Союз Граждан «Родная Земля» по оказанию помощи социально

Союз Граждан «Родная Земля» по оказанию помощи социально

   неблагополучным жителям Забайкальского края

Обзорные материалы по патогенезу

                COVID – 19

        Выполнила Мыльникова Марина Сергеевна

          Город Чита, Забайкальский край, Россия

                         27 апреля 2020 года

Содержание

1) Аннотация…………………………………………………………стр.3

2) Введение………………………………………………………….стр.3.

3) Ангиотензинпревращающий фермент и его генетические особенности, влияющие на течение COVID – 19……………………………..стр.5

4) Кашель при COVID – 19……………………………………….стр.12

5) Нарушение функции почек при лечении ИАПФ…………….стр.17

6) Ангионевротический отек при приеме ИАПФ……………….стр. 17

7) Связь COVID-19 с половыми различиями……………..……стр.18

8) Связь коронавирусной болезни с расовыми признаками……стр.30

9) Связь  тяжести COVID – 19 с   группами крови…… стр.

10) Никотин и COVID – 19…………………………………стр.36

11)  Уязвимость молодых, физически крепких людей……стр.54

12)  Некоторая зависимость ожирения от генотипа АПФ…… …стр.55

13) 6Эндорфины в механизмах защиты при COVID-19……….стр.56

14) Влияние эндогенных опиатов на иммунитет………………….стр.57

15) Защитное участие Дофамина в патогенезе COVID-19……….стр.60

16) Алкоголь и COVID – 19………………………………………стр.62

17) Синкопальные состояния при COVID – 19……………….…..стр.63

18) Секс и коронавирус……………………………………………стр. 65

19) Стресс и течение COVID-19…………………………………..стр.66

20) Элементы «металлической лихорадки» в клинике…………..стр.69

21) Аутоиммунная  гаптеновая  гемолитическая анемия……….. стр.74

22) Описание случая синдрома Рейно при COVID-19…………. стр.75

23) Выводы……………………………….…………………………..стр.85

24) Литература……………………………………………………...стр. 87

Аннотация

Изучение доступных теоретических материалов и статей по практической работе с больными COVID-19 позволило сделать на их основе некоторые выводы о патогенезе этого заболевания. В картине COVID-19 присутствует синдром аутоиммунной гаптеновой гемолитической анемии, о котором еще ничего не сказано в доступных источниках, а так же синдром избытка брадикинина, вследствие которой необходимо срочно изъять из лечения заразившихся коронавирусной инфекцией препараты из группы Ингибиторов АПФ и, вероятно, Блокаторы рецепторов Ангиотензина.

Так же следует сделать заключение о присутствии в клинике COVID-19   симптомов «металлической лихорадки», развивающейся вследствие массивного распада эритроцитов в легочной ткани и освобождения трехвалентного железа. Неоспоримо вовлечение в патогенез системы эндорфинов, вероятно, что складывается их нехватка из-за дефицита потребления АПФ.

Введение

Вспышка впервые была зафиксирована в Ухане, Китай, в декабре 2019 года^[4][5]. 30 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения объявила эту вспышку чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта — пандемией^[6][7]. По состоянию на 30 ноября 2020 года, в ходе пандемии было зарегистрировано свыше 63,4 млн случаев заболевания по всему миру; более 1,471 млн человек скончалось и более 43,8 млн выздоровело^[8]. [1.]

Данная работа предназначена как для практических врачей, защищающих на переднем крае борьбы жизнь пациентов с коронавирусной инфекцией, так и для научных работников, занимающихся поиском эффективных методов лечении и лекарственных средств против COVID – 19.

 

Ангиотензинпревращающий фермент и его генетические особенности

 Ангиотензинпревращающий фермент (ACE). Выявление мутации Alu Ins/Del (регуляторная область гена)

Название гена – ACE

OMIM+106180

Локализация гена на хромосоме – 17q23.3

Функция гена

Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II.

Генетический маркер Alu Ins / Del

В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE.

Возможные генотипы

§ I/I

§ I/D

§ D/D

Никотин и COVID – 19

У курильщиков развивается физическое привыкание к поступлению никотина в организм, вследствие чего, во-первых, снижен синтез собственного ацетилхолина, во-вторых, снижено количество Н-холинорецепторов, так как избыток поступления в организм никотина подвергается компенсаторной регуляции.

