Итак, теперь еще об одном основном механизме положительного действия никотина при covid -19

Вот очень добросовестная статья о взаимосвязи ХОБЛ и курения:

 «Хотя курение табака является основным фактором риска хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), только у части курильщиков развивается это заболевание. Мы исследовали взаимосвязь между полиморфизмом вставки (I) - делеции (D) в гене ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и риском развития ХОБЛ у курильщиков путем определения распределения генотипов АПФ (DD, ID и II) у 151 человека. курильщики мужского пола на протяжении всей жизни. У 74 курильщиков развилась ХОБЛ (62 ± 2 года; эталонный ОФВ ₁ 44 ± 6%), тогда как у остальных сохранилась нормальная функция легких (56 ± 2 года; эталонный ОФВ ₁ 95 ± 3%). Кроме того, мы генотипировали 159 мужчин, выбранных случайным образом из общей популяции.Распространенность генотипа DD была самой высокой (p = 0,01) у курильщиков, у которых развилась ХОБЛ, и его наличие было связано с 2-кратным увеличением риска развития ХОБЛ (OR 2,2; IC95% от 1,1 до 5,5). Удивительно, но 151 человек в популяции курящих не продемонстрировал равновесия Харди-Вайнберга, в отличие от 159, набранных из общей популяции. Наши результаты показывают, что полиморфизм АПФ связан как с курением человека, так и с риском развития ХОБЛ.»[23.]

«Распределение генотипов АПФ у курильщиков, у которых развилась ХОБЛ, значительно отличалось (p = 0,023) от пациентов с нормальной функцией легких Как и предполагалось, генотип DD оказался более распространенным у пациентов с ХОБЛ (36,5% против 16,9%, p = 0,01), а наличие генотипа DD у курильщика было рассчитано для увеличения риска в 2 раза. развития ХОБЛ (OR 2,2; IC95% 1,1–5,5).»[23.]

«Наблюдение предполагает, что курение может быть связано с генотипом ACE. Фактически, избыток гетерозиготы (ID) был обнаружен у курильщиков (p = 0,05) независимо от того, заболела ли у них ХОБЛ» [23.]

«Это исследование показывает, что генотип DD ACE связан с повышенным риском развития ХОБЛ у курильщиков и, что неожиданно, гетерозигота ACE более распространена у курящих людей.»

«Можно предположить несколько возможностей для объяснения более высокого риска ХОБЛ среди курильщиков, несущих генотип DD. Как обсуждалось ранее, наличие аллеля D увеличивает активность АПФ (Rigat et al 1990; Busjahn et al 1998; Chagani et al 1999; Montgomery et al 1999) и, в свою очередь, вызывает более высокие уровни ангиотензина II (AII). Повышенные уровни AII будут способствовать воспалительной реакции, характеризующей ХОБЛ (Barnes, 1999, 2000), посредством (1) усиления экспрессии молекул адгезии эндотелия ICAM-1 и VCAM-1 (Guba et al, 2000) и облегчения удержания нейтрофилов в легкие (Селби и др., 1991; Китингс и Барнс, 1997), (2) активация респираторного выброса нейтрофилов и вклад в окислительный стресс (Зафари и др., 1998), (3) усиление гиперчувствительности дыхательных путей (Миу и др., 2000), (4) регулируют рост и миграцию гладкомышечных клеток сосудов (Hatakeyama et al 1994), которые могут способствовать легочной гипертензии при ХОБЛ и (5) модулируют восстановление тканей и фиброз»

«Мы обнаружили, что наша курящая популяция находилась в состоянии неравновесия Харди-Вайнберга, и уверены, что это не было результатом ошибок генотипирования или стратификации населения по причинам, указанным ранее.

