Аутоиммунная гаптеновая гемолитическая анемии

Коронавирусной этиологии

Иммунные гемолитические анемии – группа заболеваний, характеризующихся повреждением и преждевременной гибелью эритроцитов или эритрокариоцитов в связи с развитием иммунной реакции с участием IgG и IgM или иммунных лимфоцитов. Основные факторы, вызывающие разрушение эритроцитов – аутоиммунный процесс, гемотрансфузионные осложнения, эритробластоз плода и гемолиз, обусловленный действием некоторых лекарственных средств.

Гемолиз может происходить в самом кровеносном русле или вне сосудов: в печени, селезенке, костном мозге. В результате массовой гибели красных кровяных телец развиваются анемический и желтушный синдромы, свидетельствующие о нарушении функции печени, почек, дыхательной системы, системы кровообращения, других органов и систем организма. По данным статистики, распространенность иммунных гемолитических анемий составляет примерно 1 случай на 70-80 тысяч населения. [42.]

Иммунная гемолитическая анемия может возникать при фиксации на мембране эритроцита фрагмента, имеющего лекарственное, вирусное или бактериальное происхождение (гетероиммунная форма). Образовавшиеся гаптены превращают красные кровяные тельца в чужеродные клетки-мишени для иммунной системы, что в итоге приводит к гемолизу. Чаще всего такую реакцию вызывают антибиотики из группы пенициллинов, цефалоспоринов и тетрациклинов, противотуберкулезные препараты, анальгетики и антиаритмические средства.[42.]

В некоторых случаях иммунной гемолитической анемии нарушается периферическое кровообращение с развитием синдрома Рейно, посинением и отечностью кожных покровов кистей рук, лица, ушных раковин. В некоторых случаях нарушение кровоснабжения тканей конечностей может привести к развитию гангрены пальцев стоп [42.]

В случае коронавирусной инфекции синдром Рейно имеет двойную причину, ведь еще развивается ангионевротический отек и сужение микроциркуляторного русла изза отека тканей!

 

Существует еще один механизм развития гемолиза эритроцитов при COVID-19, это дыхательная недостаточность и гипоксия. Эти факторы могут вызвать самостоятельно гемолиз эритроцитов, но здесь «работает» сразу несколько факторов.

 Описание случая Синдрома Рейно ковидной этиологии

Было описано множество кожных проявлений, связанных с инфекцией SARS-CoV Как связаны с COVID-19 очаги по типу обморожений -2, в том числе, очаги по типу обморожений. Очаги по типу обморожений оказались довольно частым явлением у людей в течение этой пандемии. Проводились исследования, чтобы выявить их природу: связана ли она с вирусом, или этиология другая. Дискуссии на тему возможных причин появления очагов по типу обморожений на пальцах у людей во время пандемии COVID-19 и патофизиологии этих явлений ведутся давно.25 ноября в журнале JAMA Dermatology была опубликована интересная статья французских исследователей, посвященная этой теме.Авторы решили изучить клинические, гистологические и лабораторные характеристики пациентов с очагами по типу обморожений. [45.]

Это было проспективное исследование серии случаев последовательно обращавшихся пациентов в Университетской клинике в Ницце. В начале апреля в ковидном отделении Университетской клиники в Ницце начали консультировать пациентов по поводу кожных высыпаний, подозрительных на проявления COVID-19. Всех амбулаторных и госпитализированных пациентов с подозрением на COVID-19, направленных на консультацию, оценивали на предмет наличия у них очагов по типу обморожений.Пациентам с этими очагами проводили тщательное клиническое, сосудистое и лабораторное обследование. Для анализа на SARS-CoV-2 делали ПЦР мазка, образцов стула и анализ на антитела. Кожную биопсию выполняли на усмотрение врача. Менее, чем за две недели, в клинике было проконсультировано 40 пациентов с очагами по типу обморожений. Это нехарактерное явление для данного региона и связано с распространением COVID-19, считают авторы. [45.]

Большинство пациентов были подростками и молодыми взрослыми без каких-либо сопутствующих заболеваний, медиана возраста 22 года (от 12 до 67 лет), мужчин и женщин примерно поровну, 19 и 21, соответственно. Очаги были преимущественно на пальцах ног.Госпитализированных среди проконсультированных с такими очагами не было. Клиническая картина была высоко воспроизводимой описывают авторы: «сначала зуд и боль в пальцах ног, редко в пятках и пальцах рук, затем от розового до красного цвета папулы или бляшки, которые превращались в фиолетово-пурпурные очаги часто с буллезной и некротической эволюцией». [45.]