Табакокурение играет не последнюю роль в деле становления патогенного симптома. (ржавой мокроты) В большинстве случаев имеет место разрыв мелких кровеносных сосудов, капилляров и выход небольшого количества крови. Поскольку объем ее не велик, при отсутствии большого количества слизи в бронхах, гематологическая жидкость успевает полностью окислиться, превратившись в оксид железа (собственно, ржавчину).

Другая причина может заключаться в повышении проницаемости капилляров у курильщиков. Подобное встречается повсеместно и тем чаще, чем больше стаж курения у того или иного пациента. Почему же тогда из Китая, Франции и от других исследователей приходят сообщения о том, что заболеваемость среди курильщиков и смертность едва ли не на порядок ниже?

 Исходной точкой данной темы стало информационное сообщение Европейского журнала аллергии и клинической иммунологии, в котором говорилось об обследованиях китайских пациентов, заразившихся коронавирусом еще на заре эпидемии и выводах по поводу ничтожно малого процента курильщиков, среди заболевших.

Известно, что люди имеющие проблемы с дыхательной системой (астма, аллергии, ХОБЛ) наиболее подвержены ряду вирусных заболеваний, которые как раз и «бьют» по их слабому месту. Поэтому в случае с коронавирусом полученные результаты удивили исследователей. Никто из заболевших COVID-19 не страдал астмой и аллергией, а на ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) пришлось всего 1,4%.

Позже во Франции подтвердились эмпирические данные Китайских ученых о том, что курение снижает риск заражения и развития тяжелых форм

 Проводившееся исследование в одной из крупных больниц Парижа исходило из предположения, что некое вещество, входящее в состав табака, скорей всего это никотин, защищает курильщиков от коронавирусной инфекции.Группа исследователей провела опрос 480 пациентов больнице Pitié-Salpêtrière, у которых подтвердилась коронавирусная инфекция. 350 из них было госпитализировано, остальные с легкой формой заболевания лечились дома. Оказалось, что из этих пациентов, получавших лечение в больнице, средний возраст которых 65 лет, было только 4,4% курящих. А среди тех, кого отпустили домой на лечение (средний возраст 44 года), было лишь 5,3% курящих.Установлено, с учетом возраста и пола, что количество курящих среди больных Covid-19 было значительно меньше, чем в общей популяции. Так, по оценкам французского органа здравоохранения Santé Publique France, курят во Франции около 40% людей в возрасте 44-53 лет, и 8,8-11,3% людей в возрасте 65-75 лет. Результаты подтверждают китайское исследование, опубликованное в конце марта в Медицинском журнале Новой Англии, которое показало, что только 12,6% из 1000 человек, инфицированных этим вирусом, были курильщиками, в то время как количество курильщиков в Китае составляет около 28%. [18.]

Во Франции данные из парижских больниц показали, что из 11000 пациентов, поступивших в больницу с Covid-19, 8,5% были курильщиками.Общее количество курильщиков во Франции оценивается примерно в 25,4%. [18.]

Проанализировав это соотношение, ученые выдвинули две теории. Первая - никотин может предотвратить заражение организма коронавирусом. Вторая - никотин может защищать иммунную систему от чрезмерно острой реакции на вирус. В обоих случаях, никотин может оказывать благоприятное воздействие на организм при заражении COVID-2019. [18.]

Механизм возникновения такой зависимости был подробно изучен учеными из США, которые установили, что в головном мозге человека находится как минимум 5 видов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и на каждый из них никотин оказывает влияние разной степени выраженности. Самая высокая чувствительность к никотину выявлена у дофаминовых рецепторов, которые обеспечивают «чувство удовольствия» в мозгу человека и именно они «виновны» в развитии никотиновой зависимости. Н-холинорецепторы активизируют и другие реакции, в результате чего никотин стимулирует выброс дофамина, глутамина (главного возбуждающего вещества в головном мозге), серотонина (гормона «радости»), катехоламинов (адреналина и норадреналина – гормонов «стресса»). Это приводит к временному повышению настроения, улучшению когнитивных функций у курящего, вызывает мнимый прилив сил и энергии. [18.]

 

Давайте попробуем ответить на эти вопросы.