Существует ряд предположений, необходимых для оценки того, соответствует ли распределение генотипов в популяции требованиям равновесия Харди-Вайнберга, а именно, что ген расположен в соматической хромосоме, у организма есть дискретные поколения, есть случайное спаривание в пределах одной популяции. и бесконечный размер популяции (или достаточно большой, чтобы свести к минимуму влияние генетического дрейфа). Наконец, не должно быть опыта отсутствия отбора, мутации и миграции (потока генов). Мы считаем, что все применимо к исследуемым здесь популяциям; тем не менее, репликация разными исследователями в разных популяциях будет приветствоваться для выявления причинной связи между геном ACE и ХОБЛ. Отклонение от равновесия Харди-Вайнберга также происходит, когда критерии отбора основаны на генотипах восприимчивости к заболеванию, а не на независимо выбранных аллелях. Фактически, ассоциация маркер-заболевание может быть обнаружена путем тестирования неравновесия Харди-Вайнберга в маркерном локусе (Nielsen et al 1998). Следовательно, для объяснения наблюдаемого у курильщиков избыточного генотипа ID мы предполагаем существование неравновесия по сцеплению между признаком того, что вы курите всю жизнь, и локусом ACE. Эта интерпретация подтверждается недавним исследованием, показывающим, что полиморфизм ACE ID влияет на количество выкуриваемых сигарет в неделю (Hubacek et al 2001).[23.]

Молекулярный гетерозис возникает, когда гетерозиготные субъекты по данному полиморфизму демонстрируют значительно больший или меньший эффект по признаку, чем у гомозиготных субъектов по любому из аллелей. Мы обнаружили молекулярный гетерозис у курильщиков, у которых значительная часть индивидов несла генотип ID Здесь стоит отметить, что молекулярный гетерозис (и неравновесие Харди-Вайнберга) также был обнаружен в исследованиях гена рецептора дофамина D₂ (DRD ₂) у курящих мужчин (Lee et al 2002; Lee 2003) Биологические основы никотиновой зависимости до конца не изучены, но хорошо известно, что никотин стимулирует центральный путь дофаминового вознаграждения (Pontieri et al 1996; Pontieri et al 1998; Alcantara et al 2003). Подобно никотину (Zhou et al 2001), ангиотензин II также модулирует высвобождение дофамина в полосатом теле (Jenkins et al 1997; Zhou et al 2001), и вполне вероятно, что ген АПФ участвует в регуляции пути дофаминового вознаграждения. Это обеспечивает механистическую основу для интерпретации нашего наблюдения неравновесия Харди-Вайнберга и молекулярного гетерозиса у курильщиков.»

«Исследование показывает, во-первых, что наличие генотипа DD ACE увеличивает риск развития ХОБЛ у курильщиков, и, во-вторых, курение связано с неравновесием Харди-Вайнберга в аллельном распределении гена ACE, согласующимся с этим. роль в курении.»[23.]

Еще  цитата:

«Никотиновая зависимость (НЗ) - это гетерогенный фенотип со сложными генетическими факторами, которые могут варьироваться в зависимости от этнической принадлежности. Использование промежуточных фенотипов может прояснить генетические влияния и выявить специфические этиологические пути. Предыдущая работа с европейскими американцами показала, что четыре подшкалы первичных мотивов зависимости (PDM) (автоматичность, тяга, потеря контроля и толерантность) Висконсинского реестра мотивов курения представляют основные характеристики никотиновой зависимости и являются многообещающими промежуточными фенотипами для понимания генетических пути к ND. Однако ни одно исследование не рассматривало PDM как промежуточный фенотип у курильщиков афроамериканского происхождения, этнической популяции, которая демонстрирует уникальные паттерны курения и генетические вариации. В текущем исследовании 268 афроамериканцев, ежедневно курящих, прошли фенотипическую оценку и предоставили образец ДНК. Были изучены ассоциации между гаплотипами в кластере генов NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2, области гена, связанной с дофамином, ассоциированной с ND, промежуточными фенотипами PDM и ND.Связанные с допамином генетические вариации в генах DBH и COMT также рассматривались на исследовательской основе. Медиативный анализ был использован для проверки косвенного пути от генетической изменчивости к мотивам курения и к никотиновой зависимости. Вариация области NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2 была в значительной степени связана с подшкалой автоматизма и, кроме того, автоматизм значительно опосредовал ассоциации между вариантами кластера NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2 и ND. DBH также был в значительной степени связан с автоматизмом, тягой и терпимостью; Автоматичность и толерантность также служили посредниками в отношениях DBH-ND. Эти результаты предполагают, что PDM, в частности автоматизм, может быть жизнеспособным промежуточным фенотипом для понимания связанных с допамином генетических влияний на ND у афроамериканских курильщиков. Полученные данные подтверждают модель, в которой предположительно дофаминергические варианты оказывают влияние на ND через влияние на модели автоматического рутинного курения.» [24.]  