У 19 пациентов отмечался акроцианоз или похолодание пальцев ног. Буллезная и некротическая эволюция отмечалась у 11 пациентов. Ни у кого из пациентов не было клинических признаков заболеваний артерий, тромбоза глубоких вен или легочной эмболии.У 24 пациентов был возможный контакт с COVID-19. 11 человек удовлетворяли критериям возможного ковида в течение 6 недель, предшествующих появлению очагов по типу обморожений. Среднее время между подозрительными на ковид симптомами и началом очагов было 18,5 дней. Интересно, что авторы обнаружили 2 семейных кластера с очагами по типу обморожений: двое братьев и отец с дочерью. Очаги у них появлялись в один и тот же период.[45.]

14 пациентам ПЦР на SARS-CoV-2 не делали в связи с отсутствием или слишком большим перерывом между предыдущими симптомами и началом высыпаний. У всех протестированных результаты ПЦР были отрицательные. Серологическое обследование провели всем, у 12 был положительный результат (IgM у одного пациента, IgA у восьми, IgG – у пяти). [45.]

Наиболее частыми лабораторными отклонениями было повышение D-димера – у 24 пациентов, причем более 500 мкг/мл у 5 человек и более 2000 мкг/мл у двоих. Антинуклеарные антитела были обнаружены у 9 пациентов (только у двоих с титром 1/320) и АФ-антитела у 4 с низким титром. [45.]

Кожную биопсию выполнили в 19 случаях. Гистопатологический анализ показал схожие паттерны с двумя главными чертами: лимфоцитарное воспаление и сосудистое повреждение напоминающие волчанко-подобные очаги по типу обморожений/интерферонопатии. Важно, что пограничный дерматит интраэпидерамальной порции акросирингиума, обычно редко встречающийся при волчаночных очагах, обнаруживался у 15 пациентов (83%) Кроме того, отмечалось утолщение стенок венул и гиперплазия адвентициальных клеток. Наблюдалось значительное повышение продукции интерферона альфа после индукции in vitro в популяции пациентов с очагами по типу обморожения, по сравнению с пациентами с ПЦР-положительным острым COVID-19 разной степени тяжести (умеренной-тяжелой). Не было разницы в интерфероновом ответе у пациентов с очагами и антителами и без антител. [45.]

Течение заболевания было благоприятным во всех случаях, с полным разрешением очагов, однако у 14 пациентов было похолодание пальцев ног или акроцианоз при последующем наблюдении (18-68 дней)[45.]

Исследователи пишут о том, что на основании этих результатов не было продемонстрировано исчерпывающих доказательств причинно-следственной взаимосвязи очагов по типу обморожений и COVID-19. Однако важно подчеркнуть, что были сообщения о сниженной чувствительности тестов у пациентов с бессимптомным течением новой коронавирусной инфекции, и кроме того какой-то другой инфекционной или иммунологической причины в данном исследовании выявлено не было, подчеркивают они.

Важной находкой этого исследования было то, что клинические, биологические и гистологические находки позволяют предположить вирус-индуцированную интерферонопатию 1 типа, подчеркивают исследователи. «И действительно, – отмечают авторы, – очаги по типу обморожений являются отличительным признаком клинических проявлений генетических интерферонопатий I типа». Важно отметить, добавляют они, что «очаги при интерферонопатиях 1 типа иногда более тяжелые с буллезными очагами и некрозом, как и в некоторых случаях в данном исследовании».[45.]

Интерфероны I типа играют ключевую роль в ответе на вирусные инфекции, хотя нарушенный ответ может привести к иммунным патологиям. Авторы наблюдали значимо повышенный ответ при индукции интерферона-альфа in vitro у пациентов с очагами по типу обморожений, по сравнению с пациентами со средним и тяжелым COVID-19. Продукция интерферона-альфа выше в детстве и молодости, а затем с возрастом снижается. По мнению авторов, тяжелые случаи COVID-19, часто наблюдаемые у пожилых людей, а также тяжелые случаи у молодых связаны с нарушением интерферонового ответа. Это согласуется с тем фактом, пишут исследователи, что насколько им известно, не было сообщений об очагах по типу обморожений при умеренных и тяжелых формах COVID-19. Чрезмерный ответ, опосредованный интерфероном-альфа, может также объяснить, по мнению авторов, относительно низкую частоту сероположительности у пациентов с очагами, поскольку эти пациенты могли «победить» инфекцию до привлечения гуморального иммунитета. [45.]