Сначала мы процитируем две отличные статьи по исследованию действительных особенностей никотина, о которых мы редко вспоминаем, присоединив это вообще-то обладающее фармакологической активностью вещество к запретным плодам, а затем привлечем все оставшиеся возможные ответы на этот вопрос. 

Что касается курения, то так же его сдерживающий эффект, вероятнее всего, связан не только с содержанием одновалентных металлов в сигаретах, таких как Калий и Натрий, но и с тем, что никотин, как -холиномиметик, вызывает холиномиметические эффекты во внутренних органах, в том числе прямую фармакологическую эрекцию пениса и клитора, а мы вполне убеждены в положительном эффекте связанных с сексом действий как помогающих выделению эндогенных опиатов и дофамина.  

Фармакологическое действие никотина - н-холиномиметическое.

Взаимодействует с периферическими (в т.ч. расположенными в синокаротидной зоне, вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников и нейромышечных пластинках) и центральными н-холинорецепторами. В низкой концентрации возбуждает их, в высокой — блокирует. В ганглиях первая фаза (возбуждение) связана с деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) — с конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. В ЦНС влияет на содержание и модулирует высвобождение ацетилхолина, норадреналина, серотонина и других медиаторов в окончаниях нейронов. Уменьшает секрецию СТГ и гонадотропинов, повышает — катехоламинов и АДГ. Способствует высвобождению эндорфинов. Действие на ЦНС (возбуждение или угнетение) зависит от доз, интервалов между ними и психологического состояния человека. Небольшие дозы возбуждают ЦНС, в т.ч. рвотный центр. Никотин может вызвать тремор и судороги. Стимулирует дыхательный центр (рефлекторно с хеморецепторов синокаротидной зоны и непосредственно).

Действие на сердечно-сосудистую систему обусловлено активацией симпатических влияний: тахикардия (возможна желудочковая экстрасистолия), повышение АД, нарушение кровоснабжения органов и тканей (сужение сосудов), гипернорадреналинемия, повышение гликогенолиза и др. Никотин увеличивает сердечный выброс, усиливает работу сердца и повышает потребление кислорода миокардом. Активация парасимпатических ганглиев приводит к повышению секреции (бронхиальных желез и кислого желудочного сока) и тонуса гладких мышц бронхов и ЖКТ. Облегчает нервно-мышечную передачу. Повышает содержание в крови жирных кислот и адгезивную способность тромбоцитов.

Влияние на внутренние органы небольших доз никотина, поступающих в организм при курении, обусловлено в основном рефлекторным действием (стимуляция хеморецепторов каротидного синуса и дуги аорты). К никотину постепенно развивается привыкание. [18.]

Кроме этого, у курильщиков почти всегда присутствует спазм бронхиол, ведь это является одним из эффектов действия никотина. Возможно, поэтому коронавирус проникает в альвеолы легких с трудом у курильщиков и больных астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом, а так же с ХОБЛ, ведь у таких пациентов есть признаки бронхиальной обструкции, которая в данном случае оказывается физическим препятствием к проникновению коронавируса в нижние дыхательные пути. Однако, при развитии пневмонии и осложнений состояние сразу будет резко ухудшаться, так как легочная ткань у курильщиков поражена типичными процессами. [18.]

Еще один потенциальный механизм воздействия курения – попадание сажи в дыхательные пути. Гиалуроновая кислота, обильно пропотевающая в альвеолы при отеке легких, вспенивается дыханием, и пена эта забивает дыхательные пути. Сажа обладает свойством нарушать поверхностное натяжение, мельчайшие частички сажи, попадая в состав мокроты и слизь в бронхах, нарушают пенообразование. [18.]

Так же есть мнение, что у курильщиков вследствие того, что альвеолярный аппарат обычно страдает, альвеолы раздуты, часто встречается фиброз, бронхоэктазы, говорить о сохранной функции синтеза АПФ2 в столь измененных органах и тканях трудно.

Обезболивание

Системное введение никотина вызывает высвобождение эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов и динорфинов). Кроме того, системное введение никотина индуцирует высвобождение метионин-энкефалина в дорсальных рогах спинного мозга. Таким образом, никотин оказывает острое нейрофизиологическое воздействие, в том числе дает обезболивающий (антиноцицептивный) эффект, а также обладает возможностью активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН оси). Участие эндогенной опиоидной системы в анальгезии опосредована α4β2 и α7 nAchRs, в то время как активация ГГН оси опосредована α4β2, но не α7. Это наводит исследователей на мысль о том, что эффекты никотина на эндогенные опиоидные системы опосредованы α7, а не α4β2. Антагонист опиоидных рецепторов — налоксон (NLX) — вызывает вывод никотина после его повторного введения. NLX-индуцированный вывод никотина ингибируется введением антагониста α7, но не антагониста α4β2. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что NLX-индуцированное обезболивание и развитие физической зависимости опосредуют эндогенные опиоидные системы через α7 nAchRs [19.]