Еще одна очень интересная цитата:

«Оказалось, что различий по генотипу и риску развития гипертонии между курящими и некурящими нет. В то же время среди курильщиков САД было выше у носителей аллелей DD, по сравнению с носителями аллелей II: 139.6 мм рт. ст. против 136.0 мм рт. ст. (р=0.04). Генотип АПФ на уровень ДАД не влиял. Риск гипертонии заметно повышался у курильщиков-носителей аллели D - как у гетерозигот (отношение шансов, ОШ, 1.4, р=0.05), так и у гомозигот (ОШ=1.5, р=0.02). У отказавшихся от сигарет носителей аллели D риск гипертонии становился таким же, что и у никогда не куривших.

"По-видимому, курение и носительство аллели D оказывают непосредственное влияние на развитие гипертонии", полагают ученые. "Вероятно, как курение, так и носительство аллели D способствуют распаду NO и продукции свободных радикалов, вызывая повреждение эндотелия и нарушение вазодилатации… Также курение может увеличивать активность АПФ в эндотелии за счет усиления экспрессии гена АПФ". В редакторской статье д-р Edward Johns (Университет Корка, Ирландия) пишет: "Schut и соавторы продемонстрировали, как внешний фактор, в данном случае курение, взаимодействует с генетическим полиморфизмом и вызывает развитие патологические состояния". [25.]   

На основании изложенных научных фактов мы можем почти достоверно сообщить, что если у пациента отсутствуют тяжелые хронические изменения в легких, то курение оказывает положительный эффект при заражении COVID-19. Более того, так как даже выявленных заражений наблюдается значительно меньше у курящих, то следует предположить, что у курящих, возможно, CОVID-19 часто протекает без симптомов. И механизмов этого несколько. Мы привыкли считать, что повышенный уровень АПФ2 будет риском, но, как оказалось, при его изначально низком уровне гораздо быстрее появляется риск развития ангионевротического отека вследствие повышения брадикинина. Так как курение способствует повышению АПФ2, то это снижает и риск. Образующийся Ангиотензин помогает выделению дофамина и сам служит гарантом сохранения тонуса сосудов, что препятствует развитию шока. Никотин высвобождает эндорфины и поддерживает позитивные эмоции, а давно известно, что негативный стресс поражает систему РААС, развивается гипертензия, отеки, а эти факторы так же являются негативными при COVID-19.

Но есть еще одна особенность никотина, которая еще нигде, даже в моих работах всерьез не прозвучала, и она представляется тоже действующей против коронавирусной болезни.

Действие никотина на другие отделы нервной системы состоит из двух фаз: начальной стимуляции и последующего подавления. Вегетативные ганглии являются первичными мишенями. В небольших дозах он их стимулирует, а при увеличении дозировки после короткой фазы стимуляции отмечается ганглионарная блокада. В нервно-мышечных синапсах стимулирующий компонент является минимальным по сравнению с дофаминергической системой. Большинству поджигателей для полного удовлетворения нужно не менее 10 сигарет или 10-40 мг никотина в сутки. [21.]

Поэтому никотин при коронавирусной болезни играет роль ганглтоблокатора легкого действия. Мы знаем, что ганглиоблокатры могут быть средствами выбора при Отеке легких и мозга на фоне повышенного артериального давления. Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды (и артериолы, и венулы), кровь депонируется на периферии, снижается ее приток к "правому" сердцу и разгружается малый круг кровообращения, уменьшается гидростатическое давление в сосудах легких и мозга. Расширение венул способствует уменьшению венозного возврата крови к сердцу, что улучшает условия его работы. [28.] Как раз поэтому кашель, появляющийся при курении вследствие перерыва в курении, сначала усиливается при закуривании, а потом после «полного перекура» исчезает.

Функция сердца, гладкой мускулатуры, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, секреция желез в основном поддерживаются парасимпатической системой. Блокада интрамуральных парасимпатических ганглиев тормозит стимулирующее влияние блуждающего нерва и снижает сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, бронхи и др.), то есть дает выраженный спазмолитический эффект. По этой же причине снижается секреция желез (слюнных, желудочно-кишечного тракта), учащаются сердечные сокращения, развивается паралич аккомодации. [28.] Как раз спазмолитический эффект тоже полезен при COVID-19, ведь из-за ангионевротического отека сосуды сужаются, и парадоксально, что снижение тонуса гладкой мускулатуры помогает снять боль, к тому же значительная часть болевых импульсов проходит в головной мозг через рефлекторную дугу ганглиев, а никотин их блокирует. Этим объясняется и психологическая защита никотина, так как стресс из-за болезни им снимается.