У работы, тем не менее, есть ряд ограничений. Во-первых, исследование одноцентровое. Во-вторых, до появления очагов, на вирус пациентов не тестировали. Кроме того, не было контрольной группы для анализа на интерферон-альфа. Однако сохранение различий между группами при подборе по возрасту свидетельствует в пользу объективного повышения ответа интерферона-альфа в популяции пациентов с кожными очагами, считают исследователи. [45.]

Таким образом, пишут авторы, эти результаты показывают, что очаги по типу обморожений, наблюдаемые во время пандемии COVID-19, имеют характеристики вирус-индуцированной интерферонопатии I типа. «И хотя причинно-следственную связь с вирусом еще предстоит подтвердить, эти результаты предполагают, что ключевым фактором объясняющим разницу клинических проявлений при COVID-19-инфекции является тип иммунного ответа», заключают исследователи.[45.]

В комментариях к статье прозвучали контрагумент от одного из клиницистов, что «ковидные пальцы» описаны у тяжелых пациентов тоже, на что авторы статьи возразили, что понятие «ковидные пальцы» является очень собирательным, включающим не только очаги по типу обморожений, но ишемические изменения пальцев, связанные с микротромбозами. В данном же исследовании речь шла именно об очагах по типу обморожений. [45.]

Конец цитаты

Что мы можем противопоставить всему этому до получения эффективной этиотропной терапии? 

Мы можем содействовать переходу трехвалентного железа в двухвалентное, не вызывающее повреждения тканей.

Гипотетически повреждение эритроцитов и высвобождение железа происходит за счет того, что происходит реакция вытеснения железа из эритроцита цинком цинкзависимой металлопротеиназы базигина, так как в соединении с коронавирусом на эритроцитах и других клетках происходит экспрессия базигина.

Вероятно, для уменьшения эффектов «цитокинового шторма» нам помогут не только антитела к коронавирусу, которые еще где-то в будущем, но мы можем защитить от экспрессии базигин. 

Так же нужно использовать более активные в ряду металлов щелочные металлы, например, К, Na, для вытеснения Zn из металлопротеиназы. Вероятно, это снижает вероятность соединения коронавируса с базигином.

Кашель при коронавирусной инфекции может стимулироваться не только эффектом дефицита АПФ2, но и поражением соединительной ткани за счет экспрессии базигина. (В первой части обзорных материалов патогенеза COVID-19 мы обращали внимание на то, что в формировании кашля присутствует эффект трахеобронхиальной дискинезии, и эта дискинезия сохраняется в той или иной мере после окончания собственно инфекционного заболевания.)

Так же мы можем увеличить количество йода в организме, с которым трехвалентное железо может перейти в двухвалентное. Двухвалентное железо растворимо, оно безопасно для тканей легких. 

Существует народное средство, которое заключается в том, что на грудной клетке рисуют йодную сетку, и это дает эффект, так как в развитии всех пневмоний, особенно обширных, играет роль выпадение трехвалентного железа, а оно обладает повреждающими свойствами.

То есть, мы вполне можем ограничить экспрессию базигина с помощью одновалентных металлов, и так же можем принять меры против выпадения трехвалентного железа в легких.

Фактом того, что коронавирус использует еще один ключ для проникновения в клетку, а именно Белок CD147 (кластер дифференцировки 147), также известный как базигин (BSG) или индуктор внеклеточной матрицы металлопротеиназы (EMMPRIN), относится к суперсемейству иммуноглобулинов, присутствующих в крови человека, очень легко объясняются многие, казалось бы, странные особенности статистики заболевания COVID – 19.

То, что в группе курящих людей достоверно меньше заболевших и достоверно меньше смертность, объясняется отчасти и тем, что в составе табачного дыма содержится очень много калия и натрия, щелочноземельных металлов.

В состав твердой фазы входят также металлические компоненты.