И еще про иммунитет

Большой интерес представляет воздействие никотина на иммунитет, помимо влияния на синтез глюкокортикоидов. Можно встретить различные утверждения на этот счет, в которых легко запутаться. Отделим зерна от плевел: никотин снижает системный иммунитет, с локальным же всё сложнее. Например, никотин оказывает защитный (то есть противовоспалительный) эффект в отношении толстой, но не подвздошной (!), кишки при язвенном колите и болезни Крона, а также при колите, вызванном токсином А Clostridium difficile, снижая уровеньсубстанции Р и других провоспалительных пептидов. При ожогах он уменьшает количество провоспалительных цитокинов, которые при термических травмах образуются в избытке (имеются в виду контрольные группы с ожогами не менее 30% поверхности тела — тогда воспалительная реакция носит системный характер). В развитии сепсиса важнейшую роль играют Toll-подобные рецепторы. Путем интраперитонеального введения никотина (400 мкг/кг) было выяснено, что он ингибирует эти рецепторы посредством взаимодействия с α7 nAchR и активации фосфоинозитид-3-киназы, хотя хорошо это или плохо в условиях заражения, вопрос спорный.

Посредством тех же α7 nAchR, как ни удивительно, никотин облегчает течение ожирения. Как ни парадоксально, среди диабетиков много курящих, и, как мы уже знаем, никотин уменьшает чувствительность к инсулину, но... ожирение характеризуется хроническим воспалением в подкожной жировой клетчатке, которое никотин тоже подавляет. К тому же у курящих диабетиков и курящих людей с избыточной массой тела реже встречается язвенный колит, тоже связанный с локальным воспалением. Тем же противовоспалительным путем, через α7 nAchR, он защищает почки от ишемии, уменьшая количество фактора некроза опухоли, различных хемокинов, а также предотвращая инфильтрацию нейтрофилами. Несмотря на это, вопрос о рождении детей с повышенным содержанием маркеров воспаления остается открытым. [19.]

 

Фармакокинетика никотина

Попадая в легкие на капельках смолы никотин откладывается в мелких дыхательных путях и альвеолах. Быстрая абсорбция в кровеносное русло позволяет достигать ЦНС за 8 секунд. Его концентрация в мозге уменьшается через 20-30 минут после прекращения курения в результате распределения по другим тканям организма. В норме 80-90% никотина метаболизируется печенью, легкими и почками, а период полувыведения составляет около 2:00. Никотин и его метаболиты, исключая котинину, быстро экскретируются почками.[21.]

Механизм действия никотина

Действие никотина на холинергические и никотиновые рецепторы в ЦНС, нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях обусловливает развитие зависимости от него и физикальные симптомы этого явления. Стимуляция и нейроадаптация дофаминергических нейронов мезолимбической системы обусловливает развитие толерантности и проявления абстинентного синдрома. Трудности связаны с отказом от курения, потребностью в никотинизации и непрерывном употреблении табака является результатом нейроадаптации вышеуказанных отделов мозга. [21.]

  «Дофамин жизненно важен для скоординированных движений и ассоциативного обучения, связанного с поведенческим подкреплением.Здесь мы показываем, что точное перекрытие дофаминергических и холинергических волокон полосатого тела лежит в основе мощного контроля высвобождения дофамина с помощью постоянной активности никотиновых рецепторов. В срезах полосатого тела мышей никотиновые антагонисты или истощение эндогенного ацетилхолина снижали вызванное высвобождение дофамина на 90%. Никотин в концентрации, которую испытывают курильщики, также регулирует высвобождение дофамина. У мутантных мышей, лишенных никотиновой субъединицы β2, вызванное высвобождение дофамина было резко подавлено, и у этих мышей не было обнаружено холинергической регуляции высвобождения дофамина.Результаты открывают новые перспективы при рассмотрении никотиновой зависимости и высокой распространенности курения среди шизофреников.» [22.]

