Этиология и патогенез рака мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря (РМП) – тяжёлое инвалидизирующее заболевание, для которого не разработано системы активного выявления, требующее тщательной дифференциальной диагностики, имеющее большую склонность к рецидивированию и прогрессированию.

Заболеваемость раком мочевого пузыря продолжает неуклонно расти. При этом риск развития заболевания может варьировать в различных регионах в 10 раз. Основную массу опухолей мочевого пузыря составляют эпителиальные опухоли. Они разделяются на доброкачественные (папилломы) и злокачественные (переходноклеточный, сосочковый, плоскоклеточный рак и аденокарцинома).

Для РМП особенно характерно нарастание заболеваемости с возрастом: опухоли почти не возникают у людей моложе 35 лет, однако после 65 лет вероятность их появления резко увеличивается. Среди заболевших РМП летальный исход, обусловленный основным заболеванием, отмечается всего у 20-25% пациентов. Этот относительно благоприятный показатель объясняется тем, что в 70-80% случаев, РМП диагностируется на неинвазивных стадиях. У остальных больных опухоль характеризуется инфильтративным ростом уже при ее выявлении, что указывает на неблагоприятный прогноз в течение заболевания.

РМП занимает 6-е место в структуре онкологических заболеваний (11,4 на 100 тыс. населения), 3-е место среди урологической и 2-е место среди онкоурологической патологии (50% и 72 % соответственно). Заболеваемость мужского населения превышает таковую у женщин в 4 раза. Количество больных РМП возрастает каждые 5 лет больше чем на 20%, и по прогнозам будет расти в том же темпе. Жители развитых стран, особенно представители белой расы, страдают в наибольшей степени, так, в США и Западной Европе заболеваемость РМП в 2-3 раза превышает среднемировые показатели и в 10 раз выше, чем в Восточной Европе и Азии.

Выделяют экзогенные и эндогенные (генетические) факторы риска развития РМП.

К экзогенным факторам риска относятся: воздействие производственных вредностей; курение; хроническое воспаление; ятрогенное воздействие.

Производственные вредности. РМП является одним из первых онкологических заболеваний, для которых была достоверно продемонстрирована взаимосвязь с работой на вредном производстве. Установлена повышенная заболеваемость среди рабочих, связанных с производством красителей, у работников резиновой и текстильной промышленности. В настоящее время, благодаря повсеместному внедрению правил техники безопасности, направленных на уменьшение контакта с акриламинами индустриального происхождения, уровень заболеваемости РМП, сопряженной с вредным производством, заметно снижается.

Курение является одной из основных причин возникновения РМП, влияние которой значительно возросло в последние годы. Риск развития РМП у курильщиков примерно в 20-30 раз выше по сравнению с некурящими.

Хроническое воспаление. Воздействие хронического воспаления, отчасти связанного с вторичными бактериальными инфекциями мочевого пузыря, также является фактором риска возникновения РМП. Многие из условно патогенных бактерий, активизирующиеся вследствие хронического цистита, способны образовывать нитрозосоединения, которые являются мощными канцерогенами. Наиболее классическим примером вялотекущего воспалительного процесса является мочеполовой шистосоматоз, чрезвычайно распространенный в странах Ближнего Востока, особенно в Египте.

Ятрогенные воздействия. К сожалению, многие случаи РМП сопряжены с предшествующими лечебными мероприятиями. В частности, установка постоянных катетеров, приводящая к хроническому раздражению и воспалению уротелия, способствует образованию плоскоклеточных карцином мочевого пузыря. Другим известным ятрогенным фактором риска является терапия цитостатическими препаратами из группы циклофосфамидов. Они заметно увеличивают вероятность возникновения переходноклеточных форм рака, что связано с их прямым мутагенным воздействием на стенку мочевого пузыря. Терапевтическое облучение органов малого таза также увеличивает риск развития рака в 1,5-4 раза.

Эндогенные генетические факторы риска возникновения РМП включают две группы: наследственные раковые синдромы; нормальные вариации генома.