Их количество может достигать в одной сигарете (в мкг):

Калий - 70

Натрий - 1,3

Цинк - 0,36

Свинец - 0,24

Алюминий - 0,22

Медь - 0,19

Кадмий - 0,121

Сурьма - 0,052

Мышьяк - 0,012

Хром - 0,0014

Золото - 0,00002

Калий и натрий являются одновалентными металлами, которые легко вступают в химические реакции замещения. У курильщиков эти металлы, попадая в легкие, могут замещать их временно, так как в ряду активности металлов они находятся слева от цинка. Вероятно, цинк замещается в металлопротеиназах  CD147 и АПФ2, и это блокирует их экспрессию, которая приводит к коронавирусной инвазии в клетки легких и активации аутоиммунных процессов.

И такое замещение вызывает блокирование от дверей в клетки легких для COVID – 19.

Так же эти металлы щелочные, и при склонности Ph к щелочному сдвигу внутриклеточная среда так же вынуждена сдвигаться в щелочную сторону, а ведь репликация коронавируса лучше происходит в кислой среде. Таким образом, мы еще и тормозим репликацию коронавируса.

 

  Кроме того, значительное повышение смертности онкобольных при COVID -19 так же связано, вероятнее всего, с повышенной экспрессией CD 147 при многих онкологических процессах.

 Трансмембранный гликопротеин CD147 вовлечен в целый ряд процессов, включая ангиогенез, воспалительные заболевания и прогрессирование опухоли. При различных типах опухолей наблюдается значительная гетерогенность экспрессии CD147. CD147 способствует инвазии и метастазированию опухолей, стимулируя в них синтез гиалурононана. При некоторых видах рака экспрессия CD147 настолько повышена, что этот показатель используется в качестве прогностического биомаркера для диагностики ранней стадии заболевания и эффективной терапевтической мишени для некоторых видов рака. [40.]

Так же эти металлы щелочные, и при склонности Ph к щелочному сдвигу внутриклеточная среда так же вынуждена сдвигаться в щелочную сторону, а репликация коронавируса лучше происходит в кислой среде. 

Исходя из этого, мы можем очень легко и красиво добавить к лечению старинное лекарственное средство для отхаркивания, а именно, Раствор Калия йодида 3%. Раньше оно широко применялось, но в связи с усложнением фармацевтики, Калия йодид давно отошел в  прошлое. А, видимо, зря. Еще в 1960 годы прошлого столетия очень много пневмоний было вирусной природы, не исключено, что были среди них и те коронавирусы, к которым мы давно вполне привыкли. А ведь и старые коронавирусы, вызывая пневмонию, часто дают практически те же симптомы, что и COVID-19.

Среди этих симптомов есть один, вероятно встречающийся сегодня у больных новой коронавирусной инфекцией.    Он выражается в том, что поражение сердца при коронавирусной инфекции глотание вызывает сердечную боль во время прохождения пищевого комка твердой пищи над областью сердца. Между прочим, в случае этого грозного и агрессивного заболевания такая боль может стать причиной рефлекторной остановки сердца. Этот симптом очень быстро, буквально за 5-10 минут снимается приемом виноградного вина в виде горячего глинтвейна. 

Действие виноградного вина, возможно, связано с тем, что преобладающий в нем изомер виноградного сахара имеет угол поляризации своего раствора, отличающийся от поляризации жидкости составом сахаров в крови и тканях человека. Так как репликация РНК связана с электромагнитными полем, не исключено, что поляризованная внутриклеточная жидкость нарушает ее. Но вот это чистой воды гипотеза, в отличии от других выводов в этой работе.

 Кроме того, что назначение Раствора Калия йодида 3% будет патогенетически обоснованным как средство, блокирующее Белок CD147, а Раствора Люголя в глицерине как средства выбора для обработки зева, из дезинтоксикационных растворов будут хороши те, которые содержат щелочные металлы. Вероятно, сода Натрия гидрокарбонат 4% точно так же будет иметь эффект как для отхаркивания, так и для подщелачивания среды