Алкоголь и COVID - 19

На выделение эндорфинов так же влияет алкоголь, который  увеличивает энергетический потенциал, участвует в процессе синтеза эндорфинов, повышает адаптационные возможности, активизирует обменные процессы, участвует в передаче нервных импульсов.

В организме синтезируется эндогенный алкоголь, который в норме вполне удовлетворяет потребности в нем. Но в некоторых случаях возникает его острый дефицит, а именно в ситуациях, под влиянием которых количество эндогенного алкоголя в крови, наоборот, снижается.

К таким факторам относят: шок, интенсивную резкую боль, чрезмерную физическую нагрузку, стрессы, переохлаждение. В случае с COVID – 19 практически все эти условия есть, даже элементы переохлаждения, потому что изнуряющее потоотделение в результате приводит к снижению температуры тела. Физическая нагрузка же становится чрезмерной потому, что ее переносимость значительно снижается при болезни.

Итак, из средств и способов, которые повышают эндогенный синтез эндорфинов и дофамина, дача виноградного вина немедленно уменьшала интенсивность сухого кашля как маркера повышения агрессии коронавируса. 

Секс и коронавирус

Так же способствовало уменьшению сухого кашля обычное занятие сексом или связанные с ним действия и даже сексуальные воспоминания. Но значительнее всего был выражен положительный эффект от непосредственной активации каналов акупунктуры, ведь и секс, и позитивные ощущения конечной целью имеют именно активацию каналов акупунктуры. Эффект активации каналов акупунктуры сразу снимал субъективное ощущение боли в области сердца, устранял сухой кашель и улучшал общее самочувствие. Воздействие на точки каналов акупунктуры вызывает выделение эндогенных опиатов, эффект которых мы рассмотрели выше, при изучении эффектов никотина.

  Стресс и течение COVID -19

Любое состояние стресса, даже небольшое раздражение, вызывает скачок равновесия в сторону атаки коронавируса, так как дает усиление сухого кашля. Почему? Нормальный ответ организма на стресс в виде повышения потребности в АПФ2, но при COVID – 19 как только происходит повышение АПФ2, фермент немедленно потребляется коронавирусом и появляется его дефицит. Кашель есть результат ингибирующего действия коронавируса на АПФ2 в результате потребления. Снятие стресса, например, приемом красного виноградного вина или применением техники активации каналов акупунктуры, или повышением сексуального ощущения, дает стихание кашля, вероятно за счет повышения синтеза дофамина и эндорфинов. Таков механизм этого интересного симптома, назовем его «симптом снятия сухого кашля». Считаю, что приняв за маркер наличие и (или) выраженность сухого кашля, мы сможем судить о степени клеточной агрессии коронавируса в настоящий момент, а значит, об успешности воздействия на процесс проникновения коронавируса через АПФ2, так как при дефиците АПФ2 возникает сухой кашель. Сухой кашель в самом начале коронавирусной инфекции является рефлекторным, он возникает вследствие раздражения кашлевого центра.

 

Коронавирусной этиологии

Иммунные гемолитические анемии – группа заболеваний, характеризующихся повреждением и преждевременной гибелью эритроцитов или эритрокариоцитов в связи с развитием иммунной реакции с участием IgG и IgM или иммунных лимфоцитов. Основные факторы, вызывающие разрушение эритроцитов – аутоиммунный процесс, гемотрансфузионные осложнения, эритробластоз плода и гемолиз, обусловленный действием некоторых лекарственных средств.

Гемолиз может происходить в самом кровеносном русле или вне сосудов: в печени, селезенке, костном мозге. В результате массовой гибели красных кровяных телец развиваются анемический и желтушный синдромы, свидетельствующие о нарушении функции печени, почек, дыхательной системы, системы кровообращения, других органов и систем организма. По данным статистики, распространенность иммунных гемолитических анемий составляет примерно 1 случай на 70-80 тысяч населения. [42.]

Иммунная гемолитическая анемия может возникать при фиксации на мембране эритроцита фрагмента, имеющего лекарственное, вирусное или бактериальное происхождение (гетероиммунная форма). Образовавшиеся гаптены превращают красные кровяные тельца в чужеродные клетки-мишени для иммунной системы, что в итоге приводит к гемолизу. Чаще всего такую реакцию вызывают антибиотики из группы пенициллинов, цефалоспоринов и тетрациклинов, противотуберкулезные препараты, анальгетики и антиаритмические средства.[42.]

