Ангионевротический отек при приеме ИАПФ

Здесь очень уместно привести к сведению эффекты брадикинина.

 Схема функций гистамина и брадикинина а) Гистамин образуется в тканевых тучных клетках и базофилах. Его секреция стимулируется комплексами антиген — антитело (IgЕ) (аллергическая реакция I типа), активированным комплементом (СЗа, С5), при ожогах, воспалении и некоторыми лекарственными средствами. В редких случаях повышенная секреция гистамина обусловлена тучноклеточной опухолью (мастоцитомой). Высвобождение гистамина подавляется через цАМФ адреналином, PGE2 и самим гистамином через Н2-рецепторы. Гистамин вызывает высвобождение NO в эндотелии, который через Н2-рецепторы расширяет артерии и вены и повышает в клетках эндотелия внутриклеточную концентрацию Са2+. Через Н2-рецепторы гистамин вызывает расширение мелких сосудов, состояние которых не зависит от продукции NO. Расширение периферических сосудов приводит к резкому падению АД, несмотря на гистамин-опосредованную стимуляцию сердечной сократимости (Н2-рецепторы), ЧСС (Н2-рецепторы), секрецию катехоламинов (Н1-рецепторы) и сокращение больших сосудов (Н1-рецепторы). Гистамин повышает проницаемость капилляров для белка. В результате белки плазмы выходят из сосудистого русла, градиент онкотического давления по обе стороны от стенки капилляра падает, развиваются отеки. Это обусловливает гиповолемию и падение АД. Отек голосовых складок приводит к сужению голосовой щели и может стать причиной асфиксии. Гистамин, кроме того, способствует сокращению гладких мышц кишечника, матки и бронхов, что увеличивает сопротивление дыхательных путей (бронхоспазм) и вызывает колики в животе. За счет стимуляции периферических нервных окончаний возможен зуд кожи. Через Н2-рецепторы гистамин стимулирует секрецию HCl в желудке. При лечении язвы желудка эффективны антагонисты Н2-рецепторов. Симптомы аллергии I типа (падение АД, отек кожи/крапивница, ринит и конъюнктивит) в основном обусловлены гистамином. б) Брадикинин. Для синтеза брадикинина необходим калликреин. Последний образуется из калликреиногена при воспалениях, ожогах, повреждении тканей (особенно при панкреатите), активации свертывания крови (фактор ХIIа), а также под действием пептидаз и некоторых токсинов. Калликреин способен активироваться по механизму аутоактивации посредством стимуляции фактора XIIа. В крови калликреин очень быстро разрушается (менее чем за 1 мин) при участии киназ. в) Эффекты брадикинина близки к таковым у гистамина: расширение кровеносных сосудов, повышение сосудистой проницаемости, падение АД, тахикардия, повышение сократительной способности сердечной мышцы, увеличение секреции катехоламинов и стимуляция сократимости бронхов, кишечника и матки. В отличие от гистамина брадикинин вызывает боль в области нервных окончаний. Он активирует кишечную секрецию и секрецию желез, обладает мочегонным свойством. Брадикинин участвует в процессах воспаления (часто при панкреатите), развитии отеков (особенно при отеке Квинке), служит медиатором боли. –[30.]

 

 

Из этих свойств брадикинина и гистамина складывается большая часть симптомов COVID-19.

Ангионевротический отек как побочный эффект Ингибиторов АПФ встречается с частотой 0,1-0,3 % и является потенциально угрожающим жизни побочным эффектом.

Данное осложнение обычно проявляется локальным отеком губ, языка, слизистой ротовой полости, гортани, носа и других частей лица.

Механизм развития этого побочного эффекта ИАПФ связывают с действием брадикинина или одного из его метаболитов. Ангионевротический отек может быть обусловлен продукцией простагландинов, которые вызывают высвобождение гистамина.

Таким образом, данное побочное действие является проявлением фармакологического действия ИАПФ, которое, возможно, становится избыточным у лиц с генетически повышенной чувствительностью.

Все ИАПФ могут вызывать это осложнение. Чаще оно развивается в начале терапии ИАПФ, но может появляться и при длительном лечении. При анализе 163 сообщений о развитии ангионевротического отека на фоне терапии ИАПФ у 21% больных он развивался в течение 24 ч. от начала лечения, а у 20% – через 6 мес. и более. В среднем же, развитие ангионевротического отека отмечалось через 3 нед. от начала терапии.

Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека, что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ [36]. (И это так же соответствует данным о большей частоте осложнений при COVID – 19 у лиц черной расы.)

Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ.