Далее, в информации о средствах, которые помогают в лечении, указано, что иногда помогает кофе. Механизм эффективности приема кофе  при коронавирусной инфекции связан с тем, что один из основных путей проникновения в клетку вируса - это путь способом присоединения к ферменту АПФ2. Когда уровень АПФ2 высок в организме, т.е. когда требуется поднять давление, ведь АПФ2 - это Ангиотензин превращающий фермент, переводит неактивный Ангиотензин в активный, вирус соединяется с АПФ2 и кочует в клетку. И перед этим вызывает снижение давления.  Когда люди пьют кофе, у них давление несколько повышено, поэтому АПФ2 меньше вырабатывается в организме. Ничего хитрого в том, что кофе снижает проникновение коронавируса в клетку. Патоген, вызывая шокоподобную реакцию, способствует резкому повышению АПФ2, а этот фермент, как известно, первый ключ к проникновению вируса в клетку.
Если бы в организме поддерживался такой уровень Ангиoтензина 2, при котором не было бы чрезмерного повышения артериального давления, но Ангитензина 2 было бы достаточно, этим бы блокировалась выработка АПФ2, как обычно все химические реакции блокируются своими продуктами. Естественно, тогда человек бы не заболевал тяжелой "внутриклеточной" формой болезни COVID-19.
По тому же механизму будет помогать густой чай.
Почему? Потому, что большинство регуляторных реакций в организме работают по принципу обратной связи. Чай и кофе повышают давление, таким образом, организм посылает сигнал, что требуется меньше Ангитензина2, и, значит, меньше АПФ2. А если меньше в организме АПФ2, то одна дверь для проникновения в клетку заперта.
У маленьких детей АПФ2 требуется в малых количествах, и уровень его у них низок. Поэтому маленькие дети до 7 лет могут болеть тяжело. Затем, с возраста 7 лет, АПФ повышается, и дети болеют гораздо легче. В старшем возрасте АПФ снова немного снижается, в зависимости от генотипа. Количество и потребности АПФ2 есть генетически обусловленный признак. У большинства же взрослых, особенно у пожилых людей, АПФ2 много, и поэтому у них и развивается внутриклеточная форма болезни, что так же связано с экспрессией АПФ2, возрастающей с возрастом. Но однако, это не так опасно, если пациент не получает Ингибиторы АПФ, которые резко повышают риски тяжелых осложнений.

Выводы:

1) В лечении инфекционного заболевания COVID-19 будет иметь патогенетическое значение препараты, которые содержат одновалентные щелочные металлы. Например, для обработки зева препаратом выбора будет Раствор Люголя в глицерине, в качестве отхаркивающего средства – Раствор Калия йодида 3%, для коррекции КОС – Раствор Натрия гидрокарбоната 4%, для дезинтоксикации - растворы калия и натрия в обычных концентрациях. Возможно, густо нарисованная спиртовым раствором йода сетка на грудной клетке тоже облегчит состояние пациента. Так же будет возможно из средств профилактики, да и лечения коронавирусной инфекции орошение полости рта и омовение полости носа слаборозовыми растворами Перманганата калия.

2) Симтом появления боли в области сердца при прохождении пищевого комка по пищеводу в проекции сердца, является сигналом острого повреждения сердца и требует хорошего обезболивания, хотя бы для начала кеторолом в целях профилактики рефлекторной остановки сердца и приема виноградного вина;

3) Сдвиг КОС в щелочную сторону нарушит процесс репликации РНК коронавируса, поэтому при ощелачивании организма важно проводить контроль эффективности ощелачивания, измеряя Ph мочи;

4) Прием кофеина и других средств аналогичного действия может оказать вспомогательное действие за счет снижения потребности организма в Ангитензине2;

5) Необходимо срочно отменять препараты из группы Ингибиторов АПФ при подозрении на заражение COVID-19;

6) Необходимо скорректировать лечение соответственно патогенезу, то есть с учетом ангионевротического отека вследствие дефицита АПФ2, возможного дефицита Ангиотензина 2, дефицита эндорфинов в организме, наличию клиники гаптеновой гемолитической аутоиммунной анемии вирусной этиологии, а так же избытка негемового железа в организме из-за разрушения эритроцитов.  

7) Очень важно применять для восстановления баланса эндорфинов методы, которые позволяют увеличить его синтез в организме рефлекторным путем, а именно путем активации системы каналов акупунктуры;

8) Необходимо исследовать терапевтические возможности некоторых ганглиоблокаторов и спазмолитиков при отеке легких коронавирусной этиологии в связи с доказанными эффектами никотина.   