В некоторых случаях иммунной гемолитической анемии нарушается периферическое кровообращение с развитием синдрома Рейно, посинением и отечностью кожных покровов кистей рук, лица, ушных раковин. В некоторых случаях нарушение кровоснабжения тканей конечностей может привести к развитию гангрены пальцев стоп [42.]

В случае коронавирусной инфекции синдром Рейно имеет двойную причину, ведь еще развивается ангионевротический отек и сужение микроциркуляторного русла изза отека тканей!

 

Существует еще один механизм развития гемолиза эритроцитов при COVID-19, это дыхательная недостаточность и гипоксия. Эти факторы могут вызвать самостоятельно гемолиз эритроцитов, но здесь «работает» сразу несколько факторов.

 Описание случая Синдрома Рейно ковидной этиологии

Было описано множество кожных проявлений, связанных с инфекцией SARS-CoV Как связаны с COVID-19 очаги по типу обморожений -2, в том числе, очаги по типу обморожений. Очаги по типу обморожений оказались довольно частым явлением у людей в течение этой пандемии. Проводились исследования, чтобы выявить их природу: связана ли она с вирусом, или этиология другая. Дискуссии на тему возможных причин появления очагов по типу обморожений на пальцах у людей во время пандемии COVID-19 и патофизиологии этих явлений ведутся давно.25 ноября в журнале JAMA Dermatology была опубликована интересная статья французских исследователей, посвященная этой теме.Авторы решили изучить клинические, гистологические и лабораторные характеристики пациентов с очагами по типу обморожений. [45.]

Это было проспективное исследование серии случаев последовательно обращавшихся пациентов в Университетской клинике в Ницце. В начале апреля в ковидном отделении Университетской клиники в Ницце начали консультировать пациентов по поводу кожных высыпаний, подозрительных на проявления COVID-19. Всех амбулаторных и госпитализированных пациентов с подозрением на COVID-19, направленных на консультацию, оценивали на предмет наличия у них очагов по типу обморожений.Пациентам с этими очагами проводили тщательное клиническое, сосудистое и лабораторное обследование. Для анализа на SARS-CoV-2 делали ПЦР мазка, образцов стула и анализ на антитела. Кожную биопсию выполняли на усмотрение врача. Менее, чем за две недели, в клинике было проконсультировано 40 пациентов с очагами по типу обморожений. Это нехарактерное явление для данного региона и связано с распространением COVID-19, считают авторы. [45.]

Большинство пациентов были подростками и молодыми взрослыми без каких-либо сопутствующих заболеваний, медиана возраста 22 года (от 12 до 67 лет), мужчин и женщин примерно поровну, 19 и 21, соответственно. Очаги были преимущественно на пальцах ног.Госпитализированных среди проконсультированных с такими очагами не было. Клиническая картина была высоко воспроизводимой описывают авторы: «сначала зуд и боль в пальцах ног, редко в пятках и пальцах рук, затем от розового до красного цвета папулы или бляшки, которые превращались в фиолетово-пурпурные очаги часто с буллезной и некротической эволюцией». [45.]

У 19 пациентов отмечался акроцианоз или похолодание пальцев ног. Буллезная и некротическая эволюция отмечалась у 11 пациентов. Ни у кого из пациентов не было клинических признаков заболеваний артерий, тромбоза глубоких вен или легочной эмболии.У 24 пациентов был возможный контакт с COVID-19. 11 человек удовлетворяли критериям возможного ковида в течение 6 недель, предшествующих появлению очагов по типу обморожений. Среднее время между подозрительными на ковид симптомами и началом очагов было 18,5 дней. Интересно, что авторы обнаружили 2 семейных кластера с очагами по типу обморожений: двое братьев и отец с дочерью. Очаги у них появлялись в один и тот же период.[45.]

14 пациентам ПЦР на SARS-CoV-2 не делали в связи с отсутствием или слишком большим перерывом между предыдущими симптомами и началом высыпаний. У всех протестированных результаты ПЦР были отрицательные. Серологическое обследование провели всем, у 12 был положительный результат (IgM у одного пациента, IgA у восьми, IgG – у пяти). [45.]