Наследственные раковые синдромы. РМП не входит в состав основных раковых синдромов, поэтому семейная предрасположенность к этому заболеванию наблюдается редко. Риск развития РМП значительно повышен у больных с синдромом наследственного неполипозного рака толстой кишки (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC).

Нормальные вариации генома. Установлено, что в формировании индивидуальной предрасположенности к РМП могут играть существенную роль не столько мутации, сколько нормальные вариации генетических последовательностей генные полиморфизмы. В частности, риск развития рака значительно повышается при недостаточности трансфераз, инактивирующих ароматические амины. Примечательно, что неблагоприятный эффект генных вариаций наблюдается преимущественно у тех людей, которые действительно подвергаются ощутимому воздействию ароматических аминов (в первую очередь, курильщики). В то же время, перечисленные полиморфизмы являются нейтральными для остальной популяции.

 

Молекулярная патология при РМП

Одним из относительно специфических для РМП явлений представляется активация онкогена HRAS1, происходящая вследствие точечных мутаций в кодонах данного гена. Повреждения HRAS1 наблюдаются примерно в 20-50% РМП. Другим характерным для РМП событием являются делеции хромосомы. Значение делеций других хромосомных локусов при РМП менее понятно.

 

Предраковые заболевания мочевого пузыря

Предраковые заболевания мочевого пузыря:

· Доброкачественные эпителиальные опухоли – папилломы это ворсинчатые разрастания, единичные или множественные (папилломатоз).

«Папилломой» принято считать доброкачественное фиброэпителиальное новообразование ворсинчатого строения. Среди папиллом мочевого пузыря встречаются пограничные и переходные формы, что дает основания говорить об их потенциальной злокачественности.

· Хронический цистит (воспалительное заболевание мочевого пузыря).

· Некоторые паразиты могут вызывать развитие рака: шистосомы, обитающие в водоемах африканских стран, внедряются в уретру, откладывают яйца в стенку мочевого пузыря, где, в дальнейшем развивается рак;

· Почечнокаменная болезнь, постоянное травмирование почечными камнями мочевыводящих путей может привести к раку.

 

Анатомо-физиологические особенности мочевого пузыря

Мочевой пузырь (vesica urinaria) это полый орган, являющийся вместилищем для скопления мочи. В мочевом пузыре различают: верхушку (apex vesicae), обращенную кверху, тело (corpus vesicae), дно (fundus vesicae) и шейку (cervix vesicae), которая, суживаясь, переходит в мочеиспускательный канал. Наиболее фиксированной и неизменяющейся частью мочевого пузыря является льетодиев треугольник (trigonum vesicae).

Стенка мочевого пузыря, кроме брюшины, окутывающей верхнюю, заднюю и отчасти боковые поверхности (tunica serosa), состоит из слизистой, подслизистого слоя и мышечной оболочки. При пустом пузыре она складчатая, за исключением небольшого пространства треугольной формы (trigonum vesicae), где подслизистый слой отсутствует, и слизистая оболочка тесно спаяна с мышечной.

При растяжении мочевого пузыря складки слизистой легко сглаживаются. Вершиной треугольника является внутреннее отверстие мочеиспускательного канала (ostium urethrae internum). Подслизистый мышечный слой треугольника у верхушки окутывает начало мочеиспускательного канала и переходит в m. sphincter vesicae, окружающий мочеиспускательный канал до diaphragma urogenitalis. Основание треугольника образовано поперечной возвышенной складкой (plica interureterica), которая соединяет устья мочеточников (ostium ureteris). Мочеточники пронизывают стенку мочевого пузыря в косом направлении.

Мочевой пузырь расположен в переднем отделе малого таза позадилонного сочленения. Форма мочевого пузыря меняется от наполнения положения соседних органов. Передняя стенка мочевого пузыря от симфиза отделена рыхлой клетчаткой, образуя предпузырное пространство (spatium retropubicum). Выше мочевого пузыря предпузырная фасция прилежит к пупочным артериям, заключенным во внутритазовую фасцию. От наружного листка последней к боковой стенке таза отходит фасциальная пластинка, отграничивающая предпузырное пространство от остальной клетчатки таза. Внутренний листок внутритазовой фасции заходит за боковой край задней поверхности мочевого пузыря.