 

Уважаемые друзья и коллеги, прошу извинить, строгий научный труд, но иногда врачу в борьбе против смерти стоит сначала сделать все самое главное, что требуется для больного, а уже затем сделать записи в документации. Тот комплекс официально принятых средств в лечении больных, которым угрожают такое опасное проявление COVID – 19, как цитокиновый шторм, могут быть дополнены другими эффективными средствами с учетом влияния на патогенез полной или частичной блокады экспрессии базигина. Однако, мы видим, что применение одновалентных металлов может блокировать базигин и АПФ2 обратимо, что важно для сохранения текущих в организме небходимых для человека биохимических реакций, зависящих от этих цинкметаллопротеиназ.

 

                                    

Литература:

1.      Википедия [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D1%8F_COVID-19. – Дата доступа: 11.12.2020.

 

2. Helix Лабораторная служба [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://helix.ru/kb/item/1384. – Дата доступа: 11.12.2020.

3. FB [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://fb.ru/article/435420/angiotenzinprevraschayuschiy-ferment-pokazaniya-norma-prichinyi-povyisheniya-i-ponijeniya. – Дата доступа: 04.12.2020.

4. DiagnozLab.com Лаборатория диагностики [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://diagnozlab.com/analysis/clinical-tests/blood/analiz-krovi-na-apf-pokazaniya-i-rasshifrovka-rezultatov.html. – Дата доступа: 10.12.2020.

5. UKRCARDIO Ukrainian Journal of Cardiology [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2004/2/vinogradova.htm. – Дата доступа: 04.12.2020.

6. Русский Медицинский Сервер - Новости кардиологии [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/cardio/gen.htm. – Дата доступа: 04.12.2020.

7. US National Library of Medicine National Institutes of Health [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/. – Дата доступа: 04.12.2020.

8. Cyberleninka [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/polimorfizm-gena-ase-i-ego-vzaimosvyaz-s-effektivnostyu-medikamentoznoy-terapii-ingibitorami-apf-u-bolnyh-saharnym-diabetom-tipa-2-i. – Дата доступа: 04.12.2020

9. Все о медицине Скорая помощь [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.03-ektb.ru/188-book/farmakoterapiya-v-kardiologii/spory-o-gipertenzii/6919-velik-li-risk-razvitiya-oteka-kvinke-pri-terapii-ingibitorami-apf. – Дата доступа: 10.12.2020.

10. Medi.ru [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://medi.ru/info/11659/. – Дата доступа: 04.121.2020.

11. PubMed сайт на русском [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://rupubmed.com/hobl/54516. – Дата доступа: 10.12.2020.

12. Regnum.ru [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://regnum.ru/news/innovatio/2929115.html. – Дата доступа: 10.12.2020.

13. cyberleninka [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/i-d-polimorfizm-gena-angiotenzinprevraschayuschego-fermenta-u-bolnyh-ibs-raznogo-pola-i-vozrasta. – Дата доступа: 10.12.2020.

14. EurAsia Daily [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://eadaily.com/ru/news/2020/05/29/the-guardian-v-ssha-procvetaet-rasizm-ot-covid-19-gibnut-v-osnovnom-negry. – Дата доступа: 11.12.2020.

15. Postimees [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://rus.postimees.ee/6945582/chernokozhie-v-ssha-umirayut-ot-covid-19-gorazdo-chashche-chem-belye-pochemu. – Дата доступа: 11.12.2020.

16. Студенческая библиотека онлайн [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://mobile.studbooks.net/index.php?option=com_content&Itemid=14&id=1867482&lang=ru&task=view. – Дата доступа: 11.12.2020.

17.  The Guardian [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.theguardian.com/world/2020/apr/22/french-study-suggests-smokers-at-lower-risk-of-getting-coronavirus. – Дата доступа: 11.12.2020.

18. Не курим.ру [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://ne-kurim.ru/glossary/nikotinovye-atsetilkholinovye-retseptory/. – Дата доступа: 11.12.2020.

19. ЯндексЗдоровье [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://yandex.ru/health/turbo/articles?id=6838&text=%D0%BD%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%BD+%D0%B8+%D1%8D%D0%BD%D0%B4%D0%BE%D1%80%D1%84%D0%B8%D0%BD%D1%8B&ids=6838&utm_source=yandex&utm_medium=search&utm_campaign=yandex-searchster&utm_content=article&saas_webreqid=1587896040221658-1539426537548387570500243-production-app-host-vla-web-yp-170. – Дата доступа: 11.12.2020.