Наиболее частыми лабораторными отклонениями было повышение D-димера – у 24 пациентов, причем более 500 мкг/мл у 5 человек и более 2000 мкг/мл у двоих. Антинуклеарные антитела были обнаружены у 9 пациентов (только у двоих с титром 1/320) и АФ-антитела у 4 с низким титром. [45.]

Кожную биопсию выполнили в 19 случаях. Гистопатологический анализ показал схожие паттерны с двумя главными чертами: лимфоцитарное воспаление и сосудистое повреждение напоминающие волчанко-подобные очаги по типу обморожений/интерферонопатии. Важно, что пограничный дерматит интраэпидерамальной порции акросирингиума, обычно редко встречающийся при волчаночных очагах, обнаруживался у 15 пациентов (83%) Кроме того, отмечалось утолщение стенок венул и гиперплазия адвентициальных клеток. Наблюдалось значительное повышение продукции интерферона альфа после индукции in vitro в популяции пациентов с очагами по типу обморожения, по сравнению с пациентами с ПЦР-положительным острым COVID-19 разной степени тяжести (умеренной-тяжелой). Не было разницы в интерфероновом ответе у пациентов с очагами и антителами и без антител. [45.]

Течение заболевания было благоприятным во всех случаях, с полным разрешением очагов, однако у 14 пациентов было похолодание пальцев ног или акроцианоз при последующем наблюдении (18-68 дней)[45.]

Исследователи пишут о том, что на основании этих результатов не было продемонстрировано исчерпывающих доказательств причинно-следственной взаимосвязи очагов по типу обморожений и COVID-19. Однако важно подчеркнуть, что были сообщения о сниженной чувствительности тестов у пациентов с бессимптомным течением новой коронавирусной инфекции, и кроме того какой-то другой инфекционной или иммунологической причины в данном исследовании выявлено не было, подчеркивают они.

Важной находкой этого исследования было то, что клинические, биологические и гистологические находки позволяют предположить вирус-индуцированную интерферонопатию 1 типа, подчеркивают исследователи. «И действительно, – отмечают авторы, – очаги по типу обморожений являются отличительным признаком клинических проявлений генетических интерферонопатий I типа». Важно отметить, добавляют они, что «очаги при интерферонопатиях 1 типа иногда более тяжелые с буллезными очагами и некрозом, как и в некоторых случаях в данном исследовании».[45.]

Интерфероны I типа играют ключевую роль в ответе на вирусные инфекции, хотя нарушенный ответ может привести к иммунным патологиям. Авторы наблюдали значимо повышенный ответ при индукции интерферона-альфа in vitro у пациентов с очагами по типу обморожений, по сравнению с пациентами со средним и тяжелым COVID-19. Продукция интерферона-альфа выше в детстве и молодости, а затем с возрастом снижается. По мнению авторов, тяжелые случаи COVID-19, часто наблюдаемые у пожилых людей, а также тяжелые случаи у молодых связаны с нарушением интерферонового ответа. Это согласуется с тем фактом, пишут исследователи, что насколько им известно, не было сообщений об очагах по типу обморожений при умеренных и тяжелых формах COVID-19. Чрезмерный ответ, опосредованный интерфероном-альфа, может также объяснить, по мнению авторов, относительно низкую частоту сероположительности у пациентов с очагами, поскольку эти пациенты могли «победить» инфекцию до привлечения гуморального иммунитета. [45.]

У работы, тем не менее, есть ряд ограничений. Во-первых, исследование одноцентровое. Во-вторых, до появления очагов, на вирус пациентов не тестировали. Кроме того, не было контрольной группы для анализа на интерферон-альфа. Однако сохранение различий между группами при подборе по возрасту свидетельствует в пользу объективного повышения ответа интерферона-альфа в популяции пациентов с кожными очагами, считают исследователи. [45.]

Таким образом, пишут авторы, эти результаты показывают, что очаги по типу обморожений, наблюдаемые во время пандемии COVID-19, имеют характеристики вирус-индуцированной интерферонопатии I типа. «И хотя причинно-следственную связь с вирусом еще предстоит подтвердить, эти результаты предполагают, что ключевым фактором объясняющим разницу клинических проявлений при COVID-19-инфекции является тип иммунного ответа», заключают исследователи.[45.]

