначен для превращения жирорастворимых (плохо выводя­щихся из организма) веществ в водорастворимые, способные к выведению из организма, соединения.

Выделение через почки слабых кислот и оснований существенно зави­сит от рН мочи. Как уже указывалось, вещества могут подвергаться реаб­сорбции в том случае, если молекула их не ионизирована. Из этого следует, что при подкислении мочи (путем назначения внутрь например, хлористого аммония) слабые основания (например, алкалоиды) будут пере­ходит в ионизированную форму, хуже реабсорбироваться и лучше выводить­ся из организма. При подщелачивании мочи (например, путем приема соды), по той же причине, из организма лучше будут выводиться слабые кислоты (например, барбитураты).

Помимо пассивной диффузии некоторые веществ в канальцах подвер­гаются активной реабсорбции. К числу таких веществ относятся, как прави­ло, только естественные метаболиты: лактат, глюкоза, мочевая кислота, ко­торые после их фильтрации в первичную мочу, попадают обратно в кровь.

Канальцевая секреция. Многие органические вещества со свойствами слабых кислот (например, глюкурониды, салициловая кислота, пенициллин и др.) быстро переходят из крови в мочу. В основе быстрого переноса таких соединений в просвет почечных канальцев лежит активный транспорт. Транспортные системы находятся в проксимальном отделе почечных каналь­цев. Этот процесс направлен против градиента концентрации вещества и за­висит от интенсивности обмена веществ. Он конкурентно ингибируется ве­ществами с близким строением. Специфичность транспортных механизмов невелика. Условием переноса является наличие в молекуле групп - СООН или - SO3 и гидрофобного участка. Переносу подлежат соединения как про­стого, так и сложного строения. Связывание субстрата с молекулами-пере­носчиками осуществляется за счет ионных и водородных связей.

Иногда процессу активного переноса (секреции) из крови в просвет ка­нальцев данного вещества противодействует его простая диффузия в противо­положном направлении. Например, мочевая кислота с одной стороны активно секретируется, а с другой - пассивно диффундирует обратно в кровоток.

В почечных канальцах существует система активного выведения и ве­ществ со свойствами слабых оснований: тетраэтиламмония, алкалоидов (морфина, хинина), имипрамина, мекамиламина и др.

Механизмы активной секреции обнаружены у большинства позвоночных.

Формы выделения металлов с мочой чаще всего неизвестны, но счита­ют, что они выделяются не только в свободном, но и в связанном, состоянии. Так, например, свинец и марганец экскретируются как в ионной форме (оса­ждаемой), так и в виде органических комплексов. Комплексообразование способствует выделению металлов с мочой, на этом основана терапия инток­сикаций разнообразными органическими комплексами (ЭДТА-№2 и др.).