20. Невролог Юртаев Алексадр Иванович [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://gnicpm.ru/articles/paczientam-articles/novoe-pro-covid-19-i-kurenie-nikotinovye-reczeptory-tabachnaya-vakczina-i-zadachi-so-mnogimi-neizvestnymi.html. – Дата доступа: 10.12.2020.

21. Центр практической наркологии [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://narko-info.com/spravochnik/zavisimost-ot-nikotina-i-kofeinosoderzhashhie-produktov/mexanizm-dejstviya-nikotina.html. – Дата доступа: 04.12.2020.

22. Nature neurosciense [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.nature.com/articles/nn769. – Дата доступа: 11.12.2020.

23. US National Library of Medicine [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/. – Дата доступа: 11.12.2020.

24. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26410615/. – Дата доступа: 10.12.2020.

25. MEDCENTRE Медицинский портал [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.medcentre.com.ua/articles/Kurenie-vliyaet-na-gen-76113. – Дата доступа: 10.12.2020.

26. LifeBio.wki [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://lifebio.wiki/%D0%B0%D0%BD%D0%B3%D0%B8%D0%BE%D1%82%D0%B5%D0%BD%D0%B7%D0%B8%D0%BD%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%B2%D1%80%D0%B0%D1%89%D0%B0%D1%8E%D1%89%D0%B8%D0%B9_%D1%84%D0%B5%D1%80%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D1%82. – Дата доступа: 11.12.2020.

27. ATSJournals Американский журнал респираторной медицины и реанимации [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/ajrccm.159.6.9807060 – Дата доступа: 10.12.2020.

28. Реестр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/books_book_id_4_page_34.htm. – Дата доступа: 11.12.2020.

29. Sciencedirect [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043276000003106. – Дата доступа: 10.12.2020.

30. Medicalplanet [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://medicalplanet.su/Patfiz/gistamin_i_bradikinin.html. – Дата доступа: 04.12.2020.

31. Sciencedirect The Lancet [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673698071311. – Дата доступа: 10.12.2020.

32. Википедия [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%BD%D0%B3%D0%B8%D0%BE%D1%82%D0%B5%D0%BD%D0%B7%D0%B8%D0%BD%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%B2%D1%80%D0%B0%D1%89%D0%B0%D1%8E%D1%89%D0%B8%D0%B9_%D1%84%D0%B5%D1%80%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D1%82_2. – Дата доступа: 11.12.2020.

33. Naukarus [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://naukarus.com/dinorfiny-v-regulyatsii-funktsiy-immunnoy-sistemy-obzor. – Дата доступа: 04.12.2020.

34. Naukarus [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://naukarus.com/neopioidnoe-deystvie-endorfina-obzor. – Дата доступа: 04.12.2020.

35. Naukarus [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://naukarus.com/opioidergicheskaya-immunomodulyatsiya-neyrohimicheskie-osnovy. – Дата доступа: 04.12.2020.

36. Красота и медицина [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_pulmonology/tracheal-dyskinesia. – Дата доступа: 04.12.2020

37. Prikashel.ru [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://prikashel.ru/vidy/reflektornyj-kashel.html. – Дата доступа: 04.12.2020.

38. Medrxiv [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.08.20057794v1.full.pdf. – Дата доступа: 04.12.2020.

39. PUBMED Сайт на русском [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://rupubmed.com/rak/rak-kishechnika/74167. – Дата доступа: 11.12.2020.

40. Экспериментальная и клиническая фармакология [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/2290/2135. – Дата доступа: 11.12.2020.

41. Фармакология Медицина [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.f-med.ru/toksikologia/Metal_lixoradka.php. – Дата доступа: 11.12.2020.

42. Красота и медицина [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/immune/immune-hemolytic-anemia. – Дата доступа: 11.12.2020.

43. Студопедия [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://studopedia.ru/11_65716_gemoliticheskaya-anemiya.html. – Дата доступа: 11.12.2020.

44. Все заболевания [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://vse-zabolevaniya.ru/bolezni-detskie/krupoznja-pnevmonija.html. – Дата доступа: 11.12.2020.

45. Мир врача [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://mirvracha.ru/journal/article/svyazany_li_ochagi_po_tipu_obmorojeniy_na_paltsah_s_covid_19. – Дата доступа: 11.12.2020.

 

                            12 декабря 2020 года

                             Забайкальский край, Россия, город Чита

                             Мыльникова Марина Сергеевна