В комментариях к статье прозвучали контрагумент от одного из клиницистов, что «ковидные пальцы» описаны у тяжелых пациентов тоже, на что авторы статьи возразили, что понятие «ковидные пальцы» является очень собирательным, включающим не только очаги по типу обморожений, но ишемические изменения пальцев, связанные с микротромбозами. В данном же исследовании речь шла именно об очагах по типу обморожений. [45.]

Конец цитаты

Что мы можем противопоставить всему этому до получения эффективной этиотропной терапии? 

Мы можем содействовать переходу трехвалентного железа в двухвалентное, не вызывающее повреждения тканей.

Гипотетически повреждение эритроцитов и высвобождение железа происходит за счет того, что происходит реакция вытеснения железа из эритроцита цинком цинкзависимой металлопротеиназы базигина, так как в соединении с коронавирусом на эритроцитах и других клетках происходит экспрессия базигина.

Вероятно, для уменьшения эффектов «цитокинового шторма» нам помогут не только антитела к коронавирусу, которые еще где-то в будущем, но мы можем защитить от экспрессии базигин. 

Так же нужно использовать более активные в ряду металлов щелочные металлы, например, К, Na, для вытеснения Zn из металлопротеиназы. Вероятно, это снижает вероятность соединения коронавируса с базигином.

Кашель при коронавирусной инфекции может стимулироваться не только эффектом дефицита АПФ2, но и поражением соединительной ткани за счет экспрессии базигина. (В первой части обзорных материалов патогенеза COVID-19 мы обращали внимание на то, что в формировании кашля присутствует эффект трахеобронхиальной дискинезии, и эта дискинезия сохраняется в той или иной мере после окончания собственно инфекционного заболевания.)

Так же мы можем увеличить количество йода в организме, с которым трехвалентное железо может перейти в двухвалентное. Двухвалентное железо растворимо, оно безопасно для тканей легких. 

Существует народное средство, которое заключается в том, что на грудной клетке рисуют йодную сетку, и это дает эффект, так как в развитии всех пневмоний, особенно обширных, играет роль выпадение трехвалентного железа, а оно обладает повреждающими свойствами.

То есть, мы вполне можем ограничить экспрессию базигина с помощью одновалентных металлов, и так же можем принять меры против выпадения трехвалентного железа в легких.

Фактом того, что коронавирус использует еще один ключ для проникновения в клетку, а именно Белок CD147 (кластер дифференцировки 147), также известный как базигин (BSG) или индуктор внеклеточной матрицы металлопротеиназы (EMMPRIN), относится к суперсемейству иммуноглобулинов, присутствующих в крови человека, очень легко объясняются многие, казалось бы, странные особенности статистики заболевания COVID – 19.

То, что в группе курящих людей достоверно меньше заболевших и достоверно меньше смертность, объясняется отчасти и тем, что в составе табачного дыма содержится очень много калия и натрия, щелочноземельных металлов.

В состав твердой фазы входят также металлические компоненты.

Их количество может достигать в одной сигарете (в мкг):

Калий - 70

Натрий - 1,3

Цинк - 0,36

Свинец - 0,24

Алюминий - 0,22

Медь - 0,19

Кадмий - 0,121

Сурьма - 0,052

Мышьяк - 0,012

Хром - 0,0014

Золото - 0,00002

Калий и натрий являются одновалентными металлами, которые легко вступают в химические реакции замещения. У курильщиков эти металлы, попадая в легкие, могут замещать их временно, так как в ряду активности металлов они находятся слева от цинка. Вероятно, цинк замещается в металлопротеиназах  CD147 и АПФ2, и это блокирует их экспрессию, которая приводит к коронавирусной инвазии в клетки легких и активации аутоиммунных процессов.

И такое замещение вызывает блокирование от дверей в клетки легких для COVID – 19.

Так же эти металлы щелочные, и при склонности Ph к щелочному сдвигу внутриклеточная среда так же вынуждена сдвигаться в щелочную сторону, а ведь репликация коронавируса лучше происходит в кислой среде. Таким образом, мы еще и тормозим репликацию коронавируса.

 

  Кроме того, значительное повышение смертности онкобольных при COVID -19 так же связано, вероятнее всего, с повышенной экспрессией CD 147 при многих онкологических процессах.

 Трансмембранный гликопротеин CD147 вовлечен в целый ряд процессов, включая ангиогенез, воспал