Однако в редких случаях ангионевротический отек может проявляться такими выраженными симптомами, как респираторный дистресс синдром, вызванный ларингоспазмом, отеком гортани и обструкцией воздухоносных путей и приводить к летальному исходу. Причем, даже при развитии выраженного ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, требующего лечения в условиях отделения интенсивной терапии, в большинстве случаев взаимосвязь отека с терапией ИАПФ не распознается, особенно, когда ангионевротический отек развивается в отдаленный период от начала терапии ИАПФ. Некоторые авторы указывают на то, что истинная частота ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, выше, чем это принято считать. Так, при анализе 4970 случаев обращения к аллергологу ангионевротический отек был диагностирован в 122 случаях и в 10 из них он был обусловлен терапией ИАПФ, то есть, в 8,2% случаев ангионевротического отека его причиной оказалась терапия ИАПФ.

К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека.

Chase M.P. et al. описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.

Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. до первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.

Больные, у которых на фоне терапии ИАПФ отмечались проявления ангионевротического отека любой выраженности (включая и легкие симптомы), не должны в дальнейшем получать терапию ИАПФ.

Больные с указанием на идиопатический ангионевротический отек в анамнезе могут иметь повышенный риск развития этого осложнения при приеме ИАПФ. [10.]

 Риск отека Квинке при приеме ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов в 4,5 раза выше, чем у белых. Однако сам по себе риск ангионевротического отека остается невелик, поэтому прием этих препаратов (при более внимательном врачебном контроле и без дополнительных источников риска) представляется возможным.

Проявления ангионевротического отека соответствуют клинике большинства осложнений коронавирусной инфекции. Проведем аналогию побочных эффектов ингибиторов АПФ, которые многие пациенты из группы риска получают, и клинической картины осложнений COVID - 19. Что есть общее?

1) Кашель возникает при коронавирусе и приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель значительно чаще (44 -46%) встречается у людей желтой и черной рас, и эти же расы чаще подвергаются осложнениям и смерти.

2) Кожная сыпь возникает и там, и там, причем сходная по внешнему виду. Высокая частота развития кожной сыпи была выявлена в начальных исследованиях каптоприла. При этом считалось, что она связана с наличием сульфгидрильной группы в составе молекулы каптоприла. Однако оказалось, что высокая частота сыпи в этих исследованиях была, скорее всего, обусловлена большой дозой каптоприла (600-1200 мг/сут). Последующие исследования, в которых применялись меньшие дозы (<150 мг/сут), выявляли меньшую частоту сыпи. (Факт выявления сыпи при получении слишком большой дозы косвенно говорит о дефиците АПФ2 при COVID – 19.)

Сыпь появляется у 1-5% больных, получающих ИАПФ по поводу артериальной гипертонии. Кожная сыпь, обусловленная терапией ИАПФ, в большинстве случаев представляет собой зудящую макулопапуллезную сыпь, локализующуюся на руках и верхней части туловища. Сыпь обычно развивается в течение первых 4-х нед. от начала терапии (наиболее часто – в течение первых нескольких дней). Сыпь чаще бывает преходящей, сохраняющейся только несколько часов или дней, поэтому ее появление не всегда требует отмены ИАПФ.

3) Респираторный дистресс синдром может быть как при коронавирусе, так и при приеме ИАПФ. Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных 47 351 больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека, что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ [36]. (Так же это согласуется с данными об относительно высокой смертности среди людей черной расы при COVID – 19.)

Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ, хотя в редких случаях может приводить к смерти.

 4) Боли в животе, рвота и диарея - тоже могут быть в обоих случаях. К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека.

Chase M.P. et al. [38] описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.

Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. До первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.

5) Падение давления и шоковые реакции могут быть так и вследствие приема ИАПФ, и при заболевании COVID - 19. Все ИАПФ способны вызывать артериальную гипотонию. Снижение АД, наблюдаемое в течение нескольких часов после приема первой дозы ИАПФ, происходит в результате ингибирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Быстрое снижение АД более вероятно у больных, имеющих исходно высокий уровень ренина и ангиотензина II плазмы, например, у больных, получающих высокие дозы диуретиков. 

Хотя развитие гипотонии при лечении ИАПФ обычно связывают с приемом первой дозы, она может появиться и на более поздних этапах терапии. Снижение АД после приема первой дозы обычно небольшое и бессимптомное, не приводящее к нарушению перфузии жизненно важных органов [5, 6]. Однако у небольшой части больных может отмечаться выраженная гипотония, сопровождающаяся симптомами гипоперфузии сердца, головного мозга и почек.