Мочевой пузырь снизу прочно соединен с мочеполовым треугольником. Это достигается при помощи предстательной железы, которая прочно сращена с мышечным слоем мочевого пузыря, фасциями тазового дна и мочеполовой диафрагмой. Проходящий через предстательную железу и мочевой треугольник мочеиспускательный канал прочно соединяет мочевой пузырь с тазовым дном. Верхушкой мочевой пузырь соединен с пупочным кольцом пузырно-пупочной связкой.

Кровоснабжение мочевого пузыря. Артерии мочевого пузыря идут от a. iliaca interna и ее пупочной ветви. Верхнюю часть пузыря питают веточки a. vesicalis superior, дно и нижнюю часть a. vesicalis inferior. Помимо этого, дно мочевого пузыря снабжено и веточками a. rectalis media, a. pudenda interior et a. obturatoria. Каждая нижняя артерия мочевого пузыря снабжает кровью нижний отдел мочеточника, семенные пузырьки, предстательную железу. У женщин кровь поступает к мочевому пузырю и из внутренней срамной, маточной и влагалищной артерий.

Вены мочевого пузыря не сопровождают одноименных артерий, а идут самостоятельно. Они образуют три сплетения: срамное (plexus venosus pudendalis), пузырное (plexus venosus vesicalis) и геморроидальное (plexus venosus rectalis). Венозная сеть вокруг мочевого пузыря в 15-20 раз больше артериальной, у мужчин она распространяется на предстательную железу, а у женщин охватывает начальную часть мочеиспускательного канала. Через венозные сплетения мочевого пузыря кровь оттекает из предстательной железы, семенных пузырьков и конечного отдела семявыносящего протока, у женщин от конечного отдела мочеиспускательного канала. Венозное сплетение мочевого пузыря широко анастомозирует с венами прямой кишки и со срамным венозным сплетением.

Лимфатическая система мочевого пузыря. Отток лимфы от стенки мочевого пузыря осуществляется главным образом в подчревные и подвздошные лимфоузлы. Лимфатические сосуды отходят кпереди, кверху и кзади. У мужчин они анастомозируют с лимфатическими сосудами семенных пузырьков и предстательной железы и через них с лимфатическими сосудами прямой кишки, а у женщин с лимфатической системой влагалища и матки. Существуют анастомозы между лимфатическими сосудами мочевого пузыря, почек и мочеточника, прямой кишки и внутренними половыми органами.

Иннервация мочевого пузыря осуществляется посредством пузырного сплетения (plexus vesicalis), находящегося главным образом у места впадения мочеточников. Нервное сплетение получает нервы из двух источников импатического происхождения от plexus hypogastrici inferioris dexter et sinister и парасимпатического nn. splanchnici pelvini. Симпатические импульсы вызывают расслабление детрузоров и усиление тонуса сфинктера, а парасимпатические вызывают сокращение детрузоров и ослабление сфинктера.

 

Патогенез РМП

Деление злокачественных новообразований мочевого пузыря на поверхностные и инвазивные основано на оценке клинико-морфологических параметров опухоли и имеет принципиальное значение для выбора лечебной тактики. В результате исследований этих двух клинически различных форм РМП, предполагается существование двух независимых молекулярно-генетических путей.

Высокая частота мутаций в генах FGFR3 и HRAS, в неинвазивном поверхностном РМП, служит доказательством его развития с использованием этого патологического пути.

В противоположность поверхностному РМП, при инвазивном РМП чаще выявляется повреждение генов-супрессоров опухолевого роста, ТР53, RB1 и PTEN. Развитие неинвазивных опухолей мочевого пузыря происходит преимущественно по пути активации онкогенов, тогда как генез инвазивного РМП идет преимущественно по пути инактивации генов-супрессоров.