Уязвимость молодых, физически крепких людей

Мы видим, что иногда от коронавирусной болезни погибают молодые спортсмены. И они так же могут быть носителями генотипа II. Исследования показали, что различные генотипы ангиотензинпревращающего фермента могут оказывать различное влияние на спортивные результаты. Полиморфизм ACE I / D состоит из вставки (I) или отсутствия (D) последовательности аланина из 287 пар оснований в интроне 16 гена. 6) Люди, несущие I-аллель, обычно имеют более низкие уровни АПФ, в то время как люди, несущие D-аллель, имеют более высокие уровни АПФ. Люди, несущие D-аллель, имеют более высокие уровни АПФ, которые вызывают более высокие уровни ангиотензина II. Поэтому во время физических упражнений кровяное давление носителей D-аллеля будет повышаться быстрее, чем у носителей I-аллеля. Это приводит к снижению максимальной частоты сердечных сокращений и снижению максимального потребления кислорода (VO2max). Следовательно, носители D-аллеля имеют на 10% повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, D-аллель связан с большим увеличением роста левого желудочка в ответ на тренировку по сравнению с I-аллелем. С другой стороны, носители I-аллеля обычно демонстрируют повышенную максимальную частоту сердечных сокращений из-за более низких уровней АПФ, более высокого максимального поглощения кислорода и, следовательно, повышенную выносливость. Аллель I чаще встречается у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и велосипедистов. Пловцы на коротких дистанциях обнаруживают более высокую распространенность носителей D-аллелей в своей конкретной дисциплине, поскольку их дисциплина больше зависит от силы, чем от выносливости. [26.]

Почему при COVID - 19 могут умереть молодые люди? Как раз генетически обусловленное снижение АПФ2 даже у тренированных людей может вызвать ухудшение, так как как раз мобильное расходование АПФ2, наработанное в условиях повышенных требований к организму, служит причиной ухудшения их состояния. Стресс во время болезни высвобождает большое количество АПФ2, и следственно, помогает коронавирусу, коронавирус его расходует и возникает дефицит АПФ2. Организм, ожидая привычного эффекта АПФ2, вместо этого получает его дефицит, и происходит срыв в ангионевротический отек.

«Аллель D полиморфизма I / Dангиотензинпревращающего фермента (АПФ) связан с повышенными уровнями сывороточного и тканевого АПФ, повышением продукциивазопрессора ангиотензина II и сокращением периода полувыведения вазодилататорабрадикинина. Некоторые сердечные и почечные заболевания, по-видимому, имеют худший прогноз у субъектов, гомозиготных по аллелю D, тогда как аллель I был связан с повышенной выносливостью у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и альпинистов. Природа взаимодействия генов и окружающей среды между полиморфизмами ACE I / D и физической подготовкой, обзор последних результатов и обсуждение возможных лежащих в основе механизмов являются предметом этого обзора. [29.]

 

Какой-либо отдельной связи между физическими качествами и риском осложнений, здесь, скорее всего, нет. Мы будем видеть тот же механизм, то есть наличие аллелей DD, II или ID, так же будет действовать большие риски у мужчин из-за более высокого гемоглобина и половых особенностей свертывающей системы крови, большей частоты гипертензий и сердечно-сосудистой патологии. Но возможно, у спортсменов с генетической аллелью II будут риски по развитию истощения АПФ2.

 Некоторая зависимость ожирения от генотипа АПФ

Был идентифицирован полиморфизм генаангиотензинпревращающего фермента (АПФ) человека, в котором инсерционный (I), а не делеционный (D) аллель связан с более низкой активностью АПФ в тканях тела и повышенной реакцией на некоторые аспекты физической подготовки. Мы изучали связь междуполиморфизмом вставки или делеции гена АПФ и изменениями в составе тела, связанными с интенсивной программой упражнений, чтобы исследовать метаболические эффекты местных ренин-ангиотензиновых систем человека. [31.]

Участники с генотипом II имели больший анаболический ответ, чем участники с одним или несколькими аллелями D, в отношении жировой массы (0,55 против -0,20 кг, p = 0,04 по биоимпедансу) и обезжиренной массы (1,31 против -0 · 15 кг, p = 0,01 по биоимпедансу).Изменения морфологии тела при тренировках, измеренные другими методами, также зависели от генотипа. [31]