6) Нарушения вкуса и обоняния характерны и для коронавируса, и для ИАПФ. Ингибиторы АПФ иногда вызывают нарушения вкусовой чувствительности (дисгевзию). Этот эффект по-разному описывается больными как потеря вкуса, появление металлического привкуса, появление сладкого привкуса или извращение вкуса. Частота развития нарушений вкусовой чувствительности при приеме каптоприла в дозах меньше 150 мг/сут составляет от 0,1% до 3%, а при дозах больше 150 мг/сут увеличивается до 7,3%. Ранее дисгевзия чаще описывалась при лечении каптоприлом по сравнению с другими ИАПФ. Хотя нарушения вкусовой чувствительности связывают с наличием сульфгидрильной группы, содержащейся в молекуле каптоприла, эти нарушения встречаются на фоне терапии эналаприлом и лизиноприлом, которые не содержат этой группы.

Это позволяет предположить, что данное побочное действие может быть общим для всех ИАПФ.

7) Неврологические нарушения.

8) Першение и чувство царапания в области задней стенки глотки так же характерно и для приема ИАПФ, и для коронавируса.

9) Особенно сходство проявляется в том, что ангионевротический отек, одним из следствий которого и является респираторный дистресс синдром, наиболее часто встречается у людей черной и желтой рас, а мы знаем, что эти расы и склонны к осложнениям и смерти при коронавирусной болезни. Риск отека Квинке при приеме ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов в 4,5 раза выше, чем у белых..Причем все эти симптомы встречаются при приеме Ингибиторов АПФ в лечебных, то есть небольших дозах. А если учесть, что коронавирус стремительно размножается и потребляет этот очень важный фермент, то становится понятным, почему люди впадают в такие страшные состояния, опасные для жизни.

10) Гематологические эффекты

Ингибиторы АПФ обычно вызывают небольшое снижение уровня гемоглобина и гематокрита, которое для большинства больных не имеет клинического значения. Описаны случаи развития апластической анемии на фоне терапии каптоприлом. Сообщалось также о развитии апластической анемии у двух больных при лечении лизиноприлом в дозе 5 мг в сутки; причем в обоих случаях больные были пожилого и старческого возраста (64 и 79 лет). Развитие апластической анемии в одном случае отмечено через 6 мес. от начала лечения лизиноприлом, а в другом – через 15 дней. После трансплантации почек анемия, обусловленная приемом ИАПФ, вероятнее всего, развивается вследствие снижения уровня эритропоэтина. Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) и у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляла 0,02%, а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличивалась до 7,2%. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7% больных аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременном назначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительное увеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременном назначении интерферона и ИАПФ. [10.]

(Мы видим, что аутоиммунное поражение характерно как при коронавирусной инфекции, так и при дефиците АПФ2, вызванном приемом ИАПФ. Поэтому, вероятно, весьма ошибочно принимать все аутоиммуные эффекты, развивающиеся при COVID – 19, только непосредственным действием вирусов, это так же является результатом дефицита АПФ2.)]

Статистически значимой связи между полиморфизмом I / D АПФ и хронической обычной крапивницей не обнаружено. Дальнейший анализ пациентов с хронической обычной крапивницей показал, что полиморфизм I / D АПФ не был связан со статусом кожных тестов аутологичной сыворотки пациентов. Однако частоты генотипа II и аллеля I были статистически значимо выше у пациентов с хронической обычной крапивницей с сопутствующим отеком Квинке по сравнению с пациентами с отрицательным ангионевротическим отеком (генотип II: 24% против 9%, P = 0,0002; аллель I.: 58% против 27%, P = 0,0001) и контрольной группы (II генотип: 24% против 19%, P = 0,01; I аллель: 58% против 41%, P = 0,03). Результаты этого исследования не предполагают никаких доказательств связи между полиморфизмом I / D АПФ и риском развития хронической обыкновенной крапивницы.Однако это может быть фактором, способствующим предрасположенности к ангионевротическому отеку при хронической обычной крапивнице. [11.]

  Исследователи Массачусетского технологического института обнаружили, что лишь очень небольшой процент клеток дыхательной системы (менее 10%) имеют рецепторы ACE2. Но самым необычном оказалось то, что ген ACE2, который кодирует рецептор, используемый SARS-CoV-2 для проникновения в клетки человека, стимулируется интерфероном — одной из основных защитных сил организма при обнаружении вируса. Интерферон фактически включает рецептор ACE2 на более высоких уровнях, предоставляя вирусу новые «порталы» для проникновения.

Таким образом, использование интерферона на стадии, когда вирус активно проникает в клетки человека, может ещё более усугубить его состояние, заключают учёные. Исследователи предполагают, что найденный механизм также даёт объяснение возникновению «цитокинового шторма» — чрезмерной воспалительной реакции, от которой часто погибают люди, больные COVID-19